糖皮質(zhì)激素對嚴(yán)重感染及感染性休克的治療作用

1、繼續(xù)教育園地(危重病醫(yī)學(xué)系列第20講作者單位:100730中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院糖皮質(zhì)激素對嚴(yán)重感染及感染性休克的治療作用劉大為曾正陪嚴(yán)重感染及感染性休克多年來一直是危重病人死亡的主要原因。雖然經(jīng)過徹底的清除感染灶、合理應(yīng)用抗生素、積極的血流動力學(xué)支持及提高氧輸送,感染性休克的死亡率仍然大于50%。對糖皮質(zhì)激素在嚴(yán)重感染及感染性休克中的治療作用已經(jīng)進行了多年的爭論。早在20世紀(jì)80年代,有報道認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對嚴(yán)重感染及感染性休克并無治療作用,甚至可能導(dǎo)致病情的惡化。90年代初,又有兩項薈卒分析發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。之后,糖皮質(zhì)激素作為嚴(yán)重感染及感染性休克治療的臨床應(yīng)用明顯減少。但

2、近年來由于對嚴(yán)重感染及感染性休克發(fā)病機制認(rèn)識理解的逐漸深入,已經(jīng)有越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了糖皮質(zhì)激素對感染性休克有益的治療作用。目前,對全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS 的研究正在接近嚴(yán)重感染時機體反應(yīng)及器官功能改變的內(nèi)涵。使人們對感染和機體的炎癥反應(yīng)這一對矛盾的統(tǒng)一體有了新的詮釋。更進一步認(rèn)識到感染所導(dǎo)致的應(yīng)激狀態(tài)有其明顯的特殊性。從而,以不同的角度重新認(rèn)識糖皮質(zhì)激素的治療作用,可能有助于在目前基礎(chǔ)上進一步提高嚴(yán)重感染及感染性休克病人生存率。有人甚至將之稱為糖皮質(zhì)激素的第二次生命(A second birth 。正常的應(yīng)激反應(yīng)可刺激下丘腦2垂體2腎上腺(HPA 軸的功能改變,使其腺體分泌功

3、能放大增強。這時皮質(zhì)醇的分泌增加,血中皮質(zhì)醇濃度升高。HPA 軸自身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)減弱。同時由于肝臟對皮質(zhì)醇的清除能力下降,使血中皮質(zhì)醇水平升高。另外,由于血漿中與皮質(zhì)醇結(jié)合的蛋白或白蛋白的減少,也使游離皮質(zhì)醇水平增加。這種反應(yīng)是使機體在特殊狀態(tài)下維持器官功能、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要保證。已經(jīng)有大量報道證實皮質(zhì)醇對組織細(xì)胞的保護性作用。如,皮質(zhì)醇可以防止感染等原因?qū)ρ“寤罨到y(tǒng)的激活;可以抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS 的活性,從而減少一氧化氮的過量產(chǎn)生;可以防止或減少單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(T NF 和白介素(I L 21等炎癥介質(zhì);可以通過對磷脂酶A2的抑制而減少前列腺素的生成。同

4、時,皮質(zhì)醇還可以促進兒茶酚胺的生物合成,增強靶器官對兒茶酚胺的反應(yīng)程度,改善血管通透性,增加血管加壓素、血管緊張素及內(nèi)皮素等物質(zhì)的血管收縮作用的效果。另外,皮質(zhì)醇對促炎介質(zhì)(如:T NF 、I L 21、I L 26、I L 28、I L 212、2干擾素等有明確的抑制作用,而對抗炎介質(zhì)(如:I L 24、I L 210、I L 213等的抑制作用不明確,甚至可能有一定的增強作用。糖皮質(zhì)激素對循環(huán)功能的穩(wěn)定作用早已為人們所熟悉,如腎上腺皮質(zhì)功能低下時可以血壓調(diào)節(jié)異常和低血壓為常見表現(xiàn)。感染性休克時的循環(huán)功能紊亂以血管收縮舒張調(diào)節(jié)異常為主要特點,表現(xiàn)為體循環(huán)阻力下降,血壓降低。同時也可出現(xiàn)肺循環(huán)

5、阻力增加。心輸出量雖然可以正?；蛟黾?但早期的心室射血分?jǐn)?shù)的下降仍然提示心肌功能受損的存在。皮質(zhì)醇可以明顯地增強心血管系統(tǒng)對內(nèi)毒素的耐受性,增加感染性休克時循環(huán)系統(tǒng)對兒茶酚胺類藥物的敏感性。曾有動物研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用皮質(zhì)醇拮抗劑RU486可在不改變心輸出量的情況下使平均動脈壓力下降20mm Hg 。從而提示皮質(zhì)醇在維持體循環(huán)阻力方面起重要作用。從這些作用機制和結(jié)果中可以看出,糖皮質(zhì)激素有助于機體在應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,減緩過度的炎癥反應(yīng)及其所致的后果。糖皮質(zhì)激素的這些作用特點正是在嚴(yán)重感染及感染性休克的臨床治療中希望得到而難以實現(xiàn)的關(guān)鍵所在。然而,一些研究卻發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果。有人認(rèn)為,感染性休克時

6、的血漿基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平的升高與病人的死亡率增加有明確的相關(guān)性。這種現(xiàn)象被稱之為“食物充足的饑餓狀態(tài)(starvation in plenty ”。也就是說,雖然有較多量的皮質(zhì)醇存在,但靶器官卻不能充分的利用。嚴(yán)重感染或感染性休克時機體對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的這種復(fù)雜性可能是由于機體對糖皮質(zhì)激素的阻抗作用和HPA 軸功能的改變。嚴(yán)重感染或感染性休克不可否認(rèn)的是較強的應(yīng)激因素。但是,在引起機體應(yīng)激反應(yīng)的同時,過度的炎癥反應(yīng)可嚴(yán)重地影響HPA 軸的功能及皮質(zhì)醇的作用效果。已經(jīng)有資料證明。T NF 抑制促皮質(zhì)激素釋放因子(CRH 對促皮質(zhì)激素(ACTH 的促釋放作用。T NF 、轉(zhuǎn)移因子(TG F 2等可抑制

7、ACTH 對皮質(zhì)醇合成及釋放的促進作用。另一方面,過多的炎癥介質(zhì)可以通過改變糖皮質(zhì)激素受體的作用,而引起靶器官或組織出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的阻抗作用。T NF 、I L 21、I L 22、I L 26、I L 213、2干擾素等已經(jīng)被證實可降低糖皮質(zhì)激素受體的敏感性。I L 22與I L 24或I L 213的聯(lián)合作用可使炎癥部位糖皮質(zhì)激素受體的親和力明確下降。這種阻抗作用可能與炎癥介質(zhì)激活轉(zhuǎn)錄因子(AP 21、NF 2B 有關(guān)。這種阻抗呈濃度依賴性。這時機體的反應(yīng)與腎上腺皮質(zhì)功能減退不同,表現(xiàn)出以基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素水平正常或升高,而ACTH 刺激試驗與激素的基礎(chǔ)水平并無相關(guān)性的相對性腎上腺皮質(zhì)功能不足

8、(relativeadrenocortical insu fficiency,RAI。30%50%,甚至高達(dá)75%的感染性休克病人存有RAI。從而可見,過多產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)導(dǎo)致了糖皮質(zhì)激素受體功能的改變,產(chǎn)生對糖皮質(zhì)激素的阻抗。使得嚴(yán)重感染或感染性休克時的應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)更具有復(fù)雜性和特殊性。對于原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下的病人,補充外源性糖皮質(zhì)激素有明確的理論基礎(chǔ)和臨床可行性。但是,在嚴(yán)重感染或感染性休克的治療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素卻經(jīng)歷了復(fù)雜而崎嶇的過程。曾有臨床研究發(fā)現(xiàn),補充糖皮質(zhì)激素可以明顯減緩SIRS的臨床反應(yīng),使體溫、心率容易控制,血壓趨于穩(wěn)定,循環(huán)系統(tǒng)對血管活性藥物的敏感性增強。但大劑量、短時

9、間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素并不能減緩激素的副作用,不能改善嚴(yán)重感染或感染性休克病人的預(yù)后,甚至可能增加死亡率。短時間使用后停用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致病情的反復(fù),甚至進行性惡化。繼續(xù)應(yīng)用激素有可能再次使病情緩解。由此,小劑量、較長時間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能是較好的選擇。一項前瞻、隨機、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn),連續(xù)5天應(yīng)用氫化可的松100 mg,每天3次,不但可以明顯改善感染性休克病人的臨床表現(xiàn),而且使28天死亡率下降31%。作者甚至認(rèn)為,糖皮質(zhì)激素的有益作用與腎上腺皮質(zhì)功能的改變無關(guān),早期停止應(yīng)用兒茶酚胺類藥物對改善預(yù)后可能有積極的作用。另一項針對嚴(yán)重感染及感染性休克的常見并發(fā)癥急性呼吸窘迫綜合征(ARDS的臨床研究中

10、發(fā)現(xiàn),每天應(yīng)用甲基強的松龍2mg/kg,連續(xù)32d,可以明顯改善肺功能,降低多器官功能障礙綜合征(M ODS的評分,大幅度降低住院死亡率。在正常情況下,血中皮質(zhì)醇的濃度約為140690nm ol/L (524g/d L。但危重病人血皮質(zhì)醇濃度則有很大的變化范圍,尤其是嚴(yán)重感染和感染性休克病人的血皮質(zhì)醇水平可波動于19511040nm ol/L(7.1400g/d L。然而,并不是所有感染性休克病人的血皮質(zhì)醇水平都呈升高狀態(tài),約有50%的病人在感染性休克時血皮質(zhì)醇水平低于500nm ol/L (20g/d L。由此可以看出,在臨床上很難明確地判斷出嚴(yán)重感染或感染性休克時血漿皮質(zhì)醇水平的正常與否。

11、ACTH 刺激試驗可能有助于在此基礎(chǔ)上進一步判斷嚴(yán)重感染或感染性休克時HPA軸的功能變化情況。綜上所述,嚴(yán)重感染和感染性休克所導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)有其明確的特殊性。越來越多的研究發(fā)現(xiàn),過多炎性介質(zhì)的作用導(dǎo)致了HPA軸功能的改變及出現(xiàn)靶器官對糖皮質(zhì)激素的阻抗。大劑量、短時間應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素并不改善嚴(yán)重感染或感染性休克病人的預(yù)后,甚至可能加速病情的惡化。小劑量較長時間補充外源性糖皮質(zhì)激素有助于感染性休克的恢復(fù),有可能降低死亡率。思考題:11什么是相對性腎上腺皮質(zhì)軾能不全?21糖皮質(zhì)激素對全身炎癥炎反應(yīng)綜合征有何影響?31糖皮質(zhì)激素對循環(huán)功能的作用是什么?(收稿日期:2002204208(本文編輯:李

12、群心力衰竭診治繼續(xù)教育專題研討會征文通知心力衰竭是嚴(yán)重威脅人類生存、健康的疾病。隨著年齡的增長,其發(fā)生率亦逐漸升高。近年來,心力衰竭的診治雖有較大進展,但是仍面臨諸多挑戰(zhàn)。為了推動心力衰竭有關(guān)問題的研究,促進臨床診治水平的提高,美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAM A中文版和中華醫(yī)學(xué)雜志編輯部擬于2003年5月在北京聯(lián)合舉辦“心力衰竭診斷與治療”繼續(xù)教育專題研討會。現(xiàn)開始征文。征文內(nèi)容:(1不同類型及原因所致心力衰竭的發(fā)生及其流行病學(xué)研究;(2不同類型及原因所致心力衰竭的臨床診治經(jīng)驗及教訓(xùn);(3慢性心力衰竭診療指南解讀;(4有關(guān)新藥物、新技術(shù)、新方法在心力衰竭臨床診治中的規(guī)范應(yīng)用;(5慢性心力衰竭防治模式的探討;(6護士在慢性心力衰竭防治中的作用。來文字?jǐn)?shù)請控制在4000字以內(nèi),并附1000字以內(nèi)的論文摘要(同時請以W ord版本3.5寸軟盤掛號或發(fā)E2mail寄來。論文評審錄取后,收入專題會議論文匯編,并予論文