矮身材兒童診治指南

1、 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在1998年曾提出臨床應(yīng)用基因重組人生長(zhǎng)激素的建議（中華兒科雜志，1997.37：234），在此基礎(chǔ)上，2006年10月再次對(duì)矮身材兒童的診斷治療進(jìn)行了廣泛深入的討論，取得了一致意見(jiàn)，現(xiàn)綜合如下，俾便臨床工作者參考。 【矮身材的定義】矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）者，其中部分屬正常生理變異，為正確診斷，對(duì)生長(zhǎng)滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查。  【病因】導(dǎo)致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，

2、亦有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)理迄今未闡清（見(jiàn)表1）【診斷】對(duì)矮身材兒童必須進(jìn)行全面檢查，明確原因，以利治療。    一、病史應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)：患兒母親的妊娠情況；患兒出生史；出生身長(zhǎng)和體重；生長(zhǎng)發(fā)育史；父母親的青春發(fā)育和家庭中矮身材情況等。    二、體格檢查除常規(guī)體格檢查外，應(yīng)正確測(cè)量和記錄以下各項(xiàng)：當(dāng)前身高和體重的測(cè)定值和百分位數(shù)；身高年增長(zhǎng)速率（至少觀察3個(gè)月以上）；根據(jù)其父母身高測(cè)算的靶身高；BMI值；性發(fā)育分期。   三、實(shí)驗(yàn)室檢查   1常規(guī)檢查  應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血、尿檢查和肝、腎功能

3、檢測(cè)；疑診腎小管中毒者宜作血?dú)饧半娊赓|(zhì)分析；女孩均需進(jìn)行核型分析；為排除亞臨床甲狀腺功能低下，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)甲狀腺激素水平。2骨齡（Bone Age,BA）判定骨骼的發(fā)育貫穿整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，是評(píng)估生物體發(fā)育情況的良好指標(biāo)，骨齡即是各年齡時(shí)的骨成熟度，是對(duì)左手腕、掌、指骨正位X線片觀察其各個(gè)骨化中心的生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行測(cè)定的。目前國(guó)內(nèi)外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我國(guó)臨床上多數(shù)采用G-P法。正常情況下，骨齡與實(shí)際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過(guò)多即為異常。3特殊檢查（1）進(jìn)行特殊檢查的指征身高低于

4、正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)）者；骨齡低于實(shí)際年齡2歲以上者；身高增長(zhǎng)率在第25百分位數(shù)（按骨齡計(jì)）以下者，即：2歲兒童為7CM/rh；臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合征表現(xiàn)者；其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者。（2）生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸（GH-IGF-1）功能測(cè)定以往曾應(yīng)用的運(yùn)動(dòng)、睡眠等生理性篩查試驗(yàn)?zāi)壳耙押苌賾?yīng)用，多數(shù)都直接采用藥物刺激試驗(yàn)（見(jiàn)表2）。（3）胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）測(cè)定兩者的血清濃度隨年齡增長(zhǎng)和發(fā)育進(jìn)程而增高，且與營(yíng)養(yǎng)等因素相關(guān)，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的參比數(shù)據(jù)。（4）IGF-1生成試驗(yàn)對(duì)疑為GH抵抗（L

5、aron綜合征）的患兒，可用本試驗(yàn)檢測(cè)GH受體功能。方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血樣一次，測(cè)定IGF-1；方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血樣1次，測(cè)定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后會(huì)較其基值增高3倍以上，或達(dá)到與其年齡相當(dāng)?shù)恼Ｖ?。?）其他內(nèi)分泌激素的檢測(cè)  依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對(duì)患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測(cè)（6）下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查  矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異?；蚰[瘤的可

6、能性。（7）核型分析  對(duì)疑有染色體畸變的患兒都應(yīng)進(jìn)行核型分析?！捐b別診斷】 根據(jù)病史，體檢等資料分析，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良、精神心理性家庭性特發(fā)性矮身材、小于胎齡兒、慢性系統(tǒng)性疾病等因素造成的非生長(zhǎng)激素缺乏的矮身材比較容易識(shí)別對(duì)常見(jiàn)的導(dǎo)致矮身材的病因應(yīng)予以鑒別，如：軟骨發(fā)育不良、甲狀腺功能低下癥、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲（但家長(zhǎng)要注意一個(gè)前提：孩子的生長(zhǎng)發(fā)育正常，年均可長(zhǎng)高57厘米；骨齡檢查比實(shí)際年齡小2年以內(nèi)；有晚長(zhǎng)的家族史）；臨床還需注意某些綜合征的可能，如：Prader-Willi綜合征，Silver-Russeli綜合征，Noonan綜合征等?！局委煛?.矮身材兒童的治療措施取決于其病因、

7、精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關(guān)因素被消除后，其身高增長(zhǎng)率即見(jiàn)增高，日常營(yíng)養(yǎng)和睡眠的保障與正常的生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系密切。2.生長(zhǎng)激素隨著基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的大量累積，目前獲準(zhǔn)采用rhGH治療的病種逐漸增多，自1985年美國(guó)FDA批準(zhǔn)rhGH治療生長(zhǎng)激素缺乏癥以來(lái)，陸續(xù)核準(zhǔn)的病病有慢性腎功能衰竭（1993）、先天性卵巢發(fā)育不全（1996-1997）、Prader-Willi綜合征（2000）、小于胎齡兒（2001）和特發(fā)性矮身材（2003）。由于大部分小于胎齡兒在生后2-3年內(nèi)都會(huì)呈現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，身高可以達(dá)到與其靶身高相稱的生長(zhǎng)曲線范疇，故對(duì)小于胎齡兒都應(yīng)定期隨訪觀察。一般在3

8、周歲時(shí)，如其生長(zhǎng)仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療。2003年FDA批準(zhǔn)GH用于特發(fā)性矮身材，即：非GH缺乏的原因不明者；身高低于同性別、同年齡兒正常參比值-2.25SD以上；預(yù)計(jì)其成人期終身高在-2SDS以下。（1）劑型國(guó)內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種，后者的增長(zhǎng)效應(yīng)稍好。（2）劑量生長(zhǎng)激素的劑量范圍較大，應(yīng)根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。目前國(guó)內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；對(duì)青春發(fā)育期患兒、Turner患兒、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部份性生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒的應(yīng)用劑量為0.15-0.20IU（.d）每周0.35-0.46（.）

9、（注：WHO標(biāo)注生長(zhǎng)激素1=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面，每次注射應(yīng)更換注射點(diǎn)，避免短期內(nèi)重復(fù)而引致皮下組織變性。（4）療程：生長(zhǎng)激素治療矮身材的療程視需要而定，通常不宜短于1-2年，過(guò)短時(shí)患兒的獲益對(duì)其終身高的作用不大。（5）副作用：常見(jiàn)的副作用為：甲狀腺功能減低：常在開(kāi)始注射2-3月后發(fā)生，可按需給予L-甲狀腺素片糾正；糖代謝改變：長(zhǎng)期較大量使用生長(zhǎng)激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗。空腹血糖和胰島素水平上升，但很少超過(guò)正常高限，停用生長(zhǎng)激素?cái)?shù)月后即可恢復(fù)，在療程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，對(duì)有糖尿病家族史者和肥胖兒尤須注意；特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：生長(zhǎng)激素

10、可引起納、水潴留，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高、外周水腫和血壓升高，多發(fā)生于慢性腎功能衰竭、Turner綜合癥和GH缺乏癥所致生長(zhǎng)障礙患兒，可暫停GH治療，并加用小劑量（如：氫氯噻嗪）降低顱內(nèi)壓；抗體產(chǎn)生：由于制劑純度的不斷提高，目前抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑更少；股骨頭滑脫、壞死：因?yàn)楣趋涝谥委熀笊L(zhǎng)加速、肌力增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)增多時(shí)可能引起股骨頭滑脫、無(wú)菌性壞死、致跛行，亦可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛，呈外旋性病理狀態(tài)，可暫時(shí)停用GH并補(bǔ)充維生素D和鈣片治療注射局部紅腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi)消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見(jiàn)誘發(fā)腫瘤的可能性：國(guó)際上有關(guān)組織曾進(jìn)行過(guò)相關(guān)調(diào)查研究，根據(jù)國(guó)家合作生長(zhǎng)組和藥物治

11、療研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)資料，包括對(duì)腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示無(wú)潛在腫瘤危險(xiǎn)因素存在的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，但對(duì)曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合征，長(zhǎng)期超生理劑量GH應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎，治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清IGF-1水平，超過(guò)正常參照值+2SD者宜暫時(shí)停用。3. 其他藥物：療程中應(yīng)注意鈣、微量元素等的補(bǔ)充，以供骨生長(zhǎng)所需；蛋白同化激素：常與生長(zhǎng)激素并用治療Turner綜合征，國(guó)內(nèi)大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龍），常用劑量為0.025-0.05/(.d)需注意骨齡增長(zhǎng)情況；IGF-1性腺軸抑制（Gn

12、RHa），芳香酶抑制劑（Letrozole，來(lái)曲唑）等亦曾被用于治療矮身材，國(guó)內(nèi)目前無(wú)足夠資料分析，故不建議常規(guī)應(yīng)用?！倦S訪】所有確診矮身材患兒都應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪  使用生長(zhǎng)激素治療者每3個(gè)月應(yīng)隨訪1次：測(cè)量身高（最好測(cè)算SDS）此處還要進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰島素等檢測(cè)，以便及時(shí)調(diào)整GH劑量和補(bǔ)充甲狀腺素。每年檢查骨齡1次。療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理。疑有顱內(nèi)病變者應(yīng)注意定期重復(fù)顱部MRI掃描。             

13、                                              讀后小結(jié)：1、身材矮小，曾經(jīng)是世界級(jí)難題。近十多

14、年國(guó)內(nèi)兒科內(nèi)分泌、遺傳代謝病專業(yè)和生物制劑的生產(chǎn)領(lǐng)域發(fā)展迅速，許多疾病逐漸被大家認(rèn)識(shí)，過(guò)去很多難以檢查和治療的，現(xiàn)在已經(jīng)有了根本性改變。但生長(zhǎng)激素缺乏等引起矮小的疾病，還未納入醫(yī)學(xué)生的必修課，大量非專業(yè)醫(yī)務(wù)人員，對(duì)矮身材能否治療和治療的有效性及生長(zhǎng)激素的副作用問(wèn)題存在誤區(qū)。由于矮小癥的發(fā)病率較高，而很多正規(guī)醫(yī)院未又開(kāi)展矮身材診療干預(yù)工作，致使患者難以得到正確咨詢與治療，從而造成各種號(hào)稱高科技增高方法的欺騙性廣告泛濫。因而，廣大醫(yī)務(wù)人員及時(shí)了解新知識(shí)，及時(shí)更新觀念對(duì)造?；颊吆蜕鐣?huì)非常重要。2、在指南中的骨齡評(píng)定方面，只給出了可用GP法和TW3法。由于GP圖譜法雖然簡(jiǎn)單、省時(shí)，但比較粗略，不同大夫

15、看片后得出的骨齡常常差異較大。作為兒童內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)務(wù)人員，最好能用TW3骨齡法，親自詳細(xì)評(píng)估骨齡，并通過(guò)骨齡片做成年身高預(yù)測(cè)（雖然TW3法評(píng)估較繁瑣，耗時(shí)較長(zhǎng)，但對(duì)左手骨齡片的的每一塊骨詳細(xì)評(píng)分后，計(jì)算總分，再查表得出的骨齡較為準(zhǔn)確）。知道不治療到底能長(zhǎng)多高，才能制訂更合理的治療方案。不能僅憑放射科醫(yī)生報(bào)告（這一點(diǎn)在07版“性早熟指南”中已經(jīng)明確要求）。3、由于本指南涉及病種較多，無(wú)法對(duì)所有引起矮小的疾病的給出診斷標(biāo)準(zhǔn)。在矮小癥最常見(jiàn)病因?qū)W檢查“生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸（GH-IGF-1）功能測(cè)定”方面，生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)（或稱激發(fā)試驗(yàn)）至關(guān)緊要，目前有不少醫(yī)院存在不規(guī)范問(wèn)題。規(guī)范的生長(zhǎng)

16、素激發(fā)試驗(yàn)是：必須選擇兩種不同作用途徑的藥物，分別做藥物刺激試驗(yàn)（同時(shí)用，有效果疊加可能，做出結(jié)果可能過(guò)高，也有可能因同時(shí)應(yīng)用增加嘔吐可能，影響藥物的充分吸收），共89個(gè)時(shí)間點(diǎn)，所測(cè)生長(zhǎng)激素值均低于10ng/ml后，才可診斷為生長(zhǎng)激素缺乏癥。且在選擇藥物時(shí)，最好是一種口服，一種靜脈途徑（因?yàn)?，如果被測(cè)試兒童消化道吸收有問(wèn)題，用兩種口服藥物就會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果）；在選擇藥物作用途徑時(shí)，需要用兩種不同作用途徑的藥物：一種為促生長(zhǎng)激素分泌藥物、一種為抑制生長(zhǎng)抑素分泌的藥物。指南中已指出：IGF-1和IGFBP-3的檢測(cè)，每個(gè)醫(yī)院必須制訂自己的不同年齡正常值標(biāo)準(zhǔn)。4、在rhGH應(yīng)用的副作用方面，指南中給出了權(quán)威的答復(fù)。rhGH總體上應(yīng)用安全。治療劑量下，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)證據(jù)證明會(huì)誘發(fā)腫瘤和引起糖尿病。由于現(xiàn)在使用的生長(zhǎng)激素是基因工程合成的rhGH，更不可能會(huì)造成傳染病的發(fā)生。也不會(huì)象一些非專業(yè)人士認(rèn)為的那樣會(huì)促進(jìn)性發(fā)育或是骨骺提前閉合。由于生長(zhǎng)激素呈峰值分泌，且半衰期短，不可能出現(xiàn)長(zhǎng)期的有效作用或副作用。1993年歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)正式宣布，生長(zhǎng)激素用于