初治肺結(jié)核治愈后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型探討

1、初治肺結(jié)核治愈后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究廣東省東莞市慢性病防治院（523008）鄧斌何慶偉余錦香周志剛羅勇強(qiáng)易來(lái)龍張錫萍 鄧思東摘要 目的 探討初治肺結(jié)核病人經(jīng)首次抗癆治療臨床治愈后導(dǎo)致復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，并同時(shí)建立復(fù)發(fā)事件的預(yù)測(cè)模型。方法 本研究采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)經(jīng)首次抗癆治療臨床治愈后的1268例初治肺結(jié)核病例進(jìn)行為期36年的歷史前瞻性隊(duì)列隨訪分析，研究導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及臨床意義。結(jié)果 對(duì)欲引入的14個(gè)研究因素進(jìn)行COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示共有9個(gè)研究因素（協(xié)變量）是初治肺結(jié)核病人首次抗癆治療臨床治愈后的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，它們是年齡（X2）、吸煙（X4）、營(yíng)養(yǎng)狀況（X5）、規(guī)

2、則治療（X9）、排菌期（X10）、合并糖尿?。╔11）、停藥時(shí)殘留空洞（X12），免疫治療（X13）及耐藥情況（X14），所建預(yù)后指數(shù)方程為W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14。解釋變異度量V2值為49.1%，顯示所建模型預(yù)測(cè)能力良好。結(jié)論 COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型在初治肺結(jié)核首次抗癆治療臨床治愈后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素研究中是一種有效的工具，用所建COX模型對(duì)初治肺結(jié)核病人首次抗癆治療的復(fù)發(fā)事件進(jìn)行預(yù)測(cè)效果良好，COX模型值得進(jìn)一步研究推廣。關(guān)鍵詞 結(jié)核，肺

3、；復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素；COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型；歷史前瞻性研究Study of Prognostic Replase Risk Factors after First anti-tuberculosis on Pulmonary Tuberculosis by COX Model.Abstract Object to study the prognostic replase risk factors after first anti-tuberculosis on pulmonary tuberculosis and to establish the forecast model for the repl

4、ase event at the same time.Methods 1268 patients with pulmonary tuberculosis after first anti-tuberculosis were followed by historial prospective study for 3-6 years,and the prognostic relapse risk factors were studied by COX proportional hazards model.Result our study showns that there are 9 indepe

5、ndent variables(covariables) which could effect the replase rate of patients with pulmonary tuberculosis after first anti-tuberculosis.they are age(X2) 、smoking(X4) 、nutrient condition(X5) 、regular cure(X9) 、discharge period of bacteria(X10),combine with diabetes(X11) 、residual fibrocavitary(X12) 、i

6、mmune cure(X13) 、resistance drug(X14) ,our forecast model for the replase event is W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14. explained variation V2 is 49.1%,it showns that the forecase ability of the COX model is best for the replase event.Conclu

7、sion this study suggests that the COX proportional hazards model is more effect in fitting the survival data and is much more sensible in analysis of prognostic risk factors after first antituberculosis on pulmonary tuberculosis than single variable analysis methods,we can use this COX model to esti

8、mate the probability of replase for the patients with pulmonary tubereculosis after first antituberculosis.the COX proportional hazards model should be implemented.Key words tuberculosis,pulmonary;Replase risk factors;COX proportional hazards model;Historial prospective study目前結(jié)核病疫情回升，日益嚴(yán)重影響人們身體健康，其

9、中倍受關(guān)注的問(wèn)題是初治肺結(jié)核病人經(jīng)首次抗癆化療臨床治愈的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外雖對(duì)此有許多研究，然而多數(shù)存在方法上的問(wèn)題，為對(duì)此問(wèn)題作較深入全面的探索，本研究采用歷史前瞻性定群研究方法對(duì)初治肺結(jié)核病經(jīng)首次抗癆化療臨床治愈后的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素進(jìn)行COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究，旨在探討各種可能的危險(xiǎn)因素在復(fù)發(fā)事件中所起的作用，為達(dá)到進(jìn)一步降低肺結(jié)核病復(fù)發(fā)率提供理論及實(shí)際依據(jù)。資料及方法一、研究對(duì)象：本研究以廣東省東莞市19951998年期間治愈的所有1268例具有本地戶口的初治肺結(jié)核病人為研究對(duì)象，其中浸潤(rùn)型1212例，粟粒型42例，慢纖空型14例，初治涂陽(yáng)813例，初治涂陰455例，資料來(lái)源可靠。二、診

10、斷標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核診斷依據(jù)病史、體征、X光及痰涂片或痰培養(yǎng)，初治復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)則治療判定標(biāo)準(zhǔn)均符合結(jié)核病項(xiàng)目工作手冊(cè)規(guī)定，耐藥情況是指病人耐R、H、S、P、E中的任何一種及以上者，營(yíng)養(yǎng)狀況則根據(jù)上臂背側(cè)下皮下脂肪厚度判斷。三、資料收集方法：對(duì)上述研究對(duì)象通過(guò)查閱結(jié)核登記表、病歷資料和各種檢查結(jié)果，并按研究目的事先確定的要求和標(biāo)準(zhǔn)，詳細(xì)記錄調(diào)查可能影響預(yù)后的因素及相關(guān)內(nèi)容，必要時(shí)家訪，填寫統(tǒng)一調(diào)查表，作為本次研究的內(nèi)容。四、質(zhì)量控制：在進(jìn)行研究前事先對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)、統(tǒng)一調(diào)查方法及標(biāo)準(zhǔn)，以減少來(lái)自調(diào)查者的信息偏倚，提高研究結(jié)論的可信度。五、研究方法：采用歷史前瞻性隊(duì)列實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，研究起始時(shí)

11、間為首個(gè)病例首次抗癆化療臨床治愈的日期，隊(duì)例隨訪觀察截止日期統(tǒng)一為2001年12月31日，首先初步選擇14個(gè)可能影響初治肺結(jié)核首次抗癆化療臨床治愈后預(yù)后事件（復(fù)發(fā)）的觀察指標(biāo)（協(xié)變量）（見表1），并按表1的標(biāo)準(zhǔn)為研究因素進(jìn)行變量賦值。單因素分析采用單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，多因素分析采用多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，用schoenfeld殘差圖對(duì)引入模型的協(xié)變量進(jìn)行PH假設(shè)檢驗(yàn)。利用Schemper的V2進(jìn)行解釋變異度量，以考察所研究COX模型對(duì)復(fù)發(fā)事件的預(yù)測(cè)能力。全部病例資料應(yīng)用計(jì)算機(jī)錄入Foxbase數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用SAS 6.12 for window 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及schoenfeld殘差

12、檢驗(yàn)。表1 影響初治肺結(jié)核首次抗癆化療臨床治愈后的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)可疑因素性質(zhì)和賦值變量代號(hào)變量名稱 賦 值X1 性別男(1),女(2)X2 年齡35(1),3565(2),65歲(3)X3 婚姻未婚(1),已婚(2)X4 吸煙不吸(1),120支/天(2),20支以上(3)X5 營(yíng)養(yǎng)狀況差(1),一般(2),中等(3),良好(4)X6 診斷分型 粟粒型(1),浸潤(rùn)型(2),慢纖空型(3)X7 始治時(shí)痰菌量無(wú)(1),+(2),+(3),+(4),+(5)X8 始治病變范圍1個(gè)肺野(1),23個(gè)肺野(2),4個(gè)肺野(3)X9 規(guī)則治療不規(guī)則(1),規(guī)則(2)X10 排菌期0(0),12月(1),3月(2

13、)X11 合并糖尿病無(wú)(1),有(2)X12 停藥時(shí)殘留空洞無(wú)(1),有(2)X13 免疫治療無(wú)(1),有(2) X14 耐藥情況未做(1),無(wú)耐藥(2),有耐藥(3)結(jié) 果本研究共收集研究對(duì)象1268例，其中年齡最小者18歲，年齡量大者74歲，男女性別比例基本一致。首先應(yīng)用單因子COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析法對(duì)單個(gè)研究因素（協(xié)變量）進(jìn)行篩選，將P值特大的因子（協(xié)變量）剔除，結(jié)果見表2。表2 單因子COX回歸因子模型結(jié)果因子 回歸 相對(duì) 標(biāo)準(zhǔn)回 標(biāo)準(zhǔn)誤 Wald 概率 系數(shù) 危險(xiǎn)度 歸系數(shù) 統(tǒng)計(jì)量 b RR b SE(b) w2 P 10.6134 1.1007 0.4312 0.4016 1.11

14、64 0.811620.9713 2.0074 0.8412 0.4313 1.6418 0.003230.4416 1.2315 0.6613 0.3213 1.1513 0.041341.1166 2.1456 0.7814 0.4125 1.1544 0.009452.1219 1.1166 1.1693 0.5216 1.4317 0.041261.4312 1.8874 1.9211 0.4832 4.1316 0.03717 1.7163 1.4236 1.1154 0.4721 1.7173 0.02148 1.6313 1.5162 0.3111 0.2898 1.4321 0

15、.01179 0.5416 0.9216 0.4317 0.4119 1.1174 0.0018100.7418 0.8414 0.5116 0.2811 1.4124 0.0043110.7312 0.4919 0.6319 0.5215 1.1163 0.0039120.6613 0.9213 0.7315 0.4213 1.7341 0.004113-1.2119 1.3079 -1.4312 *1.8160 1.1319 0.0052142.1149 2.7419 1.9314 0.5219 1.3479 0.0049將初步篩選出的因子（協(xié)變量）引入多因子COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，并規(guī)定拒絕

16、HO的水準(zhǔn)=0.1，結(jié)果顯示以下幾個(gè)因素與初治肺結(jié)核首次抗癆治療臨床治愈后復(fù)發(fā)有關(guān)（見表3），并得到預(yù)后指數(shù)方程為：W=3.7101+1.1416X2+1.3461X4-1.1436X5-2.1132X9+0.5136X10+0.3101X11+0.3821X12-1.9718X13+0.6921X14。表3 多因子COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果因子 回歸 相對(duì) 標(biāo)準(zhǔn)回 標(biāo)準(zhǔn)誤 Wald 概率 系數(shù) 危險(xiǎn)度 歸系數(shù) 統(tǒng)計(jì)量x b RR b SE(b) w2 P21.1416 2.1369 1.34170.39196.12140.005441.3461 2.0063 1.54160.41784.9179

17、0.00575 -1.1436 0.0327 -1.01430.43206.54120.00579 -2.1132 0.0213 -1.63100.45476.34120.0073100.5136 2.1349 0.71360.38165.91070.0068110.3101 2.5414 0.43210.48166.01730.005912 0.3821 2.1185 0.53180.41166.13410.006313 -1.9718 0.0197 -1.73410.41297.12130.0093140.6921 4.2118 1.13170.51376.91380.0097為保證所研究

18、結(jié)論的可靠性，本研究用schoenfeld殘差圖對(duì)上述初篩出的協(xié)變量進(jìn)行PH假設(shè)檢驗(yàn)，各協(xié)變量按表1的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層之后所作的曲線圖表明，各變量殘查圖散點(diǎn)隨機(jī)分布，因此可以認(rèn)為各協(xié)變量滿足PH假設(shè)。這保證所研究引入COX模型的參數(shù)質(zhì)量，結(jié)果同時(shí)還表明所研究的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型適用于初治肺結(jié)核首次抗癆治療臨床治愈后復(fù)發(fā)事件的危險(xiǎn)因素隨訪研究。為研究考察所建立的COX模型對(duì)新的單個(gè)病例復(fù)發(fā)事件的預(yù)測(cè)能力，我們應(yīng)用了schemper的V2進(jìn)行解釋變異度量，結(jié)果V2值高達(dá)49.1%。討 論初治肺結(jié)核首次抗癆治療臨床治愈后的復(fù)發(fā)現(xiàn)象是一項(xiàng)長(zhǎng)期圍繞防癆界的難題，也是肺結(jié)核病難以控制的原因之一。眾所周知，有多

19、種因素共同參與了復(fù)發(fā)事件，國(guó)內(nèi)外對(duì)此雖有不少研究，但大多數(shù)是建立在單因素、線性分析基礎(chǔ)之上，而且忽略了各因素之間的交互作用，筆者認(rèn)為此有欠妥當(dāng)。對(duì)此，本研究采用歷史前瞻性定群研究設(shè)計(jì)進(jìn)行探索，由于此類研究資料含右截尾數(shù)據(jù)，本研究還同時(shí)考察了病例復(fù)發(fā)期的分布特征，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)期分布非正態(tài)，因此此時(shí)如用一般分析方法進(jìn)行分析則結(jié)論將令人質(zhì)疑231012。本研究所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型是一種適用于對(duì)含截尾數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的多因素回歸模型，原始資料分布類型可以是未知，它排除了混雜因素的干擾，是目前研究預(yù)后因素時(shí)必須考慮的工具，屬于半?yún)?shù)模型，對(duì)自變量類別的分布沒(méi)有限制，其基本形式為：h(t/x)=

20、h0(t)exp(x)。一個(gè)比例風(fēng)險(xiǎn)模型具有不同個(gè)體有成比例的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)性質(zhì)，即對(duì)于兩個(gè)協(xié)變量X1和X2，h(t/x1)和h(t/x2)不隨時(shí)間t改變，簡(jiǎn)稱PH(proportional hazards)假定，如違反此假定，COX模型是無(wú)效的，需要更復(fù)雜的分析方法。另由于本研究隨防期長(zhǎng)達(dá)36年及病例依從性好，因此失訪病例及截尾數(shù)據(jù)相對(duì)減少，同時(shí)由于本研究用schoenfeld殘差圖進(jìn)行了協(xié)變量的PH假設(shè)檢驗(yàn)6714，從而在一定程度上保證研究結(jié)論的可靠性。本研究從14個(gè)待選觀察指標(biāo)中篩選出9個(gè)對(duì)初治肺結(jié)核經(jīng)首次抗癆治療臨床治愈后的復(fù)發(fā)事件有影響的因子（協(xié)變量）。本研究表明：高年齡是影響復(fù)發(fā)事件的危

21、險(xiǎn)因素之一，推測(cè)這可能與老年人體質(zhì)相對(duì)差，抗體免疫水平相對(duì)低下有關(guān)。合并糖尿病是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子，提示肺結(jié)核病人臨床治愈后更應(yīng)加強(qiáng)血糖控制，才能控制或減少?gòu)?fù)發(fā)。停藥時(shí)殘留空洞與復(fù)發(fā)事件相關(guān)，但本研究并未發(fā)現(xiàn)空洞數(shù)目多少與復(fù)發(fā)事件之間存在有數(shù)量依賴關(guān)系。痰菌耐藥與復(fù)發(fā)事件相關(guān)，提示應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)采取有力的抗癆方案進(jìn)行治療，才能減少?gòu)?fù)發(fā)。吸煙與否與復(fù)發(fā)事件相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)吸煙量與復(fù)發(fā)率之間存在數(shù)量依賴關(guān)系，因此，應(yīng)當(dāng)提倡結(jié)核病人盡早戒煙，或減少吸煙量。免疫治療與否及營(yíng)養(yǎng)狀況與復(fù)發(fā)事件呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)營(yíng)養(yǎng)條件差者機(jī)體免疫力亦差。而且營(yíng)養(yǎng)差者大多由于經(jīng)濟(jì)條件差，因此居住環(huán)境亦差，更易造成復(fù)發(fā)。規(guī)則治療與否與

22、復(fù)發(fā)率呈負(fù)相關(guān)，規(guī)則治療者復(fù)發(fā)率低。病人性別、婚姻狀況、診斷分型、始治時(shí)病變范圍與復(fù)發(fā)事件無(wú)直接關(guān)系。上述研究結(jié)果與劉祥榮2的結(jié)論基本一致。本研究由于引入了解釋變異度量來(lái)考察所建COX模型的預(yù)測(cè)能力13，其值V2為49.1%,因此認(rèn)為可以用所建COX模型對(duì)新的單個(gè)病例的復(fù)發(fā)事件發(fā)生的可能性進(jìn)行預(yù)測(cè),相信這將有助于我們采取更有針對(duì)性的措施控制肺結(jié)核病疫情。通過(guò)本研究表明，有多種因素參與了初治肺結(jié)核病經(jīng)首次抗癆治療臨床治愈后的復(fù)發(fā)事件，因此提示要從根本上減少?gòu)?fù)發(fā)事件必須采取各種綜合措施。由于此次研究病例局限于東莞市范圍且研究病例數(shù)相對(duì)偏小，因此所建COX模型，有待于更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)予以進(jìn)一步證實(shí)。參考文獻(xiàn)R.Peto.Design and Analysis of Randomiged Clinical Trials Requiciug Prolonged Observation of Each Patient.Br.J.Concer,1977:38(1):139. 劉祥榮,肖威志,李拯民,等.肺結(jié)核化療后復(fù)發(fā)及影響因素研究.中華結(jié)核和呼吸雜志,1994,16(2):69-72.易來(lái)龍,胡春梅,陳德添,等.61例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核化療失敗原因分析.中國(guó)防癆雜志,1998,增刊,4