第五章影響藥物吸收的生理因素

1、第五章 影響藥物吸收的生理因素體內(nèi)藥物的吸收取決以下三方面：藥物的理化性質(zhì)；藥物的特性；藥物的吸收部位的構(gòu)造和生理功能。它們在制劑生產(chǎn)和生物藥劑學評價中非常重要（第六章）。本章重點講述的是藥物在體內(nèi)藥物吸收的生理因素的影響。藥物在吸收過程中的生理和病理因素，對藥物的選擇以及避免可能的藥物與藥物、藥物與食物之間的相互作用是非常重要的。1.細胞膜的性質(zhì) 在藥物吸收過程中，藥物分子必須從吸收部位穿過一層或更多的細胞膜進入體循環(huán)。藥物從吸收部位進入體循環(huán)的透過能力與藥物的分子結(jié)構(gòu)和細胞膜的物理和生化性質(zhì)有關(guān)。藥物必須透過細胞膜才能從吸收部位進入細胞。胞內(nèi)轉(zhuǎn)運吸收是藥物穿過細胞膜的一種方式。一些極性分子

2、不能穿過細胞膜，但是能透過細胞間隙，這種透過方式被稱為胞間轉(zhuǎn)運吸收。圖5-1描述了這兩種方式的不同之處。有些藥物可能是通過一種或多種的混合方式被吸收的。細胞膜是細胞的一種重要結(jié)構(gòu)，它把包圍整個細胞（血漿原生質(zhì)膜），并且起到細胞和組織間液的邊界作用。此外，細胞膜包裹絕大多數(shù)的細胞內(nèi)器官（例如，線粒體）。從功能上來說，細胞膜是對分子的透過是一種選擇性的屏障。細胞膜是半透膜，水、一些小分子和脂溶性分子能透過，但如蛋白質(zhì)和結(jié)合了蛋白質(zhì)的藥物這些帶大量電荷的分子和大分子量的物質(zhì)是不能夠透過。圖51 小腸上皮細胞轉(zhuǎn)運載體。長方形和橢圓形分別代表主動轉(zhuǎn)運和促進轉(zhuǎn)運載體。主動轉(zhuǎn)運載體的同向箭頭表示物質(zhì)的同向轉(zhuǎn)

3、運力。胞內(nèi)轉(zhuǎn)運吸收；胞間轉(zhuǎn)運；小腸上皮細胞；刷狀膜側(cè)；基膜側(cè)；鈉/氨基酸；氨基酸；鈉離子，氯離子/氨基酸；氫離子/寡肽；鈉離子/D葡萄糖；D果糖；氫離子/乳酸；碳酸根離子；一元羧酸；鈉離子/磷酸；鈉離子/膽汁；氫離子/硝酸；碳酸氫根/硝酸；氫氧根離子/葉酸；膽堿；糖蛋白；鈉泵；己糖；鉀泵。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受到細胞膜的組成與結(jié)構(gòu)的影響。細胞膜一般是很薄，大約70100埃。細胞膜主要由磷脂、散布的糖和雙層蛋白質(zhì)所組成。人們提出了膜結(jié)構(gòu)的一些假說。1952年Davson與Danielli最開始提出了脂質(zhì)雙分子層理論，認為細胞膜是磷脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)構(gòu)成，蛋白質(zhì)分布在其兩側(cè)，脂質(zhì)分子的親水基分布在膜的外側(cè)

4、，疏水基排列在膜內(nèi)部。脂質(zhì)雙分子層假說解釋了為什么脂溶性藥物分子比極性藥物分子更容易透過細胞膜，但并不能解釋為什么水、小分子如尿素和帶電離子可以透過細胞膜。1972年Singer和Nicolson提出了液態(tài)鑲嵌模型，解釋了極性分子的胞間轉(zhuǎn)運。根據(jù)此模型，雙層脂質(zhì)膜為基質(zhì)，球形蛋白鑲嵌其中，這些球形蛋白是一些極性分子和帶電離子的透過脂質(zhì)屏障的選擇性通道。如圖52所示，跨膜轉(zhuǎn)運蛋白交互分布在整個生物膜上，根據(jù)對毛細管膜轉(zhuǎn)運的研究（1990，Pratt與Taylor），得出生物膜上有10nm和5070nm的兩種小孔，水分子、離子、溶質(zhì)分子如尿素等從這些小孔透過細胞膜。圖52，質(zhì)膜的模型組成包括蛋白、

5、糖類和脂類。膜內(nèi)在蛋白質(zhì)嵌入在質(zhì)膜中，膜周邊蛋白質(zhì)僅僅結(jié)合在膜表面。糖類由單糖和多糖以鏈狀結(jié)合而成，它與蛋白結(jié)合稱之為糖蛋白，與脂質(zhì)結(jié)合稱之為糖脂。膜的不對稱存在以下幾個方面。糖類多分布于外表面，膜周邊蛋白質(zhì)多分布于細胞質(zhì)側(cè)或內(nèi)表面。雙層的脂質(zhì)膜由具有不同特征的不許多種類的脂質(zhì)分子組成。更為重要的是，每一類膜內(nèi)在蛋白質(zhì)具有確定的轉(zhuǎn)運方向，它所對應的分子同樣如此。2. 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運2.1被動擴散被動擴散指的是物質(zhì)從膜的高濃度向低濃度一側(cè)的自發(fā)轉(zhuǎn)運過程，此過程因為不需外部能量所以是被動的。圖5-3描述了藥物分子往返透過生物膜。當膜兩側(cè)藥物分子濃度相等，往返的藥物分子會達到平衡，則藥物的凈轉(zhuǎn)運為零

6、。當膜一側(cè)藥物濃度較高，在任何給定時間，該側(cè)藥物分子進入的就比出來的多，結(jié)果藥物分子從高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運到了另一側(cè)，如圖大箭頭所示。這種轉(zhuǎn)運的速度被稱為流速，由矢量表示。分子自然的會向各個方向運動，因為由分子具有動能并且在空間彼此碰撞。圖5-3僅描述了分子向左和向右的運動，因為向其它方向的運動分子受器壁的限制而不能影響濃度改變。大多數(shù)藥物是通過被動擴散被吸收的。被動擴散的驅(qū)動力來自于藥物在黏膜側(cè)相對于在血液中的高濃度。根據(jù)Ficks擴散定律，藥物分子從高濃度一側(cè)擴散至低濃度一側(cè)的速度表示如下：dQ/dt= DAK/h (CGI-CP) (5.1)式中：dQ/dt為擴散速度；D為擴散常數(shù)；K 為油水

7、分配系數(shù)；A為膜表面積；h為膜厚度；CGI-CP是藥物在胃腸道和血漿中的濃度差因為藥物在進入血液后，很快分布在較大容積中，與吸收部位相比血液中的藥物濃度很低。例如，藥物常給予數(shù)毫克的劑量，然而血漿中的藥物濃度經(jīng)常在µg/ml或ng/ml的數(shù)量級范圍內(nèi)。如果是口服給藥，CGI>>CP，存在一個較高的濃度梯度，使藥物從胃腸道中擴散至血漿中。根據(jù)Ficks擴散定律，影響藥物被動擴散的還有另外一些因素。例如，藥物的脂溶性大小可會影響藥物的吸收。油水分配系數(shù)K代表的是藥物在油相和水相間的分配，脂溶性大的藥物其K值也大。膜的表面積也影響吸收的速度，藥物可以從胃腸道的大部分表面被吸收。

8、但在小腸的十二指腸部位存在藥物的最大吸收，這是因為具有很大表面積的絨毛和微絨毛，而這些絨毛在胃腸道的其它部位較少。在一定的吸收部位，假想膜的厚度h是常數(shù)。與藥在腦中毛細血管細胞膜的擴散相比，藥物在其他部位毛細血管細胞膜的擴散較快。腦部毛細血管和神經(jīng)膠質(zhì)緊密結(jié)合，像有一層厚的脂膜，使得藥物緩慢擴散進腦中。血腦屏障指的就是水溶性分子通過毛細血管細胞膜進入腦的較差的擴散性。但在某些疾病狀態(tài)下，這些細胞膜可能被破壞，而使藥物容易透過。擴散系數(shù)D對一種藥物來說是一個常數(shù)，是當濃度梯度一定時單位時間通過單位面積膜的藥物的量。D的量綱是面積每時間單位，例如cm2/sec。因為一定的吸收過程中D，A，K和h都

9、是常數(shù)，組合常數(shù)或滲透系數(shù)P可以定義為： P=DAK/h (5.2)在公式5.1中，藥物在血漿中的濃度CP與在胃腸道中的濃度CGI相比非常小。若忽略CP，并且將P帶入到公式5.1中，便能得到如下關(guān)系式：dQ/dt= P(CGI) (5.3)公式5.3是一級吸收速率表達式。實際上，大部分藥物的血管外吸收都是一級吸收過程，而且由于CP 和CGI之間較大的濃度差，藥物吸收速度一般要比消除速度快。許多藥物既有親水基團，又有親油的基團。脂溶性大的藥物比脂溶性小或水溶性大的藥物更易透過細胞膜。對于弱電解質(zhì)的藥物，如弱酸、弱堿，離子化程度影響藥物轉(zhuǎn)運。離子化藥物帶有電荷更溶于水，而非離子化藥物脂溶性更大。弱

10、電解質(zhì)的離子化程度取決于藥物的pKa和溶液的pH。Henderson和Hasselbalch用如下表達式描述了弱酸或弱堿的離子化程度與pKa、pH之間的關(guān)系。對于弱酸 鹽/酸=(A-)/(HA)=10(pH-pKa) (5.4)對于弱堿 堿/鹽=(RNH2)/(RNH3+)=10(pH-pKa) (5.5)根據(jù)公式5.4和5.5，若已知藥物的pKa，在給定pH的情況下，可以求出游離型與解離型藥物的比例。例如，血漿pH為7.4，水楊酸（pKa3.0）大部分以解離型的形式存在，如下所示。鹽/酸=10(7.4-3.0) log(鹽)/(酸)=7.4-3.0=4.4 鹽/酸=2.51×104

11、假設(shè)藥物分配只受Ficks擴散定律的影響，那么藥物在膜兩側(cè)達到平衡時的濃度應相等。對于非電解質(zhì)或非解離型的藥物，平衡時在膜兩側(cè)的濃度相等，但對于電解質(zhì)或可電離的藥物，當膜兩側(cè)的介質(zhì)pH不同時，在平衡時膜兩側(cè)的藥物濃度不同。例如，水楊酸（pka3.4）在胃液中（pH1.2）的濃度與在血漿中（pH7.4）的濃度不同。（圖54）圖54，口服弱電解質(zhì)藥物的分配模型根據(jù)Henderson-Hasselbalch公式，水楊酸在pH7.4和pH1.2下將以如下比例存在：在血漿中（pH7.4） （RCOO-）/(RCOOH)=2.51×104在胃液中（pH1.2） （RCOO-）/(RCOOH)=1

12、0（1.2-3.0）=1.58×10-2在不同pH下，水楊酸在膜兩側(cè)總濃度見表5.1。因此pH影響水楊酸（RCOOH）和水楊酸鹽（RCOO-）的透膜分布。假定RCOOH可以自由透過細胞膜，而RCOO-不能透過細胞膜，在這種情況下，水楊酸分配平衡時在血漿中的濃度比在胃液中的濃度高出約25000倍（表5.1）。根據(jù)公式5.5，同樣可以計算的弱堿的分配比率。表5.1 水楊酸在不同pH下的相對濃度藥物胃液（ph1.2）血漿(ph7.4)RCOOH1.00001RCOO-0.015825100藥物總濃度1.015825101根據(jù)pH分配假說，假如細胞膜兩側(cè)的pH不同，那么（1）弱酸或弱堿藥物在

13、各自膜的一側(cè)發(fā)生不同程度的解離；（2）膜兩側(cè)總的藥物濃度（包括電離和未電離的）不相等；（3）解離程度高一側(cè)總的的藥物濃度高。因此弱酸性藥物如水楊酸在胃中（pH1.2）吸收很快，而弱堿性藥物如奎尼丁在胃中吸收很慢。影響藥物在膜兩側(cè)濃度的另一個因素是藥物對組織的特殊親和力。這種親和力能夠阻礙藥物在膜兩側(cè)的自由擴散。例如，藥物可能與血漿或組織蛋白結(jié)合，這些藥物-蛋白結(jié)合體多見于雙香豆素類、磺胺類藥物等。 而且，像氯丹這種脂溶性殺蟲劑可溶解在脂肪組織中。另外，四環(huán)素類的藥物可與骨骼與牙齒中的鈣形成復合物。最終由于主動轉(zhuǎn)運過程或特定的吸收過程，使藥物在組織中蓄積。這些過程已經(jīng)被甲狀腺中的碘化物、細胞漿中

14、的鉀以及腎上腺素存儲位點的兒茶酚胺的蓄積所證明。2.2載體轉(zhuǎn)運理論上脂溶性藥物能通過細胞或分布在細胞周圍。對小分子量的脂溶性藥物，脂質(zhì)細胞膜不會成為藥物擴散和吸收的屏障。分子量小于500MW的藥物可以經(jīng)胞間轉(zhuǎn)運被吸收。人們研究了體內(nèi)大量的載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，尤其是胃腸道的離子和人體所需營養(yǎng)物質(zhì)的吸收中的載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運是載體介導的跨膜轉(zhuǎn)運，它在藥物在胃腸道的吸收、藥物及其代謝產(chǎn)物在腎臟和膽汁的排泄過程中起著重要作用。少數(shù)和生理代謝產(chǎn)物相似的脂溶性藥物以主動轉(zhuǎn)運的方式在胃腸道中被吸收。主動轉(zhuǎn)運的一個特點是逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，即從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運，因此，此過程消耗能量。另外，主動轉(zhuǎn)運

15、需要載體，載體與藥物形成復合物并穿過細胞膜，在膜的另一側(cè)解離釋放藥物（圖55）。圖55 載體轉(zhuǎn)運示意過程 胃腸道 小腸上皮細胞 血液 藥物 載體 復合物載體對藥物分子具有高選擇性。與發(fā)生主動轉(zhuǎn)運的底物在結(jié)構(gòu)上相似藥物，很可能以相同的載體轉(zhuǎn)運機制被轉(zhuǎn)運。因此結(jié)構(gòu)相似的藥物會互相競爭載體上的結(jié)合位點，又由于可利用的載體數(shù)量是一定的，如果藥物的濃度很高，載體上的結(jié)合位點就被飽和。圖5.6比較了藥物吸收速度和藥物在吸收部位濃度的關(guān)系。由圖注意到，被動擴散的藥物吸收速度與藥物濃度呈線性關(guān)系。相反，載體轉(zhuǎn)運的藥物，藥物吸收速度隨其濃度的增加而增加直到載體分子被完全飽和。當藥物濃度過高時，藥物吸收速度保持為

16、一常數(shù)不便。2.2.2. 促進擴散促進擴散也是一種載體轉(zhuǎn)運方式，與主動轉(zhuǎn)運的不同之處是藥物沿濃度梯度的方向轉(zhuǎn)運（由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)），因此這種轉(zhuǎn)運方式不消耗能量。但是，由于這種方式是由載體介導的，它也可以被飽和，也具有對藥物的結(jié)構(gòu)選擇性，結(jié)構(gòu)類似的藥物表現(xiàn)出競爭動力學特征。在藥物的吸收過程中，促進擴散不是主要的。2.2.3. 載體介導的腸道轉(zhuǎn)運在小腸絨毛的刷狀緣、底膜和側(cè)膜部位，存在許多載體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，用來吸收特殊離子和人體重要的營養(yǎng)物質(zhì)（Tsuji和Tamal，1996年）。許多藥物因為和體內(nèi)的底物結(jié)構(gòu)類似，能被底物相應的載體轉(zhuǎn)運（表5.2）。人們在小腸內(nèi)已發(fā)現(xiàn)一種跨膜轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白

17、（P-gp），P-糖蛋白能明顯減弱多種親油性和細胞毒性藥物透過小腸上皮細胞的能力。小腸內(nèi)還發(fā)現(xiàn)其他的轉(zhuǎn)運載體（Tsuji和Tamal，1996年）。例如，許多口服的頭孢菌素通過氨基酸轉(zhuǎn)運載體被吸收。頭孢唑林是一種非胃腸道給藥的頭孢菌素類藥物，因為通過這種機制吸收程度很少故口服無效。圖56 被動擴散（A）和載體轉(zhuǎn)運（B）的吸收速率比較。表5.2 小腸轉(zhuǎn)運載體以及轉(zhuǎn)運的藥物載體轉(zhuǎn)運藥物氨基酸載體加巴噴丁環(huán)絲氨酸甲基多巴氯苯氨丁酸左旋多巴寡肽載體頭孢羥氨芐頭孢拉定頭孢克肟頭孢布騰頭孢氨芐磷酸載體膦甲酸膽酸載體S3744葡萄糖載體對硝基苯D吡喃葡萄糖P-糖蛋白依托泊甙長春堿環(huán)孢菌素一元羧酸載體水楊酸苯

18、甲酸普伐他汀2.3囊泡轉(zhuǎn)運囊泡轉(zhuǎn)運是細胞吞噬微?；蛉芙庥谄渲械奈镔|(zhì)的一種轉(zhuǎn)運過程。根據(jù)攝取物質(zhì)的種類，囊泡轉(zhuǎn)運分為胞飲作用和吞噬作用兩種。胞飲作用是指細胞吞噬溶質(zhì)或溶液分子，而吞噬作用是指利用巨噬細胞吞噬大的微粒和大分子。出胞和入胞分別是大分子進出細胞的兩種過程。在胞飲或吞噬過程中，細胞膜在微粒處不斷下陷，最后把其吞入細胞內(nèi)（圖57）。吞飲了微粒的細胞隨后在其內(nèi)部形成囊泡。囊泡轉(zhuǎn)運被認為是口服給藥的疫苗和多種生物蛋白類藥物的吸收過程。圖57 出胞入胞示意圖 出芽蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運是胞吐作用的一個例子，如胰島素從胰的胰島細胞中產(chǎn)生轉(zhuǎn)運到胞外。首先胰島素被包裹進入囊泡內(nèi)，然后與細胞膜融合，釋放出胰島素。

19、2.4膜孔轉(zhuǎn)運很小的分子如尿素、水和各種糖等能很快透過細胞膜，就像膜上有通道或膜孔。盡管在顯微鏡下并沒有觀察到這些膜孔，但是藥物分子通過水性孔道的模型常用來解釋藥物的肝吸收和腎排泄過程。一種被稱為轉(zhuǎn)運蛋白的蛋白質(zhì)可形成了脂膜上的開放通道。包括藥物在內(nèi)的各種小分子以擴散的方式通過通道時，比在膜上其他位置通過時更快。2.5離子對的形成強電解質(zhì)藥物被高度離子化而帶有電荷，例如pKa值很大的四價氮化合物。在各種生理pH下，強電解質(zhì)藥物帶有電荷，透膜性極差。當離子化的藥物與帶有相反電荷的離子結(jié)合后，就形成了電中性的離子對。這種電中性的復合物容易通過細胞膜。例如，普奈洛爾與油酸形成離子對后被吸收，有利于普

20、奈洛爾的吸收，還有奎寧與已基水楊酸鹽可以形成離子對。3.給藥途徑經(jīng)非胃腸外、小腸、吸入、透皮、鼻黏膜途徑給藥有各自的優(yōu)缺點。表5.3列出了常用給藥途徑的特點。許多藥物因為它們在胃腸道中不穩(wěn)定或被小腸中的消化酶降解，不能口服給藥。例如紅細胞生長素和人生長激素都是以肌肉注射給藥。胰島素由于在腸道中被降解，以皮下給藥或肌肉注射的方式給藥。藥物經(jīng)皮下注射的吸收速度藥慢于經(jīng)靜脈注射的吸收速度。經(jīng)非胃途徑給藥的生物利用度和藥效受到給藥部位血流量和疾病因素的影響。制劑的生物利用度將在第十章討論。生物制品在胃腸道內(nèi)太不穩(wěn)定而不能口服給藥。表5.3 常用給藥途徑特點給藥途徑生物利用度優(yōu)點缺點非胃腸道途徑靜脈注射

21、（IV）100全身吸收，吸收速率與注射速率有關(guān)給藥后立即起效副反應增加可能引起過敏反應靜脈滴注（IV inf）100全身吸收，吸收速率與滴注速率有關(guān)血藥濃度易于控制允許較大體積的輸液能用于脂溶性差或刺激性的藥物需醫(yī)護人員給藥注射部位易引起組織損傷（滲液、壞死、感染膿腫）肌肉注射（IM）水溶液吸收較快非水溶液吸收較慢比靜注操作簡單注射體積比皮下注射大刺激性藥物引起疼痛感吸收速率取決于肌肉部位和血流量皮下注射（SC）水溶液吸收較快儲庫型制劑吸收慢常用于胰島素的注射吸收速率取決于血流量和注射體積腸道途徑口腔或舌下（SL）脂溶性藥物可快速吸收無首過效應一些藥物可被吞下不適于大多數(shù)藥物或高劑量藥物口服（

22、PO）吸收差別較大和肌注或靜注相比吸收較慢安全、簡便可用速釋或緩控釋制劑一些藥物吸收較差，在胃腸道不穩(wěn)定在進入體循環(huán)前被肝代謝直腸（PR）從栓劑的吸收變化較大灌腸劑吸收更穩(wěn)定用于吞咽困難的患者可起局部或全身藥效吸收較差，栓劑進入的部位不同，有不適感其他途徑透皮吸收緩慢，速率變化較大，密閉有利于吸收易于使用，適于低分子量低劑量的脂溶性藥物引起刺激性，滲透性隨皮膚的條件、位置、年齡、性別而變化吸入吸收迅速，吸收量不愛華較大起局部或全身很作用粒子的大小決定在呼吸道被吸收的位置可引起咳嗽，可被吞食實用焦點1994年，Jensen JD研究了尿毒癥患者和健康受試者的紅細胞生長素（EPO）的藥動學特點。在

23、皮下注射給藥后，病人的生物利用度明顯低于健康受試者（23.7%：38.5%；p<0.01），而且患者血藥濃度很低（113：153U/L；P<0.05），達峰時間比健康受試者延遲（15.4：110h；p<0.02）。皮下注射是生物利用度低的藥物除口服給藥途徑外的另一種給藥方式。例如，西馬地平在口服給藥時由于廣泛的代謝作用和較小的吸收，故生物利用度只有14%，而皮下注射西馬地平可以很快吸收，可；立刻緩解偏頭痛。3.1口服藥物吸收3.1.1. 解剖和生理因素消化系統(tǒng)由從口腔到肛門的消化管組成在。在胃腸道（GI）中發(fā)生的主要生理過程包括分泌、消化和吸收。分泌是消化液（包括溶液、電解質(zhì)

24、、多肽和蛋白質(zhì)等）進入消化管的過程。糖和蛋白質(zhì)的消化過程與唾液中的酶和胰液有關(guān)。其它的分泌液，如黏液，能保護胃腸道管內(nèi)壁。消化是將食物變成小的團塊從而有利于吸收。食物主要在小腸的近端（十二指腸）被吸收，吸收是消化道中的成分進入體內(nèi)血液以循環(huán)中。吸收可以看作是物質(zhì)在消化道和血管之間轉(zhuǎn)運的凈結(jié)果。藥物口服后經(jīng)過消化道的各個部位，包括口腔、食管和胃腸道。物質(zhì)殘渣最終通過肛門排到體外。總的轉(zhuǎn)運時間包括胃排空、小腸轉(zhuǎn)運和結(jié)腸轉(zhuǎn)運等的時間，約在0.45天（Kirwan 和Smith，1974年）。小腸是藥物吸收最重要的部位。對于健康者來說，小腸轉(zhuǎn)運時間（SITT）為34小時。如果藥物在離開小腸時還未被完全

25、吸收，那么它的吸收較差。正常情況下，小腸里充滿了消化液，使其內(nèi)容物保持流動性。相反，在結(jié)腸中消化液被重吸收，其內(nèi)容物是固體或半固體狀態(tài)，使得藥物的溶解變差或較困難。具有溶解作用的食糜和消化液的缺乏會造成對藥物吸收不利的環(huán)境。消化道的正常生理功能可能后受到食物、胃腸道內(nèi)容物、激素、內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)、疾病和藥物影響，因此口服藥物的吸收可能受到生理結(jié)構(gòu)、功能和消化管中內(nèi)容物的影響。而且，藥物本身的理化性質(zhì)和藥理特點也影響其自身的吸收。（1）口腔 唾液是口腔內(nèi)主要的分泌液，pH值約為7，含有能降解淀粉的唾液淀粉酶。粘蛋白是口腔分泌的一種糖蛋白，可濕潤食物，能與藥物發(fā)生作用。人每天唾液分泌量大約是1500m

26、l。（2）食管 食管連接咽和胃的幽門部。食管中液體的pH值在56之間。食管的下端是食管括約肌，能防止胃酸倒流。片劑或膠囊服用后可能停留于此引起刺激。只有少量的藥物在食管里溶出。（3）胃 胃受迷走神經(jīng)支配。但除此之外，局部神經(jīng)網(wǎng)、激素、胃腸道壁機械性刺激感受器的敏感性和化學受體等還可以調(diào)節(jié)胃的分泌，包括對胃酸和胃排空的調(diào)節(jié)。禁食狀態(tài)下，胃中的pH值在26之間。在胃中有食物的情況下，由于壁細胞分泌胃酸，pH降至1.52.0。胃泌素和組胺能刺激的胃酸分泌，胃泌素由G細胞分泌，它主要存在于胃黏膜和十二指腸中。胃泌素的釋放受胃的舒張以及肽和氨基酸的調(diào)節(jié)。一種與VB12的吸收有關(guān)的內(nèi)在因子和各種胃酶被分泌

27、進入胃中產(chǎn)生消化過程，如胃蛋白酶可消化蛋白質(zhì)。堿性藥物在胃酸中溶解很快。胃研磨指將大的食物顆粒充分混合，其受到胃室的擠壓又被分散成小顆粒。食物和液體通過幽門括約肌的擴張進入十二指腸。食物的種類和粘度影響胃排空。脂肪酸和單、雙甘油酯延緩胃排空（Hunt和Knox，1968粘）。粘稠的食物一般胃排空較慢。胃排空的時間和藥物吸收之間的關(guān)系將在下章展開討論。（4）十二指腸 胰和膽囊通過一條的導管與十二指腸相連。十二指腸中有碳酸氫鹽中和從胃排出的酸性食糜，它的pH值約為66.5。此pH對消化蛋白質(zhì)和肽類食物的蛋白酶很有利。含酶胰液分泌后通過膽管進入十二指腸。胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶都參與蛋白質(zhì)被水解成氨基

28、酸。淀粉酶參與糖類的消化。胰脂肪酶分泌液將脂肪水解成脂肪酸。十二指腸中復雜的液體介質(zhì)有助于水溶性差的藥物。十二指腸是許多酯類前藥被水解吸收的部位。蛋白質(zhì)酶使得許多蛋白質(zhì)類藥物在十二指腸中不穩(wěn)定，阻礙蛋白類藥物的充分吸收。(5) 空腸 空腸是小腸的中間段，介于十二指腸和回腸之間。利用從十二指腸進入的胰液和膽汁，蛋白質(zhì)和糖類進一步被消化。一般空腸的收縮性比十二指腸弱，常被用來研究藥物的體內(nèi)吸收。（6）回腸 回腸是小腸的終端?；啬c的收縮性比十二指腸弱，常被一些膨脹球體所堵塞，回腸被灌注后可用于研究藥物的吸收。回腸里的pH約是7，在回腸末端可達8。由于回腸分泌碳酸氫鹽，酸性藥物可被將溶解。膽汁有助于溶

29、解脂肪和親油性藥物。回腸與盲腸的瓣膜將小腸和結(jié)腸離開。（7）結(jié)腸 結(jié)腸缺乏絨毛，且由于其內(nèi)容物為粘度大的和半固體物質(zhì)，使得藥物在結(jié)腸的吸收差。結(jié)腸內(nèi)也有和黏液素一樣的物質(zhì)，具有潤滑和保護腸壁的功能。結(jié)腸內(nèi)的pH范圍是5.57。只有很少的藥物在回腸里被吸收，如茶堿。能在回腸里被充分吸收的藥物可以制成口服緩釋制劑。結(jié)腸里存在代謝某些藥物的厭氧菌和需氧菌。例如左旋多巴胺和半乳糖苷果糖能被結(jié)腸菌群所代謝。結(jié)腸疾病能夠影響結(jié)腸，使其腸壁增厚，使微生物系變得更加厭氧。在這種疾病下，氯林可霉素和普奈洛兒的吸收增加，但其他的藥物吸收減少（Rubinstein等，1988）。（8）直腸 直腸長約15cm，終止于

30、肛門。如果沒有糞便，直腸里只有約2ml pH約為7的液體。直腸分布有上直腸靜脈、中直腸靜脈和下直腸靜脈，下直腸靜脈（靠近肛門括約?。┖椭兄蹦c靜脈下腔靜脈的血液不經(jīng)肝返回心臟。上直腸靜脈通過門靜脈，進入肝臟。直腸給藥后，藥物的吸收量根據(jù)栓劑位置或藥物的溶解度不同而不同。一部分藥物經(jīng)過下直腸靜脈直接吸收進入體循環(huán)。一些藥物通過上直腸靜脈進入門靜脈到達肝臟，經(jīng)代謝后被機體吸收。3.2藥物在胃腸道中的吸收藥物可通過各種途徑以被動擴散被吸收，包括舌下、口腔、胃腸道和直腸。對大多數(shù)藥物，藥物口服后吸收的最適宜部位是在小腸的上部或十二指腸。十二指腸獨特的結(jié)構(gòu)為藥物的被動擴散提供了一個較大的表面積（圖5.9）

31、。十二指腸巨大的表面積是由于在粘膜上有褶皺，而褶皺存在被成為絨毛的小突起。這些絨毛還有的微絨毛，形成了一種刷狀膜。另外，十二指腸上布滿了許多毛細血管網(wǎng)。這些毛細血管能夠保持藥物在腸道和血液循環(huán)的濃度梯度。圖5.9 三種增加小腸吸收表面積的機制：褶皺、絨毛，微絨毛。胃腸道的蠕動藥物口服以后，在胃腸道中的確切位置及環(huán)境是很確定。胃腸道的蠕動使藥物通過消化道，而不是總停留在吸收部位。對口服藥物來說，在胃腸道中存在能有效吸收藥物的吸收窗。藥物可以從非生物降解的控釋制劑中完全釋放到此吸收窗中被吸收，這種吸收方式要比制劑在整個腸道中吸收更好。藥物在胃腸道中的轉(zhuǎn)運時間取決于藥物的藥理學性質(zhì)、藥物的劑型和各種

32、生理學因素。藥物在胃腸道中的生理運動取決于消化道中是否有剛吃下的食物（消化或進食狀態(tài)）或是處于禁食狀態(tài)還是正消化狀態(tài)（圖 5-10）。在禁食或消化狀態(tài)下，交替循環(huán)運動起到了推動作用，使胃腸道上部到盲腸能夠排空。最初，消化道是靜止的，然后是不規(guī)則收，接下來較大幅度有規(guī)律收縮，推動著那些殘留內(nèi)容物到消化道的遠端。在進食狀態(tài)下，無規(guī)則的收縮代替了交替循環(huán)運動，這種無規(guī)則收縮起到混合腸道內(nèi)容物的作用，并且加快了腸內(nèi)容物分為許多小部分向結(jié)腸方向的流動（表 5.4），幽門和回盲的瓣膜防止食物從遠端到近端的回流。表5.4 禁食狀態(tài)下狗體內(nèi)的蠕動方式特點階段時間特點禁食期3060min靜止期20-40min不

33、規(guī)則收縮；中等強度（高于期）；膽汁分泌開始；胃開始排空少量液體；在期末排空粘液和顆粒期5-15min高強度的有規(guī)律收縮（45次/分）；繼續(xù)粘液和顆粒的排空期0-5min不規(guī)則收縮；減弱趨勢的中等收縮；有時靜止進食僅期胃中出現(xiàn)食物開始有規(guī)則的頻繁收縮；強度低于期；（45次/分）3.2.2 胃排空時間從解剖學上看，吞咽的藥物能迅速到達胃部，然后通過胃排空到達小腸。由于十二指腸吸收能力較強，延緩胃排空時間，從而延遲藥物到達十二指腸，這樣可能會降低藥物的吸收速度和程度。因此，延緩了藥物的起效時間。一些藥物，如青霉素，在酸性環(huán)境中是不穩(wěn)定的，如果胃排空時間延長就會降解;另一些藥物，如阿司匹林，延長胃接觸

34、時間會引起胃粘膜刺激。有許多因素可以影響胃排空時間（表 5.5）。延緩胃排空的因素包括進食高脂肪的食物、冷飲料和抗副交感神經(jīng)藥物（Burks等 1985年；Rubinstein等 1988年）。液體和小于1毫米的顆粒通常不能在胃中滯留。通常以為這些小顆粒由于在胃具有比十二指腸稍高的基底壓力而被排空。進食不同成分的食物使胃排空速率也不同。Feldman及其合作者（1984年）觀察到10盎司軟飲料，攪勻的雞蛋（可消化的固體）和輻射透不過的物質(zhì)（不可消化的固體）在胃中排空50%的時間分別是30分鐘、154分鐘和3-4小時。因此，在胃中液體通常比可消化固體排空快(圖 5-11)。大顆粒，包括片劑和膠囊

35、，在食物的存在的條件下胃排空時間為3-6小時。在消化間歇期，沒有食物的存在，胃蠕動性較差，依靠節(jié)律性收縮排空內(nèi)容物，不可消化的固體排空很慢（圖 5-12）。圖5.11 同位素標記法研究胃排空。飯后在不同的時間間隔測定留在胃中的同位素百分數(shù)。從圖中可看出液體排空呈指數(shù)關(guān)系，而固體排空呈線性關(guān)系。3.2.3小腸蠕動通常蠕動會混合十二指腸中的內(nèi)容物，使藥物顆粒與腸粘膜細胞緊密接觸。藥物必須在吸收部位有足夠的時間停留以達到最大吸收。在腸道快速蠕動的情況下，像痢疾，藥物停留時間很短，充分吸收機會較小。在口服乳果糖（結(jié)腸菌群發(fā)酵產(chǎn)生的）后，早期研究發(fā)現(xiàn)，應用氫檢測的的間接法，得出平均正常的小腸轉(zhuǎn)運時間（S

36、ITT）大約是7個小時。近期研究用射線掃描法的發(fā)現(xiàn)SITT大約為3-4小時。因此，在禁食狀態(tài)下，藥物通過胃和小腸時間是4-8小時。在進食狀態(tài)下，SITT約為8-12小時。對于緩控釋制劑，它們使藥物延緩至很長時間內(nèi)釋放，此種劑型必須停留在腸道中的一定部位，使藥物能在制劑被排泄出去之前釋放并吸收。小腸轉(zhuǎn)運將在第7章緩釋制劑的設(shè)計中作進一步討論。3.2.4胃腸道的血液循環(huán)胃腸道的血流對于轉(zhuǎn)運已吸收的藥物到體循環(huán)是很重要的。在十二指腸區(qū)和腹膜部，分布有廣泛的毛細血管網(wǎng)和淋巴管。內(nèi)臟血循環(huán)大約占心輸出量28%，且在飯后還會增加。藥物在小腸中被吸收后，經(jīng)腸系膜管到肝門靜脈和肝臟，然后才到達體循環(huán)。任何小腸

37、血流量的減少如充血性心衰，將減弱藥物在腸道中的轉(zhuǎn)運，從而降低藥物的生物利用度（Benet 等,1976年）。淋巴循環(huán)在藥物吸收中的作用也很重要的。藥物通過細胞表面的微絨毛下的淋巴管而被吸收。藥物通過淋巴吸收可不進入肝門靜脈，從而避過由肝的首過效應。淋巴管對于油脂性食物的吸收很重要，一部分親脂性藥物可由此被吸收。許多水溶性差的藥物可溶于油和脂中，這些藥物可溶解在乳糜微粒中且經(jīng)淋巴循環(huán)被吸收。把博來霉素載入乳糜微?？梢酝ㄟ^淋巴循環(huán)提高口服吸收。（Yoshikawa等，1983，1989）。表5.5影響胃排空的因素因素對胃排空的影響1.胃容積初始體積越大，初始排空速率越大；初始期過后，體積越大排空越

38、慢2.食物種類脂肪酸排空的減慢正比于其濃度和炭鏈的長度；大于10個碳的炭鏈長度的影響明顯三甘油三酯減慢排空,不飽和的比飽和的更有效；亞麻子油和橄欖油最有效；糖類減慢排空，主要因為滲透壓的緣故；濃度增加，對胃排空的抑制增大氨基酸減慢的程度直接與濃度有關(guān)；可能與滲透壓有關(guān)3.滲透壓減慢的程度與鹽和非電解質(zhì)的濃度有關(guān)；低濃度時排空增加，反之降低4.胃內(nèi)容物的狀態(tài)溶液或顆粒的混懸液排空比大塊的物質(zhì)快；減小粒徑有利于排空5.化學物質(zhì) 酸減慢的程度與酸的濃度和分子量有關(guān)；分子量越小，抑制性越大（鹽酸>醋酸>乳酸>檸檬酸）堿（碳酸氫鈉）低濃度加速排空（1）；高濃度減緩排空（5）6.食物 抗

39、膽堿能藥減慢排空鎮(zhèn)痛劑減慢排空甲氧氯普胺加速排空乙醇減慢排空7.其他因素體位病人左側(cè)位躺減慢排空粘度低粘度液體排空較快情感狀態(tài)激動或壓力大時，增加胃收縮及排空速率；郁悶時相反膽酸鹽減慢排空疾病狀態(tài)糖尿病、局部幽門損傷（潰瘍或幽門狹窄）及甲狀腺功能低下會減慢排空；甲狀腺功能亢進加速排空運動較多的運動減慢排空胃部手術(shù)手術(shù)后存在排空困難較嚴重食物對胃腸道藥物吸收的影響食物存在于胃腸道中可以影響藥物的生物利用度?？上氖澄锇被?、脂肪酸和許多營養(yǎng)物質(zhì)，它們可以影響小腸的PH值和藥物的溶解度。食物的影響并不確定。對于一些抗生素，例如青霉素、四環(huán)素，由于食物使吸收降低。而其他藥物，如灰霉素，當進食一

40、些高脂肪食物時，可以更好地被吸收（圖 5-13）。胃腸道中食物的存在時可以刺激膽汁的分泌。膽汁中包含消化和溶解脂肪的表面活性劑膽酸，并且可以通過形成膠團提高脂溶性藥物的溶解度。對于一些堿性水溶性較差的藥物，胃中的食物可以刺激鹽酸的分泌，從而降低PH值，使藥物更快的溶解及更好地吸收。當胃酸分泌減少時，堿性藥物的吸收會降低（Ogata等，1986年）。圖5.13 進食不同類型的食物對服用灰黃霉素1.0g后血藥濃度的影響比較。通常對于處于禁食狀態(tài)下或飲用了大量的水后的病人，藥物的生物利用度較高（圖 5-14）。但是一些藥物如抗生素、鐵鹽、阿司匹林和非甾體類抗炎藥（NSAID）對胃粘膜有刺激性，應和食

41、物一起服用，這樣會降低吸收的速度，但不改變吸收程度。圖5.14 健康禁食的受試者服用阿司匹林650mg（圖A）、紅霉素500mg(圖B)、阿莫西林500mg（圖C）、茶堿260mg（圖D），送服水的多少的影響。藥物的一些劑型也會受食物的影響。食物延遲了胃排空，腸溶衣片將在胃中滯留較長時間。因此，腸溶衣片不能很快達到十二指腸，延遲了藥物的釋放和吸收。相反，腸溶微球或微丸分散在胃中，它們的排空很受食物影響較小，并且在十二指腸藥物有更穩(wěn)定的吸收。食物也可以影響制劑的完整性，從而使藥物的釋放產(chǎn)生變化。例如，服用茶堿的24小時控釋片，在進食狀態(tài)下其生物利用度比禁食狀態(tài)下更高（圖 5-15）。圖5.15禁

42、食和早餐后服用1500mg劑量的茶堿24小時控釋片的藥時曲線。陰影區(qū)表示病人惡心、嘔吐或頭痛的階段。攝取食物后藥物的釋放與“藥物儲庫”一致。 3.2.6 雙峰現(xiàn)象一些藥物如雷尼替丁、西咪替丁、雙嘧達莫口服后的藥時曲線存在兩個峰（圖 5-16）。這種雙峰現(xiàn)象常見于禁食病人服用單劑量后。雙峰現(xiàn)象的理論基礎(chǔ)是胃排空的變化、腸運動的變易、食物的存在、再循環(huán)及劑型的失誤。西米替叮雙峰現(xiàn)象（Oberle和Amidon,1987年）可能是由于單劑量給藥后在整個吸收過程中胃排空和腸蠕動速率的變化。對大多數(shù)藥物來說，在胃部吸收很少。對于水溶性好的藥物，在胃中溶出，部分被排空到十二指腸導致第一個吸收峰。隨后藥物排

43、空到十二指腸，這種延遲產(chǎn)生了第二個吸收峰。相反，某些藥物在口服或非胃腸道給藥后產(chǎn)生雙峰現(xiàn)象，其給藥后通過體循環(huán)明顯地集中于膽囊的膽汁中。當受到食物刺激時，膽囊收縮并且將含藥的膽汁釋放到小腸中，藥物被重吸收和再循環(huán)。片劑的完整性可能也是產(chǎn)生雙峰現(xiàn)象的一個因素。Mellinger 和Bohorfoush（1966年）在志愿者中對比了雙嘧達莫完好和碎裂的藥片，發(fā)現(xiàn)沒有崩解和崩解不完全的片劑可以延緩胃排空從而產(chǎn)生第二個吸收峰。圖5.16 雙嘧達莫的血清濃度（四人一組，共三組）。A 服用25mg 劑量的完整片劑；B 服用破碎的片劑；C 午飯后2小時服用完整片劑。3.3實用焦點3.3.1 食物對給藥的影響

44、許多抗生素，例如青霉素、四環(huán)素，當飯時服用會使吸收延遲或降低，藥劑師通常建議患者飯前1小時或飯后2小時以避免吸收的延遲。油性食物可以延長胃排空時間使其超過2小時，所以吃過油膩性食物的患者如果可能的話應在飯后3小時或更長的時間后用藥。食物可使胃對腸溶衣片或不崩解制劑的排空延遲數(shù)小時，細小顆粒（小于12毫米）和在胃中崩解的片劑的胃排空不會受到食物的影響。液體可以使胃擴張，加速胃排空，但是具有高熱量的營養(yǎng)液延遲胃排空。吸收的降低有幾種原因引起，例如：牛奶和其他含鈣的食物由于螯合作用使四環(huán)素吸收降低。由pH值的升高而使溶出減慢更能顯著的減少吸收。1971年Barry 與Garrettson 報道，同時

45、服用碳酸氫鈉使胃pH值升高，減小了四環(huán)素的溶出合吸收。飯后2小時，食物也能藥物的吸收。例如：Borin等19995年對20個成年人進行頭孢多星的吸收受油性食物的影響實驗，結(jié)果與空腹時或飯前1小時給藥相比，飯時和飯后2小時給藥藥時曲線下面積（AUC）與峰濃度（Cmax）均有顯著提高。達峰時并不受食物的影響，表明食物增加了吸收的程度，但是沒有增加吸收的速度。結(jié)果顯示飯時或飯后服用頭孢多星課使其吸收提高。噻氯匹定是一種常用的抗栓劑，飯后服用課提高吸收。實驗對象分為服用抗酸劑、空腹、進食三組。與空腹組相比，進食油膩食物后半小時后用藥，血藥濃度提高20，而服用抗酸劑組的血藥濃度恰好降低了同樣程度?？崭菇M

46、用藥后出現(xiàn)胃腸道的副作用，而進食時用藥則可減輕此副作用，從而增加病人服藥的順應性。引起胃腸道刺激的藥物，例如阿司匹林，應該飯時服用，因為食物可以延長胃排空時間從而時腸溶阿司匹林片的吸收增加數(shù)小時。服用阿司匹林的顆粒劑和腸溶微丸劑時延遲作用減小。因此要告知患者飯時用藥所可能帶來的對藥效的延遲。紅霉素建議空腹服用，盡管實際上由此導致一些病人的嘔吐。食物可以減輕這些癥狀。及時調(diào)整給藥是必要的。口服大環(huán)內(nèi)酯抗生素地紅霉素的吸收不會因食物以及抗酸劑降低反而稍微增加。一些藥物會因特殊的治療目的建議飯時服用。例如洛伐他丁，抑制體內(nèi)膽固醇的合成，降低血液中膽固醇的濃度。抑制胃酸分泌的藥物制劑應飯前服用，以期望

47、食物對胃酸分泌的刺激作用，例如法莫替丁和西米替丁。西米替丁建議不與抗酸劑同時使用以避免其吸收的降低。補鐵劑和非甾體類抗炎藥（NSAIDS）如布洛芬飯時服用以減少對胃的刺激。用藥時間不能緊緊以吸收和起效信息胃依據(jù)，一些藥物給藥時間不同，其藥效也不同。普伐它丁是一種治療高膽固醇血癥的藥物，通常一天兩次或一次，令人關(guān)注的是每天夜間服用比在早晨府哦女冠更有效。推測這與肝臟合成膽固醇在晚上12點和凌晨3點之間最多有關(guān)。對一些抗癌藥來說，給藥時間要求嚴格，因為不同的用藥時間藥效有著顯著的變化。 大多數(shù)藥物口服需要喝一杯水（大約8液量盎司），以保證藥物被沖下食管。去多藥物溶解有限，需要足夠的液體使其溶出。一些病人數(shù)月頻繁的同時使用幾種藥物，以至他們經(jīng)常嘔吐而不愿意喝大量的水。例如攜帶有活性HIV病毒的艾滋病患者可能用AZT或DDI以一種或多種蛋白抑制劑聯(lián)合用藥，這種蛋白抑制劑有沙喹那韋、印地那韋、利托那韋。這種治療方案顯示優(yōu)于以前的方案，但這要看病人的順應性，是否能夠在數(shù)周內(nèi)那天服用1215粒藥片。任何影響藥物吸收的不順應性都會干擾治療效果。對于一些抗生素沒有被吸收的藥物可能影響胃腸道菌群。對一些引起胃腸道紊亂的藥物，胃腸道殘余藥物很可能會加劇腹瀉。3.3.2 疾病狀態(tài)對藥物吸收的影響理論上，任何引起以下幾種變化的疾病都可能影響藥