高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識

1、高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會共識要點 目前中國高尿酸血癥（HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢。 HUA是多種心血管危險因素及相關(guān)疾病（代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨立危險因素。 HUA治療前建議進行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。 生活方式指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略。 痛風(fēng)作為與HUA直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴格控制SUA在360 mol/L以下，最好到300 mol/L，并長期維持。 對于無癥狀的HUA，也應(yīng)予以積極地分層治療。n20世紀80年代以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，高

2、尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經(jīng)濟發(fā)達的城市和沿海地區(qū)，HUA患病率達5%23.5%，接近西方發(fā)達國家的水平。nHUA與痛風(fēng)之間密不可分，并且是代謝性疾?。ㄌ悄虿?、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨立危險因素。一、HUA的流行病學(xué)nHUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性，且有一定的地區(qū)差異。更重要的是，HUA的患病人群呈現(xiàn)越來越年輕化的趨勢。n1998年上海HUA患病率為10.1%；2003年南京HUA患病率為13.3%；2004年廣州HUA患病率高達21.8%；2009年山東HUA患病率為16.7%，比同地區(qū)

3、2004年明顯增加，而且隨著年齡增長而增高。2010年江蘇農(nóng)村HUA患病率達12.2%。同期黑龍江、內(nèi)蒙古HUA患病率達13.7%，且男性高達21%。2006 年寧波男、女性HUA患病年齡分別為43.612.9歲和55.7 12.4歲，比1998年的上海調(diào)查結(jié)果中男、女性患病年齡分別提前15歲和10歲 。HUA的危害nHUA與代謝綜合征（me t a b o l i c syndrome, MS）、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素。HUA的危害n當(dāng)SUA分別為600 mol/

4、L時，MS的發(fā)生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈顯著正相關(guān)。nSUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負相關(guān)。HUA的危害nHUA是T2DM發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素，T2DM發(fā)病風(fēng)險隨著SUA水平的升高而增加。普通人群中SUA水平每增加60 mol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加17% 。nSUA是高血壓發(fā)病的獨立危險因素，尿酸與腎動脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。SUA水平每增加60 mol/L，高血壓發(fā)病相對危險增加13%。HUA的危

5、害nSUA可預(yù)測心血管及全因死亡，是預(yù)測心血管事件發(fā)生的獨立危險因素。Meta分析結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，HUA患者的冠心?。–HD）總體發(fā)生風(fēng)險為1.09，HUA患者CHD死亡的風(fēng)險為1.16。SUA每增加60 mol/L，與正常SUA 相比，CHD死亡的風(fēng)險增加12%。nHUA更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨立危險因素。降低SUA可以顯著改善冠脈血流及擴張型心肌病的左室功能，減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風(fēng)險。HUA的危害nSUA水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險。而腎功能不全又是痛風(fēng)的

6、重要危險因素。大量研究證實，隨著SUA的增高，慢性腎?。–KD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降，而且，SUA也是急慢性腎功能衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強有力的預(yù)測因素。而腎功能不全，eGFR360 mol/L與痛風(fēng)發(fā)作的顯著相關(guān)性。將SUA控制在300 mol/L以下更有利于痛風(fēng)石的溶解。二、HUA的診斷標準nHUA的定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹SUA水平：男性420 mol/L，女性360 mol/L。分型診斷nHUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)SUA水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良型：尿酸排泄0.48 mgkg-1h-1，尿

7、酸清除率0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2 ml/min（三）混合型：尿酸排泄0.51 mgkg-1h-1，尿酸清除率10%為尿酸生成過多型，n5%為尿酸排泄不良型，n5%10%為混合型。n臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性HUA屬于尿酸排泄不良型。三、HUA的篩查和預(yù)防nHUA的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等。對于高危人群，建議定期進行篩查，通過檢測SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA。各種危險因素n（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使SUA水平升高。n（二）疾病因素：HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互

8、作用，相互影響。因此注意對這些患者進行SUA檢測，及早發(fā)現(xiàn)HUA。n（三）避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。四、HUA患者SUA的控制目標及干預(yù)治療切點n控制目標：SUA360 mol/L（對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，SUA420 mol/L（男性），360 mol/L（女性）。n對于HUA合并心血管危險因素和心血管疾病者，應(yīng)同時進行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸

9、治療，使SUA長期控制在7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。（二）積極治療與SUA升高相關(guān)的危險因素n積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。n二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。（三）痛風(fēng)的治療路徑（四）HUA治療路徑（五）降尿酸藥物的選擇n根據(jù)患者的病情及HUA分型，藥物的適應(yīng)證、禁忌證及其注意事項等進行藥物的選擇和應(yīng)用。目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇、非布索坦和苯

10、溴馬隆。抑制尿酸合成的藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）nXOI抑制尿酸合成，包括別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少。 非布索坦，為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。別嘌呤醇 作用機制 結(jié)構(gòu)和嘌呤類似非選擇性抑制酶活性 影響其他嘌呤及嘧啶代謝。除了抑制黃嘌呤氧化酶（XO）之外，還抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代謝中的其它酶類( 如:鳥嘌呤脫氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)。 導(dǎo)致不良反應(yīng)較多，毒副作用比較大服用該藥的患者中，約有5%的患者不耐受，因為它的毒副作用而終止治療

11、，可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、腎損害以及致命的過敏性肝壞死。約有2%的病人不良反應(yīng)嚴重，這其中的20%甚至死亡。 只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 需重復(fù)大劑量給藥維持較高的藥物水平 導(dǎo)致藥物蓄積, 從而產(chǎn)生藥物毒性。別嘌呤醇SCHLESINGER N. Drugs, 2004, 64(21):2399-2416n起始劑量100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量 50mg/dn每周可遞增50100mg，一日最大量 600mgn肌酐清除率檢查腎功能：- Ccr60ml/min，推薦劑量為50mg-100mg/d- Ccr15ml/min， 禁用 別嘌呤醇用法常見不良反應(yīng)1、過敏，重度

12、過敏者禁用（遲發(fā)性血管炎，剝脫性皮炎，常致死）2、腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險，應(yīng)用時應(yīng)注意監(jiān)測。服用期間定期查肝腎功能、血常規(guī)，肝腎功能和血細胞進行性下降停用。嚴重肝功能不全和明顯血細胞低下者禁用。3、對于特定的人群，如：韓國裔，同時有3級以上CKD；所有中國漢人、泰國裔，發(fā)生別嘌呤醇相關(guān)的嚴重過敏性藥疹危險性增高n輕者：固定性紅斑型、麻疹樣紅斑型、蕁麻疹型、玫瑰糠疹型n重者：重癥多形紅斑型（SJS）、大皰性表皮壞死松解型（TEN）、剝脫性皮炎型別嘌呤醇引起的皮疹 We needn服用別嘌呤醇患者中藥疹發(fā)生率1.5%-2%n病死率：SJS: 5-10%; TEN: 30-40%n服用別嘌

13、呤醇是導(dǎo)致重癥藥疹的最主要原因n潛伏期比較長n體內(nèi)代謝慢，老年患者因伴有不同程度的腎損害，該藥在體內(nèi)代謝時間長，易蓄積別嘌呤醇 不良反應(yīng)新型降尿酸藥耐受性更好療效更優(yōu)非布司他作用機制n 對黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) n 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有強力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對安全。 全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好 對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好非布司他不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑藥代動力學(xué) 吸收：生物利用度47%。食物不影響其降尿血酸效果。 分布

14、：血漿蛋白結(jié)合率99.2 代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝，代謝為非活性物質(zhì)，對嘌呤或嘧啶分解代謝途徑的酶不敏感 半衰期 ：58h 排泄：代謝后的非活性物質(zhì)49%通過腎臟排泄、45%經(jīng)過肝臟 排泄，屬于多途徑排泄 別嘌呤醇（活性體）別嘌呤醇（活性體）活性本體活性本體不活性體不活性體非布司他（活性體）非布司他（活性體）腎臟腎臟尿中排泄尿中排泄糞中排泄糞中排泄尿中排泄尿中排泄腎臟腎臟排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物，通過膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、

15、中度腎功能不全患者，無需調(diào)整劑量。肝臟肝臟肝臟肝臟非布司他腎功能不全患者無需調(diào)整劑量降尿酸至6.0mg/dl達標率：苯溴馬隆30%別嘌呤醇3.54mmol）或有泌尿系結(jié)石則禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。苯溴馬隆n適應(yīng)證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr20 ml/min的腎功能不全患者。對于Ccr60 ml/min的成人無需減量，每日50100 mg。通常情況下服用苯溴馬隆68天SUA明顯下降，降SUA強度及達標率強于別嘌呤醇，堅持服用可維持體內(nèi)SUA水平達到目標值。長期治療年以上（平均13.5個月）可以有效溶解痛

16、風(fēng)石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。n用法及用量：成人開始劑量為每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥13周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每日50100 mg。n注意事項：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于15002000 ml），以促進尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.26.9之間。定期測量尿液的酸堿度。n不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報道發(fā)生率為1/17000。n禁忌證：對本品中任何成分過敏者

17、。嚴重腎功能損害者（腎小球濾過率低于20 ml/min）及患有嚴重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。丙磺舒n用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。n注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時應(yīng)保持攝入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。n禁忌證：對本品及磺胺類藥過敏者。肝腎功能不全者。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或

18、使用細胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。 尿酸酶（uricase）n尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。n生物合成的尿酸氧化酶主要有：重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。二者均有快速、強力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國尚未上市。 4. 聯(lián)合治療n如果單藥治療不能使SUA控制達標，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時其他排尿酸藥