ROS在心力衰竭中的作用

1、ROS在心力衰竭中的作用04臨床5班 作者：宋昱、劉源、賴玉梅、樸福實(shí)、張夷卿、楊鐘瑋摘要：ROS(活性氧)是需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，心肌和很多其他組織都可產(chǎn)生。機(jī)體中存在抗氧化途徑可以減少其生成或促進(jìn)其轉(zhuǎn)化，從而使ROS維持一個(gè)相對(duì)較低的水平。當(dāng)ROS的產(chǎn)生與清除失衡時(shí)，過多的ROS可能造成組織的損傷。在心力衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)ROS可通過多條途徑促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展。本文將對(duì)于這些途徑及臨床應(yīng)用前景作出較為全面的探討。關(guān)鍵詞：ROS，線粒體，心力衰竭Abstract: ROS (reactive oxygen species) is the side product of aer

2、obic cell metabolism, existing in the heart and many other tissues. The antioxidant pass way can reduce the formation of ROS, thus keep it in a relatively low level. However, when the formation and clearance of ROS lose its balance, excessive ROS may cause tissue damage. In the research of heart fai

3、lure, people found that ROS could affect the formation and development of heart failure in many pass ways. Here we are going to discuss those pass ways and clinical meanings in a more comprehensive manner.Key words: ROS, mitochondria, heart failure1ROS的產(chǎn)生與清除ROS的產(chǎn)生有多種途徑，其中很大一部分是作為線粒體氧化的副產(chǎn)物。在線粒體的電子傳遞鏈

4、中，ROS可有復(fù)合體I，II 和III三種來源。O2作為電子的受體，得到一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)電子時(shí)分別生成·O2-、 H2O2和·OH。1 復(fù)合體III 自動(dòng)氧化泛半醌陰離子(UQ)，在這一過程中，氧分子從UQ得到一個(gè)電子而被還原為O2；由復(fù)合物I產(chǎn)生ROS的過程尚不清楚；復(fù)合體II產(chǎn)生O2有兩種方式，主要是琥珀酸氧化的逆向電子轉(zhuǎn)移，另有少量來自NAD+所結(jié)合底物的順向電子轉(zhuǎn)移。2在心臟，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子也可以促進(jìn)ROS的生成，如血管緊張素II，PDGF（血小板來源的生長(zhǎng)因子），TNF-，它們主要是通過激活NADPH氧化酶起作用。另外，黃嘌呤氧化酶，細(xì)胞色素P450，兒茶酚胺

5、的自動(dòng)氧化作用以及NO合酶的解偶聯(lián)也可以產(chǎn)生ROS。1,3細(xì)胞內(nèi)有多條途徑能夠與ROS生成相抗衡，主要包括抗氧化作用的酶及還原性物質(zhì)。1前者主要包括過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶，它們能夠催化H2O2轉(zhuǎn)變成水；Mn-SOD可以催化O2 生成H2O2，4硫氧還蛋白及其還原酶可以催化很多抗氧化的物質(zhì)生成，包括輔酶Q，硫辛酸，維生素C等。還原性物質(zhì)包括還原性維生素如維生素E、C、A，輔酶Q，硫辛酸，尿酸鹽，谷胱甘肽等。12ROS的作用ROS在體內(nèi)起著非常重要的生理作用，如在吞噬細(xì)胞殺菌時(shí)，呼吸爆發(fā)中產(chǎn)生大量ROS起到巨大的殺傷作用。5另外，低水平的ROS參與細(xì)胞中正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，在TGF-1,

6、PDGF, ATII, FGF-2等因子介導(dǎo)的通路中起到第二信使的作用。6ROS對(duì)于一些特定的轉(zhuǎn)錄因子，如NF-B、AP-1的活性有調(diào)節(jié)作用，其中NF-B對(duì)于炎癥的調(diào)節(jié)起到重要作用。1,6然而，人們對(duì)于ROS更加深刻的印象還在于其破壞性。過量的ROS可以與細(xì)胞的脂質(zhì)、蛋白和DNA直接作用，造成細(xì)胞膜和細(xì)胞器的損傷，DNA的損傷突變，重要酶的失活等，嚴(yán)重的將導(dǎo)致細(xì)胞不可逆損傷甚至死亡。53心力衰竭及其基本形成機(jī)制心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常而導(dǎo)致心室充盈和射血障礙，進(jìn)而引起的一系列臨床癥狀。導(dǎo)致心力衰竭形成的機(jī)制主要包括：心肌收縮力降低，心室舒張功能改變，心室收縮和舒張不對(duì)稱和不同步。其中

7、心肌收縮力下降主要是由于細(xì)胞數(shù)目減少、結(jié)構(gòu)改變，能量生成、儲(chǔ)備和利用障礙，興奮收縮偶聯(lián)障礙；心室舒張功能改變?cè)蛑饕ㄐ氖沂鎻埞δ苷系K及順應(yīng)性降低。74ROS影響心力衰竭的途徑ROS在心臟中通過多種途徑影響心臟功能，包括導(dǎo)致冠心病、心肌重構(gòu)、細(xì)胞肥大、凋亡，影響離子通道功能、基因表達(dá)等。1,341. ROS導(dǎo)致冠心病ROS可以作用于冠狀動(dòng)脈壁，使氧化型LDL升高，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)。與此同時(shí)，ROS可以增強(qiáng)MMPs（金屬蛋白酶）的活性，使粥樣斑塊容易破裂。這樣，破裂的斑塊可以引起冠脈的栓塞，從而引起心肌梗死。心梗病人由于心肌部分壞死，多數(shù)將經(jīng)歷心肌由代償向失代償轉(zhuǎn)變，繼而引發(fā)心力

8、衰竭的過程。這樣，ROS通過增加導(dǎo)致冠心病的危險(xiǎn)，間接對(duì)心力衰竭起作用。42. ROS導(dǎo)致心肌重構(gòu)MMPs參與細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)，而ROS能夠增加MMPs的活性，從而導(dǎo)致心肌骨架的改變。另外，ROS作為信號(hào)分子，在心肌代償性肥大中起到重要作用；同時(shí)能夠介導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，通過減少ROS的生成能夠減輕心梗后的左室重構(gòu)，從而間接證明ROS在心力衰竭發(fā)展中的作用。1,843. ROS在心肌細(xì)胞肥大中的作用許多證據(jù)表明ROS在心肌細(xì)胞肥大的發(fā)生中起作用。許多細(xì)胞外因子可以誘發(fā)細(xì)胞肥大，而ROS能夠激活其作用中下游的信號(hào)分子，包括PKC，MAPKs，p38，JNK，ASK1，ERK1/2，P

9、I3K，Akt，NFB，酪氨酸激酶，神經(jīng)鈣蛋白等。如ATII與AT1受體結(jié)合可以導(dǎo)致ROS生成增加，從而進(jìn)一步激活下游的信號(hào)分子，包括MAPK。 實(shí)驗(yàn)證明使用抗氧化劑抑制ROS的生成可以阻斷ATII介導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大。944. ROS在心肌細(xì)胞凋亡中的作用ROS主要通過三種方式介導(dǎo)細(xì)胞凋亡：首先，ROS能夠?qū)е翫NA損傷，如果損傷過于嚴(yán)重將啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡途徑。其次，當(dāng)ROS的產(chǎn)生足夠多時(shí)，可以激活ERK1/2，JNK，38，MAPK，Akt，bcl-2等，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第三，受體阻斷劑的使用在臨床上增加了心力衰竭病人的存活時(shí)間，提示可能阻斷了受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。1045. ROS影響

10、離子通道和鈣離子的流動(dòng)ROS使細(xì)胞的脂類氧化，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜的損傷，影響離子通道的功能，尤其是對(duì)于鈣離子的作用，嚴(yán)重影響心肌功能。ROS能夠特異性地作用于L型鈣通道，減少鈣的通透性，使心臟的興奮收縮偶聯(lián)功能受損；ROS降低肌漿網(wǎng)鈣離子ATP酶SERCA2的活性，降低肌纖維的鈣敏感性，從而降低了心肌收縮能力，對(duì)于心力衰竭的發(fā)展過程起到一定的作用。1,7ROS能夠通過一系列途徑作用于心力衰竭形成的各個(gè)環(huán)節(jié)，在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中起到一定的作用。然而，在臨床上ROS對(duì)于心力衰竭究竟有多大的指導(dǎo)意義，目前尚不明了。一方面，在體實(shí)驗(yàn)中，ROS的活性不易直接測(cè)量，臨床中多是采用間接的生化標(biāo)記物，如脂類的

11、過氧化反應(yīng)來檢測(cè)。另外臨床病人?；加胁l(fā)癥，不能夠排除其他病的影響。再者，臨床檢查中心力衰竭與ROS的升高并存并不一定代表一種因果關(guān)系。1ROS與心力衰竭相互作用的機(jī)理十分的復(fù)雜，涉及直接損傷和信號(hào)傳導(dǎo)通路等，為實(shí)驗(yàn)研究帶來了一定的困難。但是相信隨著研究的不斷深入，人們會(huì)更好的理解ROS在心力衰竭中的作用，從而為臨床治療提供更加廣闊的前景。參考文獻(xiàn)：1.Frank J. Giordano, Oxygen, oxidative stress, hypoxia, and heart failure, The Journal of Clinical Investigation Volume 115

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