cn抗血栓的側(cè)異腹胡蜂昆蟲蜂毒多肽有效部位制備及用途

1、權(quán)利要求書CN 103655633 A1/1 頁1. 一種蜂毒多肽有效部位，其特征是 ：該有效部位是從膜翅目胡蜂總科側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲的粗蜂毒經(jīng)透析膜透析而得 ；其中透析膜的截留量為 25KDa。，其特征是 ：溶解收集到的胡2. 一種權(quán)利 1 所述的蜂毒多肽有效部位的蜂粗蜂毒，倒入透析管中，扎緊上口，將裝好的透析管放入餾水的燒杯中，搖床震蕩透析，攪拌，12-24 小時后取透出液干燥，脫鹽，再干燥即得 ；其中透析管是指截留量為25KDa 的透析袋，干燥是指冷凍干燥或減壓濃縮干燥，胡蜂粗蜂毒是指膜翅目胡蜂總科側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲體內(nèi)的蜂毒。3. 權(quán)利要求 1-2 任一所述的蜂毒多肽有效部位用于防治心腦疾

2、病的用途，其特征是 ：所述心腦疾病是指缺血性腦疾病、缺血性心疾病。4. 根據(jù)權(quán)利要求 3 的用途，其特征是所述心腦疾病是指心梗、心血栓、腦血栓、腦梗、急 / 慢性腦卒中、和 / 或腦梗塞損傷后遺癥 ；其中腦梗塞損傷后遺癥是指側(cè)偏癱、偏身感覺、偏盲、面舌癱、失語、全身癱瘓。5. 根據(jù)權(quán)利要求 3 的用途，其特征是 ：所述用途是通過制劑、醫(yī)療器械、日化用品形式得以體現(xiàn) ；所述制劑、醫(yī)療器械、日化的形式是水凝膠凝膠、涂膜劑、巴布劑、凍干粉、水劑、氣霧劑、栓劑、外用搽劑、軟膏劑。6. 一種具有防治心腦疾病功效的組合物，其特征是 ：該組合物含有治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1 的蜂毒多肽有效部位、藥用輔料、

3、藥用載體或敷料。22說明書CN 103655633 A1/19 頁抗血栓的側(cè)異腹胡蜂昆蟲蜂毒多肽有效部位的及用途技術(shù)領(lǐng)域0001本發(fā)明涉及技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲中多肽用途。該有效部位是由側(cè)異腹胡蜂屬胡蜂的粗蜂毒以截留有效部位的及量為 25KDa 的透析膜透析，析出液經(jīng)冷凍干燥或者減壓濃縮干燥而得。本發(fā)明人經(jīng)一系列動物體內(nèi)外藥理藥效學實驗發(fā)現(xiàn)，該多肽有效部位具有顯著防治腦血栓生成、恢復腦癱動物活動能力、減輕缺血性腦損傷的功效，可預期用于防治心腦疾病缺血性腦疾病和缺血性心疾病的品、醫(yī)療器械和日化用品。背景技術(shù)0002心腦疾病是世界上威脅人類最嚴重的疾病之一，其和率已超過

4、腫瘤而躍居世界第一。目前，全球有高血壓患者 6 億人，高血壓患病率約 10。心臟病和中風等心腦地區(qū)心疾病也是我國首位。北京市衛(wèi)生局披露，上世紀 80 年代后，北京病和腦中風的都呈明顯上升的趨勢，到 2006 年，心腦疾病占到居民公布的資料顯示 ：率達 21.2%，心總的 44%，已經(jīng)成為北京居民的第一位。2005 年中國口的總率中心腦疾病率高居首位，城市居民腦率也達 21.2%，心臟病臟病率 17.9% ；而農(nóng)村居民腦率 11.8%。中國每年有將近 300 萬人死于心疾病，每天有 7000 多人死于心疾病，大約每 12 秒鐘倒下 1位。近十幾年 35 55 歲男性心肌梗死增度最快。隨著生活水平

5、的提高和生活節(jié)奏的加快，心腦0003心腦疾病現(xiàn)已進入窗口期，未來十年將爆發(fā)流行。疾病是兩大類疾病的總稱，它可分為心疾病和腦疾病。心疾病以冠心病為主，冠心病又稱冠狀動脈硬化性心臟病，是由于供應(yīng)心肌血液的冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，使動脈變窄，心肌供血不足造成的 ；由于冠狀動脈病變引起管腔狹窄或閉塞的臨床癥狀，在時間長短、程度輕重上不盡相同，因此可表現(xiàn)為隱性心臟病、心絞痛、心肌梗塞、心肌硬化和心源性猝死等多種形式。腦病則是指腦破裂或血栓形成，引起的以腦部0004心腦性或缺血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病，俗稱腦中風。疾病已成為危害人們生命和健康的“第一”，具有“高、致殘率高率高、復發(fā)率高、并發(fā)癥多”

6、之“四高一多”的特點。臨床類型上分為（1）完全性卒中 ：發(fā)病后神經(jīng)功能卒中 ：發(fā)病后神經(jīng)功能癥狀較重較完全小時內(nèi)（<6 小時）達到。（2）進展性癥狀在 48 小時內(nèi)逐漸進展或呈階梯式加重。（3）可逆性缺血性神經(jīng)功能0005腦RIND）：發(fā)病后神經(jīng)病具體而言，是指腦癥狀較輕，持續(xù) 24 小時以上，但可于 3恢復。性或缺破裂或血栓形成，引起的以腦部血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病，又稱腦意外或腦卒中，俗稱為腦中風，是當前三大致死疾病之一。臨床流行病學資料顯示，我國腦卒中發(fā)生率 150 萬/ 年100 萬除日占/ 年。據(jù)國外統(tǒng)計資料，腦病以缺血性為多見，腦梗塞占 59.2% 85%。而腦本

7、外，一般在 20% 以下。中國 1984 年農(nóng)村新發(fā)完全性卒中 280 例，蛛網(wǎng)膜下腔3.9%、腦占 44.6%、腦血栓占 46.4%、腦栓塞占 2.5%、難以分型者占 2.9%。由以上資料可33說明書CN 103655633 A2/19 頁看出缺血性腦疾病中腦血栓發(fā)病幾率為最高。0006目前，在腦血栓的治療上，主要采用（1）超早期溶栓治療 ：目的是溶解血栓，迅速恢復梗死區(qū)血流灌注，減輕神經(jīng)元損傷 ；溶栓應(yīng)在起病 6 小時內(nèi)的治療時間窗內(nèi)進行才有可能挽救缺血半暗帶。（2治療 ：目的在于防止血栓擴展和新血栓形成 ；常用有肝素、低肝素及華等 ；治療期間應(yīng)監(jiān)測凝血時間和凝血酶原時間，還須備有維生素K

8、、硫酸魚精蛋白等拮抗劑，以便處理可能性的并發(fā)癥。（3）腦保護治療 ：可采用鈣離子通道阻滯劑、鎂離子、抗興奮性氨基酸遞質(zhì)基清除劑和亞低溫治療。（4）降纖治療 ：通過降解血中蛋白原，增強纖溶系統(tǒng)活性，抑制血栓形成有 ：降纖酶酶、安酶和蚓激酶等。（5）抗血小板治療 ：發(fā)病后 48 小時內(nèi)對無選擇的急性腦梗死給予阿司匹林 100 300 毫克 / 天，可降低率和復發(fā)率，但在進行溶栓及治療時等也可應(yīng)不要同時應(yīng)用，以免增加的風險 ；其他抗血小板劑如噻氯匹定、氯吡用。（6）其他胞營養(yǎng)劑質(zhì)及受體類。治療擴張劑可導致腦內(nèi)盜血及加重腦水腫，宜慎用或不用 ；神經(jīng)細三類 ：影響能量代謝類（急性期不宜使用）、影響氨基酸

9、及多肽類、影響神經(jīng)遞0007隨著對環(huán)保要求的日益提高，以及研發(fā)出的化學制劑毒性和副作用越來越大，使得界、藥企、及患者不得不將眼光轉(zhuǎn)向廣譜、低毒、使用安全的“綠色治療”。不斷研發(fā)出新的植物和動物天然綠色抗心腦行的一個既定政策。疾病生化新藥，是十幾億人口的人口大國必須執(zhí)0008由于缺血性腦疾病發(fā)病機制復雜，當前對其治療也比較多，這些治療藥物中有植物藥、動物藥和礦物藥。而動物在治療腦疾病方面效果顯著，歷來備受醫(yī)學界關(guān)注，對于動物治療腦疾病研究較多的有水蛭制劑、蛇毒制劑、地龍制劑等。0009動物保護缺血性腦損傷多通過降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和酸的毒性作用、抑制脂質(zhì)過氧化和硝化反應(yīng)、減輕炎癥反應(yīng)和抑制細胞凋亡

10、等途徑來實現(xiàn)，具有多靶點、多層次、多環(huán)節(jié)的腦保護作用。動物毒素及其提取物對腦缺血的治療作用及其機制研究中，研究的較多的是（1）蛇毒 ：現(xiàn)今藥監(jiān)局批準上市并在在治療腦疾病時使用的蛇毒制劑主要去纖酶、蛇島蝮蛇酶 (SVATE I)、蝮蛇酶 (SVATE)、江浙蝮蛇抗栓酶 (SVATEII)、蘄蛇酶、消栓靈、精制溶栓酶，以及由推向的克栓酶(DF-521)、俗稱酶。（2）水蛭制劑 ：水蛭素是一種多肽，現(xiàn)代藥理學研究證明，水蛭素具有、抗血小板集聚微循環(huán)等藥理作用，大量臨床試驗表明，水蛭素比肝素能更有效地預防深靜脈血栓形成。（3）地龍制劑 ：地龍的活性成分蚓激酶能抑制腦缺血后血栓形成、減輕腦組織損傷，提示

11、蚓激酶可作為腦疾病的防治。（4）全蝎 ：蝎毒纖溶活性肽對大鼠腦缺血再灌注損傷有保護作用，其機制可能與抑制炎性細胞因子表達有關(guān)。（5）虻蟲 ：虻蟲提取液具有弱多糖類物質(zhì)能顯著著延長血酶作用，爾瘤虻 Hybomitra erberi(Brauer) 虻蟲中含有的、大鼠凝血時間，并能降低內(nèi)、外源凝血系統(tǒng)因子的活性，增加纖溶系統(tǒng)的活力，從而防治血栓的形成。（6）土鱉蟲 ：土鱉蟲水提物 1 毫克 / 公斤靜注10 分鐘后，夾閉通致動物缺氧，發(fā)現(xiàn)其可使兔耐缺氧功能明顯增強，土鱉蟲水提取液能明顯延長耐缺氧時間 ；增強腦組織中 SOD 的活性，降低 NOS 活性，增加 GSH 含量和降低 NO、MDA 的含量

12、。說明土鱉蟲提取液對腦缺血再灌注具有一定的保護作用 ；其機制可能與抗氧化和抑制基 NO 的生成有關(guān)。（7）蜘蛛 ：虎紋蜘蛛毒素 -I（HWTX-I）蛛網(wǎng)膜44說明書CN 103655633 A3/19 頁下腔用藥對全腦缺血再灌注損傷有一定的保護作用 ；其機制可能是通過抑制 Fas啟動的信號轉(zhuǎn)導通路激活而發(fā)揮作用。（8）蜈蚣 ：蜈蚣具有和溶血栓作用，機制可能與其毒液中的蛋白酶、溶血因子及其它血液系統(tǒng)活化因子等密切相關(guān) ；采用線栓法建立大腦中動脈局灶性腦缺血再灌注大鼠模型，提示蜈蚣提取液能通過降低局灶性腦缺血再灌注大鼠血漿 vWF 和 TPO 的含量能，有效抑制血小板黏附和腦缺血再灌注造成的損傷內(nèi)

13、皮細胞損傷和血小板功，防止血栓形成，從而減輕腦缺血再灌注造成的損傷，可作為防治心腦病的防治。treatment of疾病的途徑。此外還有僵蠶、水牛角、麝香等動物也可應(yīng)用于腦血栓疾，等 ；Animal drugs on桂膠cerebralischemia and its mechanism，CHAMC,2014。此外有溶栓成分。蝠的蝙蝠唾液、蜜蜂蜂毒肽也0010蜜蜂蜂毒 (beevenom)于蜜蜂毒囊內(nèi)的毒液，含碳、氫、硫、磷、鈣、氯、氮等元素，系透明液體，呈酸性反應(yīng)。蜜蜂蜂毒具有溶血和血作用，在治療劑量時，對極少引起溶血反應(yīng)，在較大劑量時，在體內(nèi)外都能使血液凝固時間明顯延長，表明蜂毒具有活血化

14、瘀的治療作用。另外還具有降低血栓素的功效，在的作用。微循環(huán)的基礎(chǔ)上起緩解關(guān)節(jié)癥狀0011關(guān)于各類蜂毒，國內(nèi)外均有研究。（1）國外研究狀況 ：1888 年奧地利內(nèi)科醫(yī)師Phillip Terc的一篇題為“關(guān)于蜂蜇和風濕病的特殊關(guān)聯(lián)”的拉開了現(xiàn)代蜂療尤其是蜂毒療法 (Bee venom therapy,BVT) 的研究序幕。美國佛蒙特州的養(yǎng)蜂人瑪耶茲·查(Charles Mraz) 經(jīng)過多次實際應(yīng)用，確信蜂毒具有緩解自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化和風濕性疾病的癥狀和抗炎的作用。1967 年Habermanm 首先從蜜蜂蜂毒中分離出由 26 個氨基酸組成的蜂毒素，并分析了氨基酸序列，證明其結(jié)構(gòu)

15、中無二硫鍵。1979 年Hirai 等首次從黃胡蜂 (Vespula lewisii) 毒液中分離出一種含有 l4 個氨基酸殘基的陽離子多肽類毒素，Mastopara（MP）是胡蜂毒液致毒、致死的主要因子之一。因其具有誘導鼠肥大細胞脫顆粒并組胺的功能，所以稱之為“組胺因子”。1995 年 Reita 等在證實亞劑量膜復合物可降低補體對細胞的損傷基礎(chǔ)上，進一步觀察了亞劑量蜂毒素對補體損傷細胞的影響。發(fā)現(xiàn)亞劑量蜂毒素可明顯降低補體對細胞的溶解率。1997 年 Shamsher 利用的蜂毒素觀察了對型磷脂酶 A2 的影響 ；結(jié)果表明，蜂毒素可抑制各種來源型磷脂酶 A2的活性，對類風濕性關(guān)節(jié)炎患者滑液

16、中磷脂酶 A2 活性的抑制率可達 96。（2）國內(nèi)研究狀況 ：1987 年經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)全蜂毒及其各種組分對體內(nèi)或體外動物實驗的藥理作用不同。1996 年余曉東等對意大利蜜蜂毒組分研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒有誘導血小板的作用。1996年等研究發(fā)現(xiàn)蜂毒有活血化瘀的作用。2001 年等利用大腸桿菌研究并表達蜂毒素前體蛋白。2004 年等研究表明，蜂毒素可以干擾肝癌細胞細胞周期的正常移行，將細胞阻滯于 S 期，并且呈劑量依賴性，造成大量的 S 細胞的堆積。2005 年等發(fā)現(xiàn)蜂毒肽單獨使用對 NK活性影響不大。嵌合蛋白 NK活性的增強作用最為顯著率顯，構(gòu)建了著高于正常對照組。2009 年等人工含腸激酶切割位點的蜂毒明

17、肽含蜂毒明肽的大腸桿菌融合表達載體，實現(xiàn)了蜂毒明肽與 GST的融合表達。2009 年李愛劍發(fā)現(xiàn)蜂毒素在體外對人胃癌細胞 BGC 的增殖具有抑制作用。本發(fā)明人所在的大理學院藥用特種昆蟲開發(fā)地方工程研究中心了關(guān)于胡蜂蜂毒作為新的健康產(chǎn)業(yè)之昆蟲的應(yīng)用前景 Heng Liu 等 ,Utilization of Polislidae wasp venom as55說明書CN 103655633 A4/19 頁potential new insects drugs in the R&D wellness industry,International Journal of Biotechnology

18、 for Wellness Industry,2012,1:241-249。0012側(cè)異腹胡蜂屬（Parapolybia spp.）屬昆蟲綱有翅亞綱膜翅目（Hymenoptera）細腰亞目（Apocrita）針尾部（Aculeata）胡蜂總科（Vespoidea）昆蟲，云貴高原州廣泛分布，屬性胡蜂，結(jié)巢群居。云南省分布有十。由于很多獨特的該屬昆蟲集中在云貴地區(qū)，國內(nèi)其他省份及國外對其研究及其活性均較少。本發(fā)明人所在的藥用特種昆蟲開發(fā)地方工程研究中心在對云貴高原的藥用昆蟲抗心腦類疾病的系列研究過，對該屬各種昆蟲進行了綜合全面的、種屬鑒定 ；并進一步實施了各不同種側(cè)異腹胡蜂的蜂毒疾病的多種藥效學活

19、性，完成了、純化、得到不同的提取部位，比較了其抗心腦開發(fā)前期前期研究工作。類0013根據(jù)文獻，我國“蜂毒”的應(yīng)用多為復方，且對于蜜蜂蜂毒研究的較多。對于野生胡蜂的研究，尤其是特種側(cè)異胡蜂屬昆蟲蜂毒中純化得到的有效部位治療心腦血管的相關(guān)尚未見到。已公開的資料有 ：（1）精制類 ：2007 年公開的“蜂毒的精制”（公開號 CN101088514A）；公開了一種將粗蜂毒溶于乙醇中除去蜂膠等雜質(zhì)得到精制蜂毒。同年其后，二人又公開了一種“蜂毒肽的分離提純CN101089017A），描述了將粗蜂毒用水浸洗、乙醇沉淀、氫氧化銨及正丁醇萃取”（公開號沉淀等一系列操作，最終通過G-10 柱脫鹽、G-25 柱純化

20、和脫鹽凍干得到電泳級蜂毒肽melittin 的。2009 年對上述專利又申報了“蜂毒肽的提純”（公開號 CN101455287A），描述了的改進，從而保留了蜂毒肽四聚體不被截留掉，工藝步驟減少，產(chǎn)率提高的小。1994 年的蜜蜂毒多肽公開了一種用過濾、超濾、透析除掉大申報的“一種胡蜂抗菌肽及其和方。2009 年法和應(yīng)用”（號 CN100547000C），描述了一種用凝膠過濾柱層析、離子交換柱層析和反相高壓液相色譜進行分離純化得到量為 1387.7的單鏈多肽。（2）蜂毒肽的應(yīng)用方面 ：2005 年等公開了一種“蜂毒肽及其應(yīng)用”（公開號 CN1704431A），描述了用樹脂合成 INLKAIAALA

21、KKLL-NH2 的小肽及其用于和治療膿毒癥的。2009 年申請了“胡蜂抗菌肽及其和應(yīng)用”（號 CN100475840C），描述了分子量為 1316.6的 NH2-IDWKGIAAMAKI-COOH 的胡蜂抗菌肽，主要是通過離心、凝層析、離子交換柱層析、反相 HPLC 柱純化得到，并測試了其對細菌、真菌、腫瘤細胞的抑制作用。（3）生物工程及應(yīng)用方面 ：2001 年，美國泛太平洋制藥公司公開了“蜂毒蛋白的有用特性和編碼這種蜂毒蛋白的”（公開號 CN1313895A），描述了從蜜蜂毒液中分離的新型蛋白、其抗體和編碼改蛋白的核酸，用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥。2002 年方、施”號婉君、程家安公開了“

22、墨胸胡蜂蜂毒溶血肽前體及其編碼的多肽和（公開號 CN1385526A）和“額斑黃胡蜂溶血肽前體及編碼的多肽和”（CN1385525A）。2005 年方、施婉君、程家安等又先后公開了“大胡蜂鎮(zhèn)靜肽前體肽前體毒素與及其編碼的多肽和及編碼的多肽和”（號 CN1194089C）和“中蜂大胡蜂溶血等公開了“蜂”（號 CN1233830C）。2006 年變構(gòu)胞介素 2 嵌合體蛋白”（公開號 CN1754960A），作為治療腫瘤的工程嘗試。2007 年公開了“尿激酶型纖溶酶激活劑 a 鏈與蜂毒素的融合蛋白及其”（公開號 CN101337992A），描述了一種由尿激酶型纖溶酶原激活劑 a 鏈與蜂66說明書CN

23、 103655633 A5/19 頁毒素結(jié)合形成的融合蛋白、其及該融合蛋白在腫瘤治療中的作用。2008 年生物藥業(yè)申報了“重組 ceeA-mil 雜合抗菌肽”（公開號 CN101323644A），根據(jù)天蠶素 A 和蜂毒素，用工程構(gòu)建酵母表達一種重組蛋白，測試了其抗菌活性，借此嘗試一種重組抗菌肽。2009 年，重慶大學胡等公開了“蜂毒肽裂殖酵母工程菌及其等公開了一種“中構(gòu)建和應(yīng)用”（號 CN101591622B）。同年，浙江大學蜂王漿抗菌肽 AccRoyalisin及其編碼多肽與應(yīng)用”（公開號 CN101705231A），并測試了用發(fā)酵工程重組的Royalisin 產(chǎn)物抗真菌活性。2011 年華

24、南農(nóng)業(yè)大學等公開了治療雞輸卵一種“一種重組蜂毒肽及其應(yīng)用”（公開號 CN102229664A），用該重組管疾病。同年，浙江大學葉恭銀等公開了一種“蝶蛹金小蜂毒液絲氨酸蛋白酶抑制劑 Pp-PI多肽及應(yīng)用”（公開號 CN102260348）；意圖用于轉(zhuǎn)作物或改造植物共生菌。（4）制劑方面2001 年公開了一種“納米胡蜂制劑及其”（公開號 CN1366926A），描寫了以胡蜂蟲體為原料，超微粉碎后，經(jīng)過系列處理，用超音速射流技術(shù)的納米胡蜂制劑。沈陽藥科大學于 2003 年申報的“蜂毒的可生物降解微球注射劑及其制備”描述了對于蜜蜂毒的微球制劑劑型嘗試，但并無藥理實施例。2009 年等又申報了一種“用于

25、口服給藥的蜂毒肽復合物納米粒及其”（公開號 CN101406691A）；描述了用納米技術(shù)將蜜蜂毒制成蜂毒肽復合物納米粒，用于口服。以上制劑均無描述純化后的胡蜂毒有效部位，尤其是產(chǎn)于云南特殊種群的側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲蜂毒有效部位的透皮吸收制劑；更無其生理活性和對于心腦的藥效學的活性方面的相關(guān)報導。0014顯然，上述公開的各項發(fā)明均未對隸屬于特殊種群的側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲種類及其抗腦血栓方面的活性進行研究。鑒于生物界由于地理、氣候環(huán)境不同造就出的豐富的生物多樣性對生理活性的影響，昆蟲不同的種屬之間結(jié)構(gòu)差異千差萬別，僅僅氨基酸的排列不同就導致生物活性的巨大差異。故而，專門西南地區(qū)生物多樣性最高的昆蟲種類最多

26、的云南省之異腹胡蜂科側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲毒素進行系統(tǒng)和生物活性測定尚屬首次，然卻十分必要。對于維護生物安全性，率先云南胡蜂總科側(cè)異腹胡蜂屬藥用昆蟲以前未研究過的防治心腦疾病活性的意義。0015側(cè)異腹胡蜂屬在我國云貴高原地區(qū)廣泛分布，云南省已定名的不足 10 種，是云南省優(yōu)勢。為明確云貴高原藥源廣泛分布的側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲毒素是否（1）具有治療缺血性心腦疾病活性及其用途，（2）側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒多肽有效部位的 TTS 制劑治療缺血性心腦構(gòu)基礎(chǔ)，（3）從疾病的強度比較及由此指導進一步弄清其中起主要藥理作用的物質(zhì)結(jié)藥理學基礎(chǔ)上闡明側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲毒素多種生物活性的作用機制，大理學院藥用特種昆蟲開發(fā)地方工程研

27、究中心的研發(fā)團隊對分布于云南省境內(nèi)的民間習用側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲進行了綜合和藥效學活性研究。給藥是通過皮膚給藥的法應(yīng)用于皮膚后，以恒定速度（或接吸收進入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部治therapeutic system，簡稱TTS) 或經(jīng)0016近恒定速度）穿過角質(zhì)層，擴散通過皮膚，由毛細療作用，通常文獻上稱為皮給藥系統(tǒng) (transdermal避免肝臟的首過效應(yīng)和治療系統(tǒng)(transdermaldrug delivery system，簡稱 TDDS)。給藥的特點 ：（1）可在胃腸道中的滅活的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的差異。（2）可維持恒定有效的血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度

28、峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。（3）減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量77說明書CN 103655633 A6/19 頁給藥，使大多數(shù)易于接受。（4）使用方便，患者可以用藥，也可以隨時撤銷用藥。制劑研發(fā)的熱點之一，并且發(fā)展迅0017正因為這些優(yōu)點，TTS 系統(tǒng)的研發(fā)是目前速，如硝酸甘油貼片自 80 年代問世以來一直是世界上最暢銷的 50 種之一。TTS 系統(tǒng)是被國內(nèi)界普遍認可的繼口服和注射之后的第三代制劑新劑型，是當代制藥業(yè)理應(yīng)掌握的高新技術(shù)，在不僅是世界上發(fā)展最快的制劑學上具有里程碑的意義。作為第三代研究領(lǐng)域之一，而且在歐、美等發(fā)達新劑型，TTS 系統(tǒng)已經(jīng)產(chǎn)生了巨大的效益。自 1

29、981 年第一個 TTS東莨菪堿貼片問世以來，TTS 立即受到了廣大患者的歡迎。據(jù)超過其他戒煙，在 1992 年 Nicotin-TTS（尼古丁貼劑）的銷售額就達到 10 億，遠遠，被美國雜志評為當年美國最受歡迎的十大之一 ；1999 年僅Voltaren 公司和 Lamisil 公司生產(chǎn)的 Estraderm（雌二醇貼劑）和 Nitroderm（油貼劑）的銷售額分別達到 3.8 億和 3.3 億。具有強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥芬太尼貼片在 2002 年開始銷售就達年銷售額15.9 億新型外用貼劑，開發(fā)前景廣闊，潛在。TTS 是世界一種科技含量高、范圍廣、使用方便的效益巨大。主要有以下幾類 ：【0018

30、TTS中透皮給藥已選用的】酮等 ；【心酮、睪酮、炔藥】 硝苯諾酮、18- 甲基炔諾酮、雌二醇素、加壓素、雌孕激素+地平、尼群地平、氨氯地平、消心痛、硝酸甘油地平等 ；【神經(jīng)系統(tǒng)藥】 毒扁豆堿、二氫埃托啡、酮洛酸、芬太尼等 ；【消炎鎮(zhèn)痛藥】 消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、雙氯芬酸等 ；【平喘藥】 妥洛猛，日新月異，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）收制劑，TTS 系統(tǒng)的產(chǎn)值將達到數(shù)百億他林等。目前，國際給藥市場發(fā)展迅，到 2025 年，將有 1/3 的現(xiàn)用藥將采用。因此，TDDS 給藥的研發(fā)受到廣泛關(guān)注，將在使用史上翻開新的一頁。0019國內(nèi)貼劑市場中，傳統(tǒng)狗皮膏 ( 古老的給藥方式 ) 類中藥貼片

31、占據(jù)了一大半以上的市場份額，而中藥和化學藥品透皮貼劑的市場份額則微不足道。目前國內(nèi)透皮制劑市場規(guī)模之所以比較小，主要是受國內(nèi)制劑技術(shù)水平的限制。我國 TTS 系統(tǒng)在研究和開發(fā)方面與發(fā)達規(guī)模生產(chǎn)能力。相比還比較明顯的差距，特別是工業(yè)生產(chǎn)配套水平較低，尚未能形成藥用特種昆蟲開發(fā)地方工程研究中心承擔的動物藥經(jīng)皮給藥科研平臺建設(shè)項目對此做了大量準備。不僅購置了世界先進的膏涂布機等一批TTS是在0020儀器，還大力引進了專攻透皮制劑的科研團隊。本發(fā)明中的各類蜂毒 TTS 制劑，即云南省創(chuàng)新團隊昆蟲透皮制劑 GMP 車間的。但是提高防治腦血栓形成的主要是 ：溶栓、抗血小板的存活率和生活質(zhì)量仍是腦疾病治療的

32、難題。即便存活，也有其中約 50%可留有不同程度的后遺癥。因此，提高對該癥的認識、探索有效的治療和，實屬當務(wù)之急，也無疑具有重要的理論價值及臨床意義。本發(fā)明人團隊從的溶栓作用活性對血小板功能的影響腦血栓形成四方面入手，在腦血栓動物模型的基礎(chǔ)上，測試相應(yīng)的神經(jīng)生理學及生理生化指標，探討。對該模型的影響，以期為腦疾病解決實質(zhì)上的0021在對云貴高原得到的胡蜂總科昆蟲的研究中，我們發(fā)現(xiàn)側(cè)異腹胡蜂屬胡蜂的粗蜂毒有一定的血作用，繼而多次試驗發(fā)現(xiàn)小于 25KDa 的有效部位具有對抗局灶性腦缺血大鼠損傷的作用。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn) ：外用于、大鼠等動物腦部和鼻部的原料效88說明書CN 103655633 A7/1

33、9 頁果優(yōu)于其他口服、肌注、靜注等給藥途徑。因此，本發(fā)明人設(shè)計了以現(xiàn)代制劑技術(shù)出一系列透皮吸收制劑，并將各種該 TTS 制劑應(yīng)用于抗心腦疾病藥理及藥效實驗中，發(fā)現(xiàn) ：胡蜂毒多肽有效部位透皮制劑有著無可替代的優(yōu)勢，其起效時間快、毒性低、作用強度大、使用劑量小。最重要的是，一旦發(fā)現(xiàn)施用對象有不適癥狀或毒性反應(yīng)后可以隨時停藥，保證了實驗動物和臨床使用之的安全性。0022本發(fā)明使用不同體內(nèi)外模型，測試了側(cè)異腹胡蜂屬粗蜂毒經(jīng)由透析膜出的側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒多肽有效部位及其透皮吸收制劑（以水凝膠劑、涂膜劑為例）對血栓、腦梗、血小板、斷頭呼吸時間等模型的藥理活性。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn) ：側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒多肽有效部位及其

34、透皮吸收制劑具有顯著的抗血栓、抗腦梗、抗血小板、延長斷頭呼吸時間、減少腦水腫等的功效。有部分 TTS制劑的藥效活性超過多種腦缺血性疾病的一線用藥和步深入開發(fā)，從而類暢銷藥。可以作為防治心腦本發(fā)明。疾病創(chuàng)新性天然進一發(fā)0023本發(fā)明的目的是提供了一種從側(cè)異腹胡蜂屬胡蜂中提取的多肽有效部位及其制備，其特征是 ：該有效部位是從側(cè)異腹胡蜂屬胡蜂粗蜂毒中以 25KDa 的透析膜透析，析出液經(jīng)冷凍干燥或者減壓濃縮干燥而得，其中多肽含量占比不低于 50%。0024本發(fā)明的另一目的是提供了將側(cè)異腹胡蜂屬胡蜂多肽有效部位用于防治心腦疾病的用途，其特征是 ：所述心腦疾病是指缺血性腦疾病、缺血性心血管疾病 ；具體是

35、指心梗、心血栓、腦血栓、腦梗、急 / 慢性腦卒中，及由腦梗塞損傷帶來的后遺癥如側(cè)偏癱、偏身感覺、偏盲、面舌癱、失語、全身癱瘓等。該用途是通過藥物制劑、醫(yī)療器械、日化用品形式得以體現(xiàn) ；所述制劑、醫(yī)療器械、日化的形式是水凝膠0025征是 ：該凝膠、涂膜劑劑、凍干粉、水劑、氣霧劑、栓劑、外用搽劑、軟膏劑。本發(fā)明的再一目的是提供了一種具有防治心腦疾病活性的組合物，其特組合物含有治療有效量的從側(cè)異腹胡蜂屬胡蜂中提取的多肽有效部位、藥用輔料、藥用載體或敷料。0026本發(fā)明中的動物原料蜂毒多肽采自膜翅目胡蜂總科（Vespoidea）異腹胡蜂科（Polybiidae）側(cè)異腹胡蜂屬（Parapolybia s

36、pp.）昆蟲蟲。0027本發(fā)明提供了一種側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒經(jīng)透析膜出的有效部位，及以其原料藥為主藥進行配制的水凝膠劑、涂膜劑等透皮吸收制劑，及其控釋或緩釋劑型或納米制劑 ；并且，本發(fā)明人首次將上述制劑應(yīng)用于抗血栓、抗腦梗、抗血小板、延長斷頭呼吸時間、減少腦水腫的用途。0028本發(fā)明所述的經(jīng)透析膜出的多肽有效部位其原料藥或其可藥用鹽為主藥進行配制的水凝膠劑、涂膜劑等透皮吸收制劑及其控釋或緩釋劑型或其納米制劑還可以與現(xiàn)已上市的治療心疾病類病癥的如降纖溶栓劑，腦保護制劑如鈣離子通道阻滯劑、鎂離子、抗興奮性氨基酸遞質(zhì)基清除劑、抗血小板擴、張劑、神經(jīng)細胞保護劑等品種使用或交叉使用，例如與肝素、低酶、安酶、

37、去纖酶、蛇島蝮蛇肝素、華維生素K、硫酸魚精蛋白、降纖酶酶(SVATE I)、蝮蛇酶 (SVATE)、江浙蝮蛇酶 (SVATE II)、蘄蛇酶、消栓靈、精制溶栓酶、阿司匹林、99說明書CN 103655633 A8/19 頁噻氯匹定、氯吡、水蛭素及水蛭制劑、蛇毒制劑、蚓激酶及地龍制劑、虎紋蜘蛛毒素 -I（HWTX-I）、蜜蜂蜂毒 (bee venom) 及 melittin 等蜂毒肽等組合，或與醒腦靜、尼莫地平、血塞通、急效救心丹、川芎嗪等組合得到具有治療心腦疾病功效的組合物或復方制劑，可預期成為治療心腦疾病的藥品品、日化用品和醫(yī)療器械。上述各類膠識常規(guī)0029組合物或者藥品品、日化用品和醫(yī)療器

38、械可以采用多種制劑水凝凝膠劑、涂膜劑、軟膏劑等透皮吸收劑型采用現(xiàn)已公認的藥劑學常而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。至今為止，以往文獻中并未發(fā)現(xiàn)有以與本發(fā)明提供的側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲蜂毒多肽有效部位相同的工藝和的文獻，本發(fā)明所述之用特定孔徑的透析膜純化富集側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒多肽有效部位法具有意想不到的效果。并且，迄今為止，中外文獻并無針對云南到的側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒多肽有效部位進行缺血性腦疾病、缺血性心血管疾病活性研究的，更沒有將該蜂毒多肽有效部位制成 TTS（透皮吸收制劑）用于防治心腦疾病的。本發(fā)明性的將側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒多肽有效部位 TTS 制劑預防和治療缺血性心腦疾病之全面研究尚屬首次。此外，側(cè)異腹

39、胡蜂屬蜂毒透析膜出的有效部位其原料藥及其透皮吸收制劑均具有顯著的抗血栓、抗腦梗、抗血小板、延長斷頭呼吸時間、減少腦水腫的功效 ；亦均屬于意想不到的結(jié)果，因而可以預期進一步開發(fā)成為治療缺血性心腦疾病類的或組合物。由此完成了本發(fā)明。量（MWCO）為 25 千0030本發(fā)明的有益之處在于 ：首次用截留25KDa）的透析膜腦出側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲蜂毒多肽有效部位，并首次發(fā)現(xiàn)了該有效部位在開發(fā)防治心類疾病的領(lǐng)域中的潛力 ；對于開發(fā)治療缺血性腦疾病、缺血性心疾病心梗、心偏癱、偏身感覺血栓、腦血栓、腦梗、急 / 慢性腦卒中，及由腦梗塞損傷帶來的后遺癥如側(cè)、偏盲、面舌癱、失語、全身癱瘓等的創(chuàng)新提供了新的動物之物質(zhì)

40、基礎(chǔ)。本發(fā)明又一特點是 ：根據(jù)側(cè)異腹胡蜂屬昆蟲蜂毒多肽有效部位制成的透皮吸收制劑具有起效快、活性廣泛、安全性高的優(yōu)勢，使得該有效部位許多 TTS 制劑活性優(yōu)于心腦血管臨床一線用藥，具有相當廣闊的市場前景。本發(fā)明再一特點是 ：該屬膜翅目昆蟲生長繁殖能力旺盛，在云貴高原廣泛分布，便于養(yǎng)殖，每頭蜂王每年可以孵育百上千只子代，有利于成為的和可持續(xù)開發(fā)生物，同時也有利于貧困山區(qū)農(nóng)民養(yǎng)殖此類藥源性動物達到脫貧目的。具有潛在的巨大效益和效益。該原料來源于天然養(yǎng)殖的胡蜂步驟簡便，綠色天然，成總科昆蟲，其蜂毒來源數(shù)量、質(zhì)量可控 ；蜂毒多肽有效部位本低，污染小，利于大規(guī)模生產(chǎn)。具體實施方案0031為了更好地理解本

41、發(fā)明的實質(zhì)，下面分別以實施例和藥理實施例說明使用以側(cè)異腹胡蜂屬蜂毒經(jīng)透析膜皮吸收制劑的出的多肽有效部位為主藥制成的水凝膠劑、涂膜劑等透，及其對膠原 - 腎上腺素合劑誘導體內(nèi)血栓形成的影響（治療喘息時間的影響）、抗血小給藥和預防給藥）、對腦缺氧的腦保護作用（對斷頭板作用等藥理實驗結(jié)果，說明該多肽有效部位的及其在防治心腦生化開發(fā)領(lǐng)域中的新用途。0032若無特別說明，本發(fā)明的百分比指的是重量百分比。必須說明，本發(fā)明的實施例是1100說明書CN 103655633 A9/19 頁用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。實施例 1 ：變側(cè)異腹

42、胡蜂蜂毒多肽有效部位及涂膜劑的003300340035開發(fā)1.1 變側(cè)異腹胡蜂粗蜂毒的：變側(cè)異腹胡蜂采自云南省盈江縣境內(nèi)，蜂體標本據(jù)云南省藥用特種昆蟲varia Fabricius地方工程研究中心教授鑒定為 Parapolybia varia（變側(cè)異腹胡蜂）。胡蜂毒裝置 ：使用經(jīng)過本工程研究中心改裝的副蜂毒，木框，長 80 公分，寬 50 公分 ；內(nèi)嵌 4 片長 20 公分 / 寬 33 公分取毒；輸入電壓 11V，輸出自動間歇脈動電壓胡蜂毒：將采毒器置于蜂巢前，按照常規(guī)采毒規(guī)程，對該側(cè)異腹胡蜂蜂群職蜂采毒 30 分鐘。打開取毒器電源開關(guān)，敲擊地面及蜂巢口，吸引變側(cè)異腹胡蜂出來蜂毒。30 分鐘

43、后，關(guān)閉電源，掃掉不再排毒的變側(cè)異腹胡蜂，收集玻璃板上的蜂毒，裝入特制冷凍瓶中變側(cè)異腹胡蜂粗蜂毒共計 176 毫克。十萬分之一電子天平稱重。合并數(shù)次收集得到的00361.2 透過透析膜進行粗毒的純化 ：0037按照常規(guī)透析膜截留大，使用美國光譜醫(yī)學（spectrum）品牌的透析袋，。使用前處理及操作均按照說明書進行。加即用型素酯膜，截留量為250006 毫升蒸餾水溶解變側(cè)異腹胡蜂蜂毒，然后倒入透析管中，扎緊上口。將裝好的透析管放入餾水的燒杯中，在 4溫度環(huán)境搖床震蕩透析過夜，并不斷攪拌。12 小時后取透出液冷凍干燥，G-10 柱脫鹽后，再凍干，即為下一步制劑使用之原料藥。依此法得到變側(cè)異腹胡蜂

44、蜂毒多肽有效部位 131 毫克。酚法檢查，該有效部位中多肽含量為 81.5%。00381.3 變側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位涂膜劑的：0039制涂膜劑：取甘油 0.25 克、0.1 克吐溫 -80 和變側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位溶解于 5 毫升蒸餾水中，微加熱震蕩使之溶解。然后與 20 毫升 2%CMC-Na 膠漿攪拌混勻，40保溫，待氣泡消除，便可適用于藥理實施例中的動物實驗。使用給膜劑終濃度為 0.75 毫克 /30 微升。時，配制成的涂實施例 2側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位及水凝膠劑的004000410042蟲開發(fā)2.1側(cè)異腹胡蜂粗毒的：側(cè)異腹胡蜂采自云南省滄源縣境內(nèi)，蜂體標本據(jù)云南省藥用特

45、種昆地方工程研究中心教授鑒定為 Parapolybia indica Saussure。采集胡蜂毒裝置 ：使用經(jīng)過本工程研究中心改裝的副蜂毒，木框，長 80 公分，寬 50公分 ；內(nèi)嵌 4 片長 20 公分/ 寬 33 公分取毒；輸入電壓 10V，輸出自動間歇脈動電壓 ；采集胡蜂毒：將涂裝的采毒器置于蜂巢前，按照常規(guī)采毒規(guī)程，對該巢側(cè)異腹胡側(cè)異腹胡蜂蜂蜂群職蜂采毒 30 分鐘。打開取毒器電源開關(guān)，敲擊地面及蜂巢口，吸引出來蜂毒。30 分鐘后，關(guān)閉電源，掃掉不再排毒的側(cè)異腹胡蜂，收集板上的蜂毒，裝入特制冷凍瓶中側(cè)異腹胡蜂粗蜂毒共計 221 毫克。十萬分之一電子天平稱重。合并數(shù)次收集得到的0043

46、2.2 透過透析膜進行粗毒的純化 ：0044按照常規(guī)透析膜截留大，使用美國光譜醫(yī)學（spectrum）的透析袋，即用型素酯膜，MWCO 為 25KDa。使用前處理及操作均按照說明書進行。加 7 毫升蒸餾水溶1111說明書CN 103655633 A10/19 頁解側(cè)異腹胡蜂粗蜂毒，然后倒入透析管中，扎緊上口。將裝好的透析管放入餾水的燒杯中，在 4溫度環(huán)境搖床震蕩透析過夜，并不斷攪拌。16 時后取透出液冷凍干燥，G-10 柱脫鹽后，再凍干，即為下一步制劑使用之原料藥。得到側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位 167 毫克。酚法檢查，該有效部位中多肽含量為 77.4%。00452.3側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部

47、位水凝膠劑的：0046制水凝膠劑：稱取 150 克甘油，放入 500 毫升燒杯中，依次稱取甘羥鋁和 EDTA各 1 克，先后溶解于甘油中，攪拌均勻，再加入 25 克 NP-700，混勻，得到 A 液 ；將姆 5.0克溶解 4 個小時，加雙蒸水 200 克，得到 B 液 ；將 A、B 混合得到C 液。取酒石酸 1.0 克，加雙蒸水 117.5 克混勻得到D 液。將D 液分次倒入C 中，并攪拌均勻，即得到水凝膠基質(zhì)。根據(jù)藥理實施例需要的水凝膠劑濃度凝膠劑中加入側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位，充分攪拌均勻。即可用于藥理實施例中的動物實驗。使用在腦部或鼻部時，配制成的水凝膠劑終濃度為 0.75 毫克 /3

48、0 微升。0047實施例 3 ：庫側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位劑的00483.1 庫側(cè)異腹胡蜂粗毒的：0049庫側(cè)異腹胡蜂采自云南省勐海境內(nèi)，蜂體標本據(jù)云南省藥用特種昆蟲開bioculata van der，木框，長 80 公發(fā)地方工程研究中心教授鑒定為Parapolybia indicaVecht。采毒基本裝置使用經(jīng)過本工程研究中心改裝的副蜂毒分，寬 50 公分 ；內(nèi)嵌 4 片長 20 公分/ 寬 33 公分取毒；輸入電壓 9V，輸出自動間歇脈動電壓 ；木框事先以紅色油漆涂成紅色 ；木框上預先涂抹 20 毫升濃度為 15 毫克 / 毫升的另外一窩庫側(cè)異腹胡蜂的蜂巢及蜂體提取物揮發(fā)性溶液（：將

49、100 克蜂巢及 80 只職蜂蜂體勻漿磨碎，加入 20 毫升蒸餾水，以乙醚萃取 2 次、每次 20 毫升 ；萃取液減壓蒸干溶劑后，以醋酸乙酯溶解，配制成 15 毫克 / 毫升的提取物揮發(fā)性溶液）庫側(cè)異腹胡蜂蜂毒前 20 分鐘涂抹最為有效。將該取毒器放置于鋪有大紅色布的地上，略微傾斜 15 度，形成對蜂巢蜂群的強烈刺激信號。然后打開取毒器電源開關(guān)，敲擊地面及蜂巢口，吸引庫側(cè)異腹胡蜂出來蜂毒。30 分鐘后，關(guān)閉電源，掃掉不再排毒的庫側(cè)異腹胡蜂，收集玻璃板上的蜂毒，裝入特制冷凍瓶中庫側(cè)異腹胡蜂粗蜂毒 181 毫克。十萬分之一電子天平稱重。合并數(shù)次釆毒，得到00503.2 透過透析膜進行粗毒的純化 ：

50、0051按照常規(guī)透析膜截留大，使用美國光譜醫(yī)學（spectrum）的透析袋，即用型素酯膜，截留量為 25KDa。使用前處理及操作均按照說明書進行。加 8 毫升蒸餾水溶解庫側(cè)異腹胡蜂蜂毒，然后倒入透析管中，扎緊上口。將裝好的透析管放入蒸餾水的燒杯中，在 4溫度環(huán)境搖床震蕩透析過夜，并不斷攪拌。17 小時后取透出液冷凍干燥，G-10 柱脫鹽后，再凍干，即為下一步制劑使用之原料藥。得到庫側(cè)異腹胡蜂有效部位133 毫克。酚法檢查，該有效部位中多肽含量為 80.8%。00523.3 庫側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位劑的：0053制劑：將姆 5 克溶解 4 個小時，加雙蒸水 200 克，得到 A 液 ；稱取

51、150克甘油，放入 500 毫升燒杯中，依次稱取甘羥鋁 1 克、EDTA 各 1 克，先后溶解于甘油中，攪拌均勻，再加入 25 克 NP-700，混勻，得到 B 液 ；將 A、B 混合得到 C 液。取酒石酸 1 克，加雙蒸水 117.5 克混均勻得到D 液。將D 液分次倒入C 中，并攪拌均勻，即得到基質(zhì) E。適量1122說明書CN 103655633 A11/19 頁的基質(zhì)中加入 3.2 中出的庫側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位至藥理實施例需要量進入基質(zhì)中，充分攪拌均勻。制成藥理實驗所需要的面積要求的終濃度（實驗時保證1.0 厘米 ×1.0 厘米的劑含量為 0.75 毫克）。于藥用特種昆蟲

52、開發(fā)地方工程研究中心 GMP 中試車間用劑成 1.0 厘米 ×1.0 厘米大小塊狀貼于涂布成 5 厘米 ×7 厘米的劑。使用時剪腦部或鼻部，并用膠布固定好。0054藥理實施例 1 ：變側(cè)異腹胡蜂蜂毒多肽有效部位涂膜劑對膠原 - 腎上腺素合劑誘導體內(nèi)血栓形成的保護作用（預防給藥）00551.1 實驗目的 ：0056通過觀察對膠原蛋白 - 腎上腺素誘導的血栓的保護作用，初步評價其抗血栓作用。靜注膠原 - 腎上腺素合劑混合誘導劑后，由于采用勻漿技術(shù)處理膠原蛋白誘導劑，使膠原蛋白易通過肺循環(huán)流至腦形成血栓，動物會迅速出現(xiàn)半側(cè)肢體偏癱的癥狀一般發(fā)生在 5 分鐘內(nèi)，靜注藥液后，分別偏癱形成的時間均以 15 分鐘計算。存活的時間以及偏癱未恢復數(shù)，超