肥胖致胰島素抵抗的機制研究新進(jìn)展_宋桉

1、肥胖致胰島素抵抗的機制研究新進(jìn)展宋桉趙家軍1(山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2010屆臨床5年制二班,山東濟南250022關(guān)鍵詞肥胖;胰島素抵抗中圖分類號R589文獻(xiàn)標(biāo)識碼A1山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院通訊作者:趙家軍(1963-,男,博士,主任醫(yī)師,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病研究。第一作者:宋桉(1992-,女,本科在讀,主要從事醫(yī)學(xué)研究。肥胖發(fā)病率逐年增高,已成為世界范圍的流行病1。肥胖是由于長期能量攝入超過機體需求,而導(dǎo)致脂肪組織過多增長,常以體質(zhì)指數(shù)(BMI 確定。WHO 定義BMI 25kg /m 2為超重,30kg /m 2為肥胖。胰島素抵抗(IR 是指胰島素的效應(yīng)器官(如肝臟、骨骼肌、脂

2、肪組織對正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種病理生理狀態(tài)。肥胖與IR 存在密切聯(lián)系,并且與增高的心血管事件風(fēng)險相關(guān)。肥胖尤其是中心型肥胖是引起IR 的最主要危險因素,且IR 的發(fā)生與肥胖程度密切相關(guān),本文對肥胖致IR 的機制研究的新進(jìn)展進(jìn)一綜述。1脂肪因子與IR現(xiàn)已明確,脂肪組織是一個內(nèi)分泌器官。脂肪組織分泌的多種脂肪細(xì)胞因子也參與肥胖介導(dǎo)的IR 發(fā)生。1.1瘦素與IR瘦素來源于脂肪組織,絕大多數(shù)肥胖者體內(nèi)瘦素量增加,增加的BMI 與增加的循環(huán)瘦素量相匹配2。肥胖可導(dǎo)致瘦素抵抗,瘦素與腹型肥胖、IR 和胰島素水平呈顯著相關(guān)。瘦素抵抗、肥胖和IR 常共同存在。瘦素能夠抑制胰島細(xì)胞生物合成

3、和分泌胰島素;反過來,胰島素又能刺激脂肪組織分泌瘦素,這樣就形成了一個激素調(diào)節(jié)反饋通路,也就是所謂的脂肪-胰島素軸。在肥胖個體中,正常的脂肪-胰島素反饋機制受到破壞,從而引起高瘦素血癥和高胰島素血癥的發(fā)展。瘦素抵抗引起IR 的可能機制為:高濃度瘦素的長期刺激可使胰島細(xì)胞的瘦素受體對瘦素敏感性下降,使瘦素對胰島素合成、分泌的抑制作用下降,導(dǎo)致高胰島素血癥及IR ;瘦素在生理濃度時可刺激糖原分解及脂肪酸的線粒體氧化、增加肝臟葡萄糖的輸出3;瘦素在骨骼肌水平可增加葡萄糖攝取及葡萄糖轉(zhuǎn)運子4在細(xì)胞膜的補充,降低肌肉內(nèi)脂肪水平,增加葡萄糖轉(zhuǎn)運,促進(jìn)葡萄糖氧化分解,增強胰島素敏感性。瘦素水平增加可影響神經(jīng)

4、元Glut-4易位,下調(diào)Glut-4,抑制葡萄糖攝取,減弱周圍組織對葡萄糖敏感性,從而加重IR 4。1.2脂聯(lián)素(APN 與IRAPN 是另一個重要的脂肪組織分泌的脂肪因子,是目前最明確和最重要的一個具有抗IR 作用的脂肪細(xì)胞因子,參與糖、脂的代謝。肥胖個體脂肪組織分泌APN 減少,血漿APN 水平降低。Geloneze 等5發(fā)現(xiàn):重度肥胖患者血清APN 水平較體型消瘦的女性明顯降低,且伴隨嚴(yán)重的IR ;而對這些肥胖女性進(jìn)行手術(shù)減重治療后,其胰島素敏感性明顯增強,APN 水平亦顯著上升,提示APN 在肥胖誘導(dǎo)的IR 中發(fā)揮著重要作用。血漿APN 水平的下降與IR 的進(jìn)展程度相平行,實驗證明,A

5、PN 缺乏或APN 基因破壞后,介導(dǎo)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱,顯示嚴(yán)重的IR ;當(dāng)APN 分泌恢復(fù)正常后,上述現(xiàn)象及IR 都可得到逆轉(zhuǎn)6。APN 對胰島素敏感性的影響機制可能為:APN 在骨骼肌中可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK 和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR -,刺激肌細(xì)胞中乙酰輔酶A 羧化酶合成酶(ACC 的磷酸化,增加脂肪酸的氧化,減少甘油三酯的含量,減輕肌肉中的IR7;APN 能夠增加胰島素受體酪氨酸激酶和p38絲裂原激活的蛋白激酶活性,加速胰島素受體底物1酪氨酸磷酸化,從而促進(jìn)葡萄糖攝取8;在肝臟,APN 也可以激活A(yù)MPK ,下調(diào)葡萄糖-6-磷酸酶,減少肝臟葡萄糖的輸出,也抑

6、制磷酸烯醇丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸酶而減少肝臟糖異生作用7。肥胖發(fā)生時,個體出現(xiàn)APN 抵抗,APN 對游離脂肪酸(FFA 的促氧化能力下降,脂質(zhì)攝取增加和脂質(zhì)堆積,同時抑制肝糖異生作用減弱,引發(fā)IR 。1.3抵抗素與IR抵抗素是2001年發(fā)現(xiàn)的脂肪分泌因子,又稱為脂肪組織特異分泌因子,主要在皮下、附睪和乳腺等白色脂肪組織中表達(dá)。研究表明,抵抗素與肥胖、IR 相關(guān)。Steppan 等9對禁食隔夜的小鼠腹腔注射重組抵抗素后發(fā)現(xiàn)小鼠糖耐量減低,血漿胰島素水平升高,提示外源性抵抗素導(dǎo)致的糖耐量受損與IR 有關(guān);體外試驗發(fā)現(xiàn),3T3-L1細(xì)胞可分泌豐富的抵抗素入培養(yǎng)基中,向3T3-L1細(xì)胞培養(yǎng)基中

7、加入純化的抵抗素IgG 抗血清后,脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取能力提高42%,而加入非特異性IgG 抗血清的對照組,葡萄糖攝取率無變化,提示抵抗素可提高脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖。根據(jù)既往研究,抵抗素可能通過以下幾個途徑參與形成IR :在肝臟和骨骼肌等胰島素靶器官,抵抗素作用于胰島素受體和胰島素受體底物引起IR ,抵抗素可抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的胰島素受體及胰島素受體底物-1分子中酪氨酸殘基磷酸化,使磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B 的激活減少,從而引起脂肪細(xì)胞的IR10;抵抗素增加FFA 含量引起IR ,高抵抗素血癥使胰島素對脂肪組織的脂解抑制作用減弱,導(dǎo)致血漿FFA 的含量升高,高FFA 血癥進(jìn)一步引起IR

8、;抵抗素誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的IR 。細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS -3是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的抑制因子,抵抗素可以誘導(dǎo)動物模型的脂肪細(xì)胞增加SOCS-3表達(dá),促進(jìn)SOCS-3與胰島素受體競爭性結(jié)·9534·宋桉等肥胖致胰島素抵抗的機制研究新進(jìn)展第17期合,使酪氨酸殘基磷酸化水平降低、蛋白激酶B激活減少及腺苷酸活化蛋白激酶的激活減少等,從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的IR10。2FFA與IR血漿FFA與IR的關(guān)系已被廣泛接受。FFA發(fā)揮著生理和病理的作用,但是過多的FFA可能導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝綜合征。超過80%的2型糖尿病患者是肥胖和IR11。在肥胖個體中,由于有過多的脂肪組織,肥胖患者脂肪分

9、解代謝旺盛,脂肪組織的脂解加快、增多,細(xì)胞內(nèi)甘油三酯分解釋放FFA增多,血FFA水平升高,進(jìn)而進(jìn)入肝臟、肌肉等胰島素靶器官組織,引起IR。高FFA血癥引起IR的可能機制為:FFA可降低靶細(xì)胞膜(肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞上胰島素受體的數(shù)目和親和力,抑制胰島素與受體的結(jié)合,降低胰島素的生物效應(yīng);FFA抑制肝臟、骨骼肌的胰島素受體底物酪氨酸磷酸化及3-磷酸肌醇激酶的活性,使胰島素信號傳導(dǎo)障礙,從而抑制胰島素刺激的葡萄糖氧化、轉(zhuǎn)化及攝取;高FFA血癥刺激胰腺細(xì)胞的胰島素分泌增加,加重高胰島素血癥。因此,血漿FFA濃度升高可引起機體IR;反之,胰島素有抑制脂肪分解的作用,IR反過來進(jìn)一步增加了脂肪組織的

10、脂肪分解,使FFA進(jìn)一步增加,從而引起惡性循環(huán)。然而,近來也有一些學(xué)者12對FFA和IR的關(guān)系提出質(zhì)疑,因為一些嚴(yán)重IR的肥胖患者并沒有高FFA血癥;另一方面,高FFA血癥也不是必然的與IR相關(guān),比如,女性的血FFA 水平顯著高于男性,年輕人的血FFA水平顯著高于老年人,而女性比男性的胰島素敏感性高且具有更好的血脂譜。肥胖、FFA與IR的關(guān)系需要深入研究12。3炎癥與IR研究已證實,肥胖患者中存在慢性的全身及局部的低度炎癥狀態(tài),這種炎癥狀態(tài)可引起IR13。炎癥狀態(tài)存在于數(shù)個胰島素靶器官包括脂肪組織、肝臟和骨骼肌中,也存在于胰腺和下丘腦中。有學(xué)者稱這種營養(yǎng)過剩引起的炎癥為代謝性炎癥。飽和脂肪酸、

11、葡萄糖等飲食因子、腸道菌群失調(diào)可能是這種炎癥的始動因素,脂肪組織、免疫細(xì)胞變化參與了炎癥的產(chǎn)生14 16。人體試驗表明免疫細(xì)胞可促進(jìn)肥胖患者中的炎癥反應(yīng)。肥胖患者體內(nèi)的促炎因子最初由代謝性細(xì)胞(如脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞或肌細(xì)胞分泌,最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞的募集,并釋放腫瘤壞死因子(TNF-、白細(xì)胞介素(IL-6等炎癥因子17。TNF-、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS的分泌加重肥胖誘導(dǎo)的炎性反應(yīng),并進(jìn)一步干擾糖代謝,降低胰島素敏感性,導(dǎo)致IR。有關(guān)TNF-對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的影響研究較多,可能的機制有:TNF-可能通過脂肪細(xì)胞的內(nèi)分泌或旁分泌,直接或間接作用于肌肉組織,抑制胰島素的作用,TNF-介導(dǎo)了胰島素受體

12、底物(IRS的絲氨酸磷酸化并使之成為胰島素受體酪氨酸激酶的抑制劑,從而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化,導(dǎo)致IR;TNF-對脂肪細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(GLUT4有下調(diào)作用,葡萄糖轉(zhuǎn)運是外周組織利用葡萄糖的限速步驟,TNF-通過抑制GLUT4 mRNA表達(dá)抑制了胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運,引起IR;TNF-抑制脂蛋白脂肪酶(LPL,在抑制脂肪細(xì)胞對外源性脂質(zhì)攝入的同時,促進(jìn)脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪分解及FFA的釋放,間接引起了IR。除TNF-外,iNOS是介導(dǎo)肥胖的關(guān)鍵炎性因子,可引起骨骼肌IR,抑制脂肪細(xì)胞分泌APN,減少肝臟對胰島素敏感性18。除分泌炎癥因子外,肥胖患者脂肪組織中尚存在巨噬細(xì)胞募集,巨噬細(xì)胞分

13、泌的脂肪因子,可降低脂肪細(xì)胞IRS-1以及GLUT4的表達(dá),并抑制GLUT4的轉(zhuǎn)位,降低胰島素刺激下的葡萄糖轉(zhuǎn)運,導(dǎo)致脂肪細(xì)胞IR4。4脂質(zhì)異位沉積與IR骨骼肌、肝臟的脂質(zhì)沉積在肥胖誘導(dǎo)的IR中也起著重要作用。過多的脂質(zhì)沉積在骨骼肌、肝臟時,可形成毒性代謝產(chǎn)物,并導(dǎo)致IR;異位的脂質(zhì)(甘油二酯和神經(jīng)酰胺可能是肝臟和肌肉發(fā)生IR的根本原因。首先,骨骼肌內(nèi)過多的脂質(zhì)沉積后,可以增加神經(jīng)酰胺產(chǎn)生,促進(jìn)了IR的產(chǎn)生。骨骼肌中甘油三酯由甘油三酯酯酶作用轉(zhuǎn)化為二酯酰甘油,繼而由激素敏感性酯酶分解。臨床研究發(fā)現(xiàn),肥胖時,骨骼肌中甘油三酯酯酶和激素敏感性酯酶表達(dá)上調(diào),增加了細(xì)胞內(nèi)二酰甘油含量,進(jìn)一步抑制了胰島

14、素信號傳導(dǎo)19。其次,肝臟二酰甘油的含量亦與IR有明顯的關(guān)聯(lián),特別是見于非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD的情況。很多研究表明NAFLD和IR關(guān)系密切20,幾乎所有的NAFLD患者都存在周圍組織和肝臟的IR,且IR的嚴(yán)重程度與NAFLD的病情進(jìn)展相關(guān)21,外周IR可作為脂肪肝形成的獨立危險因素。肝臟內(nèi)過多的二酯酰甘油含量可以介導(dǎo)胰島素信號通路,如對胰島素信號傳導(dǎo)有抑制作用的一個或多個蛋白激酶C蛋白。不完全脂肪酸氧化的產(chǎn)物也可能破壞胰島素信號傳導(dǎo)通路或者其他胰島素信號調(diào)節(jié)通路。綜上,在肥胖個體中,多個環(huán)節(jié)如炎癥、脂肪因子分泌異常、高FFA血癥及骨骼肌、肝臟的脂質(zhì)異位沉積等可干預(yù)胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),參與

15、IR的發(fā)生,從而使肥胖患者更易于發(fā)生代謝綜合征和2型糖尿病。肥胖與IR關(guān)系密切,但機制復(fù)雜,還需針對不同的環(huán)節(jié)進(jìn)行深入研究,以助于尋找治療肥胖和IR 的靶點。5參考文獻(xiàn)1McArdle MA,Finucane OM,Connaughton RM,et al.Mechanisms of obe-sity-induced inflammation and insulin resistance:insights into the emer-ging role of nutritional strategiesJ.Front Endocrinol(Lausanne, 2013;4:52.2Krol E

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