新一代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物吉米沙星

1、新一代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物吉米沙星<    【關(guān)鍵詞】   吉米沙星； 氟喹諾酮； 抗菌作用； 藥動學(xué)； 臨床療效    ABSTRACT  Gemifloxacin is a novel, broadspectrum fluoroquinolone. This review summarized the mechanism of action, antibacterial activity, pharmacokinetic, pharmacokinetic/pharmacodynamic, ad

2、verse effect and therapeutic effect of gemifloxacin.    KEY WORDS  Gemifloxacin;  Fluoroquinolone;  Antibacterial activity;  Pharmacokinetic;  Therapeutic effect     吉米沙星是韓國LG Life Science公司研制的第四代氟喹諾酮類抗菌新藥1，2003年4月被美國FDA批準(zhǔn)上市，2006年7月在我國獲得上市批

3、準(zhǔn)。吉米沙星是氟喹諾酮在C7位被吡咯烷取代的衍生物，是一種廣譜喹諾酮類抗菌藥，它除了保持對革蘭陰性菌(包括其它抗生素的耐藥菌)的優(yōu)秀活性外，對包括多重耐藥性肺炎鏈球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌也具有良好的活性。    1  結(jié)構(gòu)和作用機制     吉米沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。它獨特的甲肟基顯著增強了抗肺炎鏈球菌活性，氨基吡咯烷基提高了抗革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性，母環(huán)活性基團與細菌雙靶位強力結(jié)合形成牢固的三元復(fù)合體，環(huán)丙基保留了對革蘭陰性菌的活性。    與其它氟喹諾酮類相似，吉米沙星作用于細菌D

4、NA旋轉(zhuǎn)酶和DNA拓撲異構(gòu)酶IV。某些氟喹諾酮類在高濃度時可刺激真核細胞的基因DNA分裂， 并使圖1    吉米沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)    DNA旋轉(zhuǎn)酶轉(zhuǎn)變?yōu)榧毎舅?如環(huán)丙沙星在644mg/L時誘導(dǎo)裂解)，但本品即使?jié)舛瘸^10000mg/L亦不能使DNA旋轉(zhuǎn)酶相關(guān)的DNA裂解。吉米沙星對細菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的選擇性為人的909.1倍，而環(huán)丙沙星的選擇性僅為7.7倍。吉米沙星對拓撲異構(gòu)酶IV的IC50值為DNA旋轉(zhuǎn)酶的1/10，提示拓撲異構(gòu)酶IV為主要靶位。本品對肺炎鏈球菌拓撲異構(gòu)酶IV的IC50值為環(huán)丙沙星的1/5，顯著高于環(huán)丙沙星與該酶的

5、親和力2。     2  耐藥機制     早期氟喹諾酮(如環(huán)丙沙星)是通過結(jié)合并抑制拓撲異構(gòu)酶IV而顯示對肺炎鏈球菌的作用，它們的耐藥性是通過細菌蛋白質(zhì)中的一種亞基編碼parC基因的突變而產(chǎn)生的。與此相反，對DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV同時具有抑制作用的氟喹諾酮(如吉米沙星)其耐藥性則是通過gyrA基因的首先突變而產(chǎn)生的。這種差別具有重要意義，因為gyrA基因發(fā)生突變的頻率不足parC基因發(fā)生突變頻率的百分之一。因此，與早期喹諾酮類藥物相比，吉米沙星不易產(chǎn)生耐藥。    氟喹諾酮耐藥性的另一個

6、重要的遺傳學(xué)特點是，parCgyrA體系中的某一基因一旦出現(xiàn)突變則該基因?qū)⒁?00倍以上的速度再次發(fā)生突變。顯而易見，通過parC基因突變的細菌更易產(chǎn)生耐藥性，同時也為耐藥性的進一步增強鋪平了道路。某些地區(qū)之所以出現(xiàn)對早期氟喹諾酮(如環(huán)丙沙星和左氧氟沙星)迅速耐藥的局面，很可能是由濫用這些氟喹諾酮對付呼吸道致病菌引起的。    左氧氟沙星耐藥株的出現(xiàn)導(dǎo)致臨床治療失敗可從突變的頻率和耐藥性產(chǎn)生途徑的不同得到解釋。一個肺炎鏈球菌性肺炎患者的體內(nèi)存在約1012株肺炎鏈球菌，如果按每個細胞分裂速率為10-9(參照環(huán)丙沙星)對左氧氟沙星產(chǎn)生耐藥性，在治療前患者體內(nèi)已存在10

7、00個耐藥株。對吉米沙星而言，只有parC和gyrA同時發(fā)生突變的肺炎鏈球菌才能產(chǎn)生耐藥性，同時自發(fā)產(chǎn)生這2種突變的可能頻率為10-18，而吉米沙星對能夠同時產(chǎn)生這2種突變的肺炎鏈球菌也具有明顯的活性。肺炎鏈球菌對吉米沙星這一獨特的耐藥機制在治療肺結(jié)核(通常采用合并用藥方案)中可得到有效的利用。隨著其它呼吸道致病菌耐藥性的迅速增加，重新考慮呼吸道疾病的治療方案迫在眉睫。吉米沙星的雙靶位(DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶IV)作用機制使得它可能成為復(fù)合用藥方案中的一種有效的單劑替代藥物3。    3  抗菌活性     3.1

8、0; 體外抗菌活性    (1)革蘭陽性菌    肺炎鏈球菌  吉米沙星對肺炎鏈球菌的抗菌活性為環(huán)丙沙星的3060倍，左氧氟沙星的1530倍47；對青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)、青霉素中度敏感肺炎鏈球菌(PISP)及青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)的抗菌作用均優(yōu)于其它氟喹諾酮類8。吉米沙星對PRSP或PISP的活性為環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的1664倍，曲伐沙星的48倍9；對紅霉素耐藥肺炎鏈球菌的抗菌活性(MIC90=0.03mg/L)為環(huán)丙沙星的3264倍，左氧氟沙星的32倍，司帕沙星和莫西沙星的8倍2；對環(huán)丙沙星耐藥肺炎

9、鏈球菌仍具高度活性(MIC90為0.51mg/L)，高于左氧氟沙星(MIC90>32mg/L)及莫西沙星(MIC90=4mg/L)9，10。    葡萄球菌6  吉米沙星對甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)的活性與左氧氟沙星相仿，為環(huán)丙沙星的30倍。與其它氟喹諾酮類相似，甲氧西林耐藥的金葡菌(MRSA)對本品耐藥；對凝固酶陰性葡萄球菌的活性高于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星。    其它革蘭陽性菌  吉米沙星對化膿性鏈球菌抗菌作用強于環(huán)丙沙星，對腸球菌屬抗菌活性低6，對單核細胞增多性李斯特菌具有良好的抗菌活性(

10、MIC90=0.125mg/L)2。    (2)革蘭陰性菌  吉米沙星對流感嗜血菌和黏膜炎莫拉菌具有高度抗菌活性，優(yōu)于環(huán)丙沙星和左氧氟沙星6，7，10，11，它能夠抑制大多數(shù)環(huán)丙沙星敏感腸桿菌科細菌，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的作用優(yōu)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星及曲伐沙星，對弗氏檸檬酸桿菌、沙雷菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、耶爾森菌屬的抗菌活性和環(huán)丙沙星相仿6，12。腸桿菌科細菌對環(huán)丙沙星和本品存在交叉耐藥10。吉米沙星對銅綠假單胞菌的活性略遜于環(huán)丙沙星，對嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌的作用優(yōu)于環(huán)丙沙星10，對不動桿菌屬的抗菌作用差6。   

11、(3)不典型病原體  不典型病原體對吉米沙星高度敏感。本品對嗜肺軍團菌的活性與環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星相仿6，13，對支原體屬如肺炎支原體、解脲脲原體等的活性高于左氧氟沙星和曲伐沙星16，對肺炎衣原體的抗菌作用為左氧氟沙星和曲伐沙星的24倍15。    (4)厭氧菌  吉米沙星對一些革蘭陽性厭氧菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌屬有良好的作用16，17，為左氧氟沙星8128倍、司帕沙星的832倍。對一些革蘭陰性厭氧菌如擬桿菌屬、梭桿菌屬有一定的作用，對擬桿菌屬活性遜于曲伐沙星和司帕沙星17，但對梭桿菌屬，吉米沙星的活性較好，高于左氧氟沙星和司帕

12、沙星16，17(表1)。    3.2  殺菌活性    吉米沙星對金葡菌的殺菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、克林沙星、曲伐沙星和西他沙星，對大腸埃希菌和肺炎鏈球菌的殺菌活性則優(yōu)于大多數(shù)其它喹諾酮。另一項研究對吉米沙星與環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星等其它喹諾酮對3株肺炎鏈球菌(1株對環(huán)丙沙星敏感，2株對環(huán)丙沙星耐藥)的殺菌活性進行了比較。結(jié)果表明，吉米沙星的殺菌活性是所有試驗喹諾酮中最強者。與大多數(shù)新氟喹        表1 

13、;       吉米沙星與其它氟喹諾酮類體外抗菌活性比較(MIC90，mg/L)417    諾酮一樣，吉米沙星具有殺菌活性，但它對肺炎鏈球菌的MICs明顯低于同類藥物，從而使它具有快速的殺菌作用。吉米沙星對許多環(huán)丙沙星耐藥性肺炎鏈球菌同時具有抑菌作用和殺菌作用，這一特性是其它所試驗喹諾酮所不具備的。但要指出的是吉米沙星對環(huán)丙沙星高度耐藥(MIC>16mg/L)的肺炎鏈球菌幾乎沒有活性3。    3.3  抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)  

14、60; 氟喹諾酮類藥物PAE的產(chǎn)生反映的是藥物與結(jié)合受體(靶酶)的解離，并滲出細菌所需的時間。所有改變藥物與受體解離和藥物滲透出細胞速率的因素都能影響PAE的長短18。吉米沙星表現(xiàn)出了較長的PAE，其對不同細菌屬的PAE不同。    肺炎鏈球菌  吉米沙星對青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌株均具有較大的殺菌作用和良好的PAE9。采用瓊脂稀釋法測定吉米沙星等藥物對64株青霉素敏感、68株中度敏感和75株耐藥的肺炎鏈球菌株的殺菌活性和PAE，結(jié)果顯示青霉素敏感株組MIC(50/90，g/ml)分別為吉米沙星0.03/0.06，格帕沙星0.125/0.5，曲伐沙星

15、0.125/0.25；對青霉素敏感菌株的PAE相似，均在0.33.0h范圍內(nèi)。    軍團菌屬  第四代喹諾酮類藥物對軍團菌有良好的抗菌活力，Dubois等13比較研究了吉米沙星、曲伐沙星、格帕沙星等在抗血清型19和12(n=204)以及其它型軍團菌屬(n=34)的PAE，發(fā)現(xiàn)吉米沙星有較長的PAE。PAE是軍團菌在各藥物4倍MIC中保持1h后加以測定，在對紅霉素耐藥的軍團菌中，發(fā)現(xiàn)吉米沙星的PAE最長(4.65h)；對紅霉素敏感的嗜肺軍團菌，吉米沙星、莫西沙星的PAE大于3h。    金葡菌  吉米沙星對金葡菌的

16、PAE為2h。    大腸埃希菌  吉米沙星對大腸埃希菌的PAE為16h。    糞腸球菌  吉米沙星在4倍MIC時對糞腸球菌的PAE為0.10.6h6。    流感嗜血菌  Davies等11研究了6種喹諾酮類藥物對流感嗜血菌的PAE。用248株流感嗜血菌分離株進行試驗，結(jié)果表明，對流感嗜血菌的PAE，吉米沙星為0.32.3h，格帕沙星為0.32.1h，曲伐沙星為0.82.8h。     4  藥動學(xué)特性   &#

17、160; 吉米沙星口服后在胃腸道內(nèi)可快速吸收，在0.5至2h后達血漿濃度峰值，320mg片劑的絕對生物利用度平均為71%。食物不影響其生物利用度19。    吉米沙星單獨給藥，劑量在2080mg時cmax和AUC呈線性增加?？诜?20mg/d連續(xù)7d，d1時cmax為2.01mg/L，d7為1.82mg/L?？诜?40mg/d連續(xù)用藥體內(nèi)也無積累。    多次給藥320mg后，cmax為(1.61±0.51)mg/ml，AUC(024)為(9.93±3.07)mg·h/L。本品吸收后廣泛分布于全身，血漿蛋

18、白結(jié)合率為60%70%。本品在肝臟代謝，口服4h后血漿中原型藥物約占65%，代謝產(chǎn)物主要為N乙?；咨承?，吉米沙星的反式異構(gòu)體及葡萄糖醛酸結(jié)合物，細胞色素P450為次要代謝途徑。本品主要通過糞便和尿液排出，分別為(61±9.5)%和(36±9.3)%，腎清除率隨劑量而變化。單獨口服320mg/d腎清除率為(11.6±3.9)L/h，t1/2為(7±2)h20(表2)。    吉米沙星的一大優(yōu)勢在于其組織滲透性極強，在支氣管黏膜、上皮襯液和支氣管肺泡巨噬細胞(AM)中的組織濃度高于血藥濃度。吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的血

19、藥濃度和在各種肺組織中的濃度見表3。由表3可見，給藥后2h吉米沙星的血藥濃度低于左氧氟沙星和莫西沙星，但它在AM中的濃度最高，此時在AM中的濃度與血藥濃度之比高達90。吉米沙星在支氣管黏膜中的濃度也高于左氧氟沙星和莫西沙星。因此，與其它大多數(shù)氟喹諾酮相似，吉米沙星在呼吸系統(tǒng)各組織細胞內(nèi)外的濃度明顯高于其血藥濃度，這樣的高組織濃度有助于吉米沙星快速殺死大多數(shù)呼吸道致病菌3。    有研究對10例健康男性志愿者口服單次劑量(320mg)吉米沙星后24h內(nèi)的藥動學(xué)和組織穿透性進行了考察。利用微生物測定法對血漿、炎性水泡液和尿表2   

20、60;    第四代喹諾酮類藥物的藥動學(xué)參數(shù)21表3        吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星給藥后2h的肺組織濃度比較*：吉米沙星在血漿中的濃度。液中的藥物濃度進行了測定。結(jié)果顯示，在(1.20±0.4)h時血漿藥物濃度達到峰值，為(2.33±0.5)mg/L，穿透進入炎癥體液中的平均百分比為(61.19±10.4)%；在平均時間為(3.40±1.7)h時，炎癥體液中藥物濃度達到峰值為(0.74±0.3)mg/L。藥物從血清和炎癥體液中的平

21、均消除半衰期分別為(5.94±0.4)和(6.27±2.4)h。給藥后24h時從尿液中排除的藥物占總給藥量的36.11%。這些結(jié)果顯示，吉米沙星可穿透至炎癥部位并且藥物濃度可抑制多數(shù)病原體22。     5  PK/PD     喹諾酮類的殺菌效果通過濃度依賴的方式和持續(xù)的抗生素后效應(yīng)來體現(xiàn)。在動物和人體的研究顯示藥效學(xué)AUC24/MIC參數(shù)和細菌清除率的相關(guān)性最好。cmax/MIC與細菌清除率和預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生也呈正相關(guān)。表4顯示的是喹諾酮類單劑口服對肺炎鏈球菌的藥動藥效學(xué)參數(shù)，用的是游離的藥物濃度AU

22、C24和cmax，不包括與蛋白結(jié)合的藥物濃度，因為抗菌藥物是通過游離的藥物起作用。    新氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的游離AUC24/MIC均>25(33133)，但環(huán)丙沙星(500mg bid)的游離AUC24/MIC僅為7，而吉米沙星的AUC24/MIC最大，為13323。表4        喹諾酮類單劑口服對肺炎鏈球菌的藥動藥效學(xué)參數(shù)11    6  臨床療效     吉米沙星臨床主要用于肺炎鏈球菌、嗜血菌、副流

23、感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、克雷伯菌屬等敏感菌引起的慢性支氣管炎急性發(fā)作(AECB)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、急性鼻竇炎(ABS)等。    6.1  吉米沙星對AECB的臨床療效和細菌學(xué)效果3    吉米沙星對AECB具有理想的活性譜。鑒于肺炎鏈球菌的耐藥性不斷增加，流感嗜血菌能夠產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶等諸多因素使得除阿莫西林/克拉維酸外，所有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和大多數(shù)口服內(nèi)酰胺類抗生素在治療AECB上的臨床療效和細菌效果已不甚理想。臨床研究證明，吉米沙星對AECB具有很好的臨床療效和細菌學(xué)效果，且優(yōu)于各種對照藥

24、。    吉米沙星對AECB的臨床療效，已進行了大量的臨床試驗。吉米沙星和對照藥對AECB的臨床有效率分別為85.4%93.6%和81.3%93.2%(表5)。在各項對照試驗中，吉米沙星對AECB的臨床有效率高出對照藥0.4%5.5%。鑒于優(yōu)勢新藥在臨床證明上的困難，目前許多試驗只是對包括患者的住院時間或長期的健康狀況等其它治療方面進行 統(tǒng)計 ，顯而易見，這些方面實際意味著高昂的治療費用。一項比較研究結(jié)果表明，采用吉米沙星和連續(xù)靜注頭孢曲松/口服頭孢呋辛治療AECB時的平均住院時間分別為9d和11d，兩者具有明顯的差異(P=0.04)。另一項對長期療效的評估結(jié)果表

25、明，采用吉米沙星療法后26周內(nèi)AECB的未復(fù)發(fā)率明顯高于克拉霉素治療組(兩者分別為71.0%和58.5%，P=0.016)。此外，采用吉米沙星治療生殖道感染(RTI)相關(guān)疾病時的住院率低于克拉霉素治療組(兩者分別為2.3%和6.3%)。該項研究的進一步分析表明，吉米沙星比克拉霉素更 經(jīng)濟 ，與后者相比，采用前者的每位患者可平均節(jié)省329美元。    因此，吉米沙星療法無論從減輕患者的醫(yī)療負擔(dān)還是從 社會 資源的節(jié)約上均具有優(yōu)勢，這就為吉米沙星治療AECB提供了有利的佐證。這些研究結(jié)果從臨床療效和醫(yī)療經(jīng)濟學(xué)兩個方面反映了選擇不同的抗菌藥對細菌感染的短期和長期控制的影

26、響。    吉米沙星在治療AECB中的細菌清除率至少與對照藥相當(dāng)(表6)。 在吉米沙星和克拉霉素治療表5    吉米沙星和對照藥對AECB的臨床有效率表6    吉米沙星和對照藥對AECB的細菌清除率AECB后的跟蹤隨訪(治療后45周)結(jié)果表明，前者的細菌清除率高于后者，具有統(tǒng)計學(xué)差異(兩者分別為81.8%和62.0%)。吉米沙星對各種細菌具有良好的清除率，如對流感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌和肺炎鏈球菌的清除率分別為94%(29/31)、82%(18/22)和71%(10/14)。臨床失敗意味著在跟蹤隨訪時應(yīng)該

27、能夠檢測出致病菌，但事實相反，所有未清除的細菌無一被分離檢測到，因此上述清除率數(shù)據(jù)可能被低估。    在吉米沙星和克拉霉素的一項比較研究中，對治療開始后的16d內(nèi)每天采取一部分患者的痰樣本以測定流感嗜血菌的清除時間，其中24名患者被確定在治療前含有流感嗜血菌。治療1d后吉米沙星組未檢測出流感嗜血菌，而克拉霉素組在治療5d后，仍有50%的患者體內(nèi)被檢測出流感嗜血菌。    6.2  吉米沙星對CAP的臨床療效和細菌學(xué)效果3    就吉米沙星針對CAP的臨床療效和細菌學(xué)效果目前已進行了6項臨床研究(表7)。吉米沙星在跟蹤隨訪時的臨床有效率大約90%(87.6%94.0%)，與對照藥相當(dāng)(87.6%93.4%)。但對意向治療(intentiontotreat，ITT)群體的有效率明顯高于曲伐沙星，兩者在治療結(jié)束后的1421d或2128d期間進行的跟蹤隨訪時的臨床有效率分別為87.6%和81.1%。此外，吉米沙星對Fine危險I、II和III級患者的臨床有效率高于IV和V級患者，盡管如此對死亡危險級別更高(IV和V級)的患者仍保持較高的臨床有效率。在與曲伐沙星的對照試驗中，其中28例患者