惡性黑色素瘤生物治療進(jìn)展(1)

1、惡性黑色素瘤生物治療惡性黑色素瘤生物治療楊娟惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤 黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。 在美國(guó)，每年約有69,000 例新發(fā)病例。 在中國(guó)，每年新診斷患者約20,000例。 近年來，發(fā)病率迅速增長(zhǎng)。 具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的皮膚癌，總體5年生存率低于10%，晚期惡性黑色素瘤5年生存率僅為5%左右。目前惡黑的治療方法目前惡黑的治療方法 根據(jù)黑色素瘤的分期來決定治療方式。 多種治療方法可選用： 外科手術(shù) 化學(xué)治療 放射治療 免疫治療免疫治療免疫治療 應(yīng)用自體來源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。 免疫治療對(duì)于惡黑的效果顯著，尤其可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 在某些臨床試驗(yàn)中，免疫治療常與外科手

2、術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。 對(duì)于大多數(shù)IV 期患者來說，免疫治療是主要的治療方式。 目前應(yīng)用的免疫治療方法目前應(yīng)用的免疫治療方法 細(xì)胞因子: IL-2 和 IFN -2b 最常用 分子靶向治療 發(fā)展迅速 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 溶瘤病毒：T-VEC 過繼性細(xì)胞免疫治療和疫苗 正在研究中IL-2 大劑量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于惡性黑色素瘤。 IL-2是輔助型T淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其作用主要表現(xiàn)在刺激自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞的增值和活化，并增強(qiáng)其抗腫瘤活性。 總有效率 12-21%，完全緩解率6%。 毒副作用大 ：嚴(yán)重低血壓、肺水腫、腎功能不全等。 IFN -2b 已

3、被 FDA批準(zhǔn)。 用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的術(shù)后患者的輔助治療。 IFN -2b主要通過抗增值、誘導(dǎo)分化，修飾腫瘤細(xì)胞抗原、促進(jìn)機(jī)體識(shí)別相關(guān)抗原和清除腫瘤細(xì)胞，以及抗血管生成等作用達(dá)到治療效果。 大劑量IFN -2b (HDI)治療可延長(zhǎng)黑色素瘤切除術(shù)后高?；颊叩臒o復(fù)發(fā)生存時(shí)間，提高總生存率。生物化療生物化療 生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。免疫檢查點(diǎn)療法是一類通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中的抑制性通路，它們本來的作用是為了避免自身過度免疫，但在腫瘤患者中卻與腫瘤的免疫逃逸息息相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑免疫檢查點(diǎn) 細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTL

4、A-4) 程序性死亡受體1（PD-1）與其配體 PD-L1細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）. CTLA-4是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，主要表達(dá)于T細(xì)胞表面，是其活性的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白。 CTLA-4單抗的作用機(jī)制：特異性地結(jié)合CTLA-4，阻斷其與B7的相互作用，恢復(fù)CD28/B7共刺激信號(hào)，從而恢復(fù)T細(xì)胞的免疫活性。 常見的CTLA-4單抗主要有易普利單抗（Ipilimumab）和曲美目單抗（Tremelimumab） 。期: 索拉非尼+達(dá)卡巴嗪 Vs 達(dá)卡巴嗪索拉非尼與達(dá)卡巴嗪聯(lián)合可延長(zhǎng)索拉非尼與達(dá)卡巴嗪聯(lián)合可延長(zhǎng)PFS，但對(duì)延，但對(duì)延長(zhǎng)長(zhǎng)OS無優(yōu)勢(shì)。無優(yōu)勢(shì)。J Clin

5、Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30期: 索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療期一線治療(E2603)A A組組卡卡鉑鉑 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v.安慰安慰劑劑 2 tablets p.o.,bid2 tablets p.o.,bidQ 3 weeksQ 3 weeks10cycles 10cycles B B組組卡卡鉑鉑 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v.紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v.索拉非尼索拉非尼 400mg p.o.,bid400mg p.o

6、.,bidQ 3 weeksQ 3 weeks10cycles 10cycles N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS 4.9m 4.1mRR 18% 16% P0.05 for all comparisonsJ Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).PLX4032PLX4032 期臨床試驗(yàn) : V600E BRAF突變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)。uPLX4032 顯示了對(duì)于V600E BRAF 突變的腫瘤具有抗瘤活性。 9 例達(dá)到部分緩解 肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退 許多患者癥狀緩解u表明V600E BRAF 是一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)

7、。ASCO, 2009, abstract # 9000甲磺酸伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的期試驗(yàn)期試驗(yàn) 21% 的腫瘤存在 KIT的突變或擴(kuò)增。ASCO, 2009, abstract # 9001期期: 替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療 中位隨訪時(shí)間: 14.1個(gè)月。 12個(gè)月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反應(yīng)時(shí)間: 5個(gè)月。 PFS: 4.2個(gè)月。 OS: 9.3個(gè)月。 BRAF 野生型患者反應(yīng)率和 OS 顯著提高。 毒副作用較小。ASCO, 2010, abstract # 8521白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線

8、治療III期和IV期無法切除的患者ASCO, 2009, abstract # 9061l 初步的結(jié)果表明:白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對(duì)比顯示對(duì)延長(zhǎng)PFS和OS具有優(yōu)勢(shì)。 安全性好。 由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時(shí)間，無法對(duì)安全性和療效做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。期: 貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR: 61例治療212周SD: 5 例 (24周) (30122 周)PD: 14例(1220 周)中位PFS: 4.9 個(gè)月OS: 18.4個(gè)月ASCO, 2010, abstract # 8520臨床反應(yīng)率: 24%。疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定的達(dá)到 20%?？笴TLA-4抗體 Ipilimumab T

9、remelimumabIpilimumab劑量摸索試驗(yàn)：ipilimumab 治療不可手術(shù)的/期患者。CR+PR(%) P=0.0015J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025IpilimumabASCO, 2009, abstract 9038Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果有望在年內(nèi)公布。期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX010-20)Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimuma

10、b結(jié)果結(jié)果:與單用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab gp100 肽疫苗可延長(zhǎng)復(fù)治患者的OS 。N Engl J Med, July 29, 2010Ipilimumab有望成為下一個(gè)有望成為下一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于批準(zhǔn)的用于IV 期惡黑治療的藥物。期惡黑治療的藥物。期: Tremelimumab + HD IFNN = 36 (IV期, 2 例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史, 大多數(shù)患者曾接受過其他治療)。 SD: 12例(36%) PFS (6 個(gè)月): 53% 中位PFS: 6.4個(gè)月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 個(gè)月ASCO, 2010, abstract # 852

11、4與治療效果相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)： 基線CRP 2.5 ULN 發(fā)生自身免疫性病癥過繼性細(xì)胞嗎免疫治療Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008T細(xì)胞治療1988200220062008使用自體TIL 治療轉(zhuǎn)移性惡黑采用淋巴細(xì)胞清除性預(yù)處理提高TIL在轉(zhuǎn)移性惡黑中的治療效果使用MART-1特異性識(shí)別TCR基因修飾的正常自體淋巴細(xì)胞治療分選、擴(kuò)增特異性針對(duì)NY-ESO-1的自體 CD4+ T細(xì)胞克隆用于惡黑治療Hunder NN, N Engl J MedRosenberg, N Engl J MedScience, 2006:126Science, 2002:298Curr Opin Immunol. 2009:233疫苗設(shè)計(jì)全細(xì)胞蛋白/肽DNA傳統(tǒng)佐劑細(xì)胞因子DC負(fù)性調(diào)控分子的阻斷 抗原 + 佐劑 = 疫苗MART-1gp100tyrosinase-related p