驗(yàn)證與確認(rèn)培訓(xùn)講義

1、GMP相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)確認(rèn)與驗(yàn)證2017年 企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系的目標(biāo)是確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。驗(yàn)證是GMPr基本組成部分。其指導(dǎo)思想是“通過(guò)驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)已狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過(guò)程，確保質(zhì)量”。確認(rèn)與驗(yàn)證的定義： 確認(rèn)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。 驗(yàn)證證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。 驗(yàn)證與確認(rèn)的關(guān)系： 驗(yàn)證和確認(rèn)本質(zhì)上是相同的概念 確認(rèn)通常用于廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器 驗(yàn)證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng) 在此意義上，確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分。

2、驗(yàn)證與確認(rèn)的范圍： 1、采用新的生產(chǎn)處方或工藝前； 2、間隔一定周期后進(jìn)行再確認(rèn)或再認(rèn)證； 3、原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料等發(fā)生主要變更時(shí)； 4、設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝以及規(guī)程，檢驗(yàn)方法發(fā)生變更。驗(yàn)證與再驗(yàn)證： 驗(yàn)證證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。 再驗(yàn)證一項(xiàng)生產(chǎn)工藝，一個(gè)系統(tǒng)或設(shè)備經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用了一個(gè)階段以后，旨在證實(shí)其驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生變化而進(jìn)行的驗(yàn)證活動(dòng)。工藝驗(yàn)證與工藝優(yōu)選： 工藝驗(yàn)證證明工藝在預(yù)期參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行時(shí)，能有效地、重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動(dòng)。 工藝優(yōu)選工藝開(kāi)發(fā)的一個(gè)階段，對(duì)

3、工藝條件的優(yōu)化過(guò)程。最差條件與挑戰(zhàn)性試驗(yàn)： 最差條件在SOP范圍內(nèi)，由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個(gè)或一系列條件。與理想條件相比時(shí)，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。 挑戰(zhàn)性試驗(yàn)確定某一個(gè)工藝過(guò)程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件，如一個(gè)設(shè)備、一個(gè)設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定。應(yīng)用領(lǐng)域 風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo) 推薦工具 驗(yàn)證管理 通過(guò)過(guò)程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量

4、屬性。驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過(guò)進(jìn)一步分析識(shí)別關(guān)鍵參數(shù)此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗(yàn)證評(píng)估可以啟動(dòng)變更控制需求，以確?？紤]、評(píng)估，降低和記錄風(fēng)險(xiǎn) 失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析、知識(shí)成熟 設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認(rèn) 有助于基于使用的關(guān)鍵性確定試機(jī)及確認(rèn)的范圍與程度。 危害性分析、決策樹(shù)、失效模式和影響分析 工藝驗(yàn)證 通過(guò)工藝關(guān)鍵性分析，識(shí)別驗(yàn)證過(guò)程中需注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。這些高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。 過(guò)程失效模式和影響分析、過(guò)程流程圖、過(guò)程關(guān)鍵性分析 清潔驗(yàn)證 通過(guò)清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。

5、驗(yàn)證時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。清潔驗(yàn)證的范圍會(huì)選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險(xiǎn)的限度安全性因素。 關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。 驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段有： 預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備） 校驗(yàn)（設(shè)備) 變更控制(質(zhì)量保證） 生產(chǎn)過(guò)程控制（物料采購(gòu)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制） 產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證） 再驗(yàn)證管理（質(zhì)量保證、驗(yàn)證管理） 第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)。 第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證

6、總計(jì)劃，以文件形式說(shuō)明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。 第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對(duì)象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。 第一百四十八條確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫(xiě)出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評(píng)價(jià)和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。驗(yàn)證組織及職責(zé)： 對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)講，驗(yàn)證是一項(xiàng)經(jīng)常性的工作且對(duì)驗(yàn)證人員的專業(yè)知識(shí)有很高的要求，所以需要成立組織機(jī)構(gòu)并且由專人進(jìn)行管理。驗(yàn)證的職能機(jī)構(gòu)的職責(zé)： 通常驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的職責(zé)包括但不限于： 驗(yàn)證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂； 變更控制的審核； 驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案的制訂

7、和監(jiān)督實(shí)施； 參加企業(yè)新建和改建項(xiàng)目的驗(yàn)證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證； 企業(yè)驗(yàn)證總計(jì)劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。驗(yàn)證文件的管理： 由于驗(yàn)證文件是重要的GMP文件，所有的驗(yàn)證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進(jìn)行管理（包括文件的生效、借閱、復(fù)印、報(bào)廢等）。驗(yàn)證文件的標(biāo)志是驗(yàn)證資料具備可追溯性的重要手段，同其它質(zhì)量文件一樣，每一文件必須用唯一的編號(hào)進(jìn)行標(biāo)志。驗(yàn)證文件必須經(jīng)專業(yè)人員和相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員審核，質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)簽字。 驗(yàn)證文件包括： 驗(yàn)證總計(jì)劃 (VMP) 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證記錄 驗(yàn)證報(bào)告 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs) 驗(yàn)證總計(jì)劃( validation Master Plan，VMP)： 又稱

8、驗(yàn)證規(guī)劃，是項(xiàng)目工程整個(gè)驗(yàn)證計(jì)劃的概述，是指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件。 是為公司的整個(gè)驗(yàn)證工作的實(shí)施提供政策、導(dǎo)向以及公司生產(chǎn)、設(shè)施、系統(tǒng)和質(zhì)量計(jì)劃的總體情況。 闡述企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng)、驗(yàn)證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，即驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)施計(jì)劃。 制定驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）的目的 保證驗(yàn)證方法的一致性和合理性 界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài) 是制定驗(yàn)證程序、方案及報(bào)告的基礎(chǔ) 為驗(yàn)證的有效實(shí)施提供保證 作為相關(guān)人員的培訓(xùn)工具驗(yàn)證總計(jì)劃至少包括以下信息： 驗(yàn)證必須遵循的指導(dǎo)方針與指南； 詳細(xì)說(shuō)明驗(yàn)證活動(dòng)中相關(guān)部門的職責(zé)； 概述企業(yè)所有的驗(yàn)證活動(dòng)； 項(xiàng)目進(jìn)度計(jì)劃。驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）

9、所包含的內(nèi)容： 批準(zhǔn)頁(yè)和目錄 介紹和目的 設(shè)施和工藝描述 人員、計(jì)劃和時(shí)間表 驗(yàn)證委員會(huì)成員職責(zé) 工藝控制因素 需驗(yàn)證的設(shè)備、儀器、工藝和系統(tǒng), 合格標(biāo)準(zhǔn) 文件，如驗(yàn)證方案和報(bào)告 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOPs) 培訓(xùn)及其要求，使各個(gè)項(xiàng)目的驗(yàn)證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗(yàn)證的方法和接受標(biāo)準(zhǔn) 分析方法的驗(yàn)證； 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證； 下次驗(yàn)證的間隔周期； 下次驗(yàn)證的間隔時(shí)間； 新工藝的周期驗(yàn)證； 意外事件（不利因素），例如，動(dòng)力停止，計(jì)算機(jī)的損壞和修復(fù)，過(guò)濾器的完整性檢驗(yàn)失??； 關(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn)； 確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗(yàn)記錄，驗(yàn)證方案，驗(yàn)證報(bào)告等 相關(guān)的SOPs列表 計(jì)劃

10、和日程 驗(yàn)證的場(chǎng)地分析方法的驗(yàn)證； 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證； 下次驗(yàn)證的間隔周期； 下次驗(yàn)證的間隔時(shí)間； 新工藝的周期驗(yàn)證； 意外事件（不利因素），例如，動(dòng)力停止，計(jì)算機(jī)的損壞和修復(fù)，過(guò)濾器的完整性檢驗(yàn)失??； 關(guān)鍵可接受的標(biāo)準(zhǔn)； 確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗(yàn)記錄，驗(yàn)證方案，驗(yàn)證報(bào)告等 相關(guān)的SOPs列表 計(jì)劃和日程 驗(yàn)證的場(chǎng)地驗(yàn)證方案： 應(yīng)該能夠清楚地描述出驗(yàn)證程序。 至應(yīng)少應(yīng)該包括： 重要的背景信息，驗(yàn)證目的，范圍 人員職責(zé)，運(yùn)行操作SOP的描述 設(shè)備（包括驗(yàn)證前后的校驗(yàn)） 相關(guān)產(chǎn)品和工藝的標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程，驗(yàn)證類型和頻率應(yīng)該清楚地確定需要驗(yàn)證的工藝和/或參數(shù) 附錄、

11、驗(yàn)證原料記錄規(guī)格。 驗(yàn)證方案應(yīng)在審核并得到批準(zhǔn)后實(shí)施。驗(yàn)證報(bào)告： 應(yīng)反映驗(yàn)證方案的要素 內(nèi)容至少包括： 簡(jiǎn)介概述驗(yàn)證總結(jié)的內(nèi)容和目的。 系統(tǒng)描述 對(duì)所驗(yàn)證的系統(tǒng)進(jìn)行簡(jiǎn)要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。 相關(guān)的驗(yàn)證文件 將相關(guān)的驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告列一索引，以便必要時(shí)進(jìn)行追溯調(diào)查。 人員及職責(zé) 說(shuō)明參加驗(yàn)證的人員及各自的職責(zé)，特別是外部資源的使用情況。 驗(yàn)證的實(shí)施情況 預(yù)計(jì)要進(jìn)行哪些試驗(yàn)，實(shí)際實(shí)施情況如何。 驗(yàn)證合格的標(biāo)準(zhǔn) 可能的情況下標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用數(shù)據(jù)表示。如系法定標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范的通用標(biāo)準(zhǔn)(如潔凈區(qū)的級(jí)別)，應(yīng)注明標(biāo)準(zhǔn)的出處，以便復(fù)核。 驗(yàn)證實(shí)施的結(jié)果 各種驗(yàn)證試驗(yàn)的主

12、要結(jié)果。 偏差及措施 闡述驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗(yàn)證的結(jié)論 明確說(shuō)明被驗(yàn)證的子系統(tǒng)是否通過(guò)驗(yàn)證并能否交付使用。 第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。確認(rèn)：

13、確認(rèn)應(yīng)在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證實(shí)施前完成。確認(rèn)的過(guò)程應(yīng)有邏輯性、系統(tǒng)性，應(yīng)起始于廠房、設(shè)備、公用設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計(jì)階段。 根據(jù)設(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安裝確認(rèn)(IQ)和運(yùn)行確認(rèn)(OQ)，因?yàn)樵O(shè)備、公用設(shè)施或系統(tǒng)的正確運(yùn)行足以證明其性能。設(shè)備、公用設(shè)施和系統(tǒng)隨后應(yīng)按照常規(guī)計(jì)劃進(jìn)行維護(hù)、監(jiān)控和校準(zhǔn)。 主要設(shè)備以及關(guān)鍵公用設(shè)施和系統(tǒng)需要進(jìn)行IQ、OQ和PQ 確認(rèn)期間，應(yīng)準(zhǔn)備操作、維護(hù)和校驗(yàn)的所有SOP。 應(yīng)對(duì)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)并保存培訓(xùn)記錄。 設(shè)計(jì)確認(rèn)：應(yīng)提供文件證據(jù)證明符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。安裝確認(rèn)： 應(yīng)提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結(jié)果符合要求。 在安裝確認(rèn)過(guò)程中，應(yīng)核對(duì)采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)、圖紙、手冊(cè)、備件清

14、單、供應(yīng)商詳情。 控制和測(cè)量裝置應(yīng)經(jīng)校驗(yàn)。運(yùn)行確認(rèn)： 應(yīng)提供書(shū)面證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件能按運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)操作。 應(yīng)設(shè)計(jì)測(cè)試以證明在整個(gè)正常運(yùn)行范圍內(nèi)及其運(yùn)行條件的上下限（包括最差條件）時(shí)都能正常運(yùn)行。 應(yīng)測(cè)試運(yùn)行控制、報(bào)警、開(kāi)關(guān)、顯示以及其他運(yùn)行要素。 應(yīng)完整闡述根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法而進(jìn)行的測(cè)量。性能確認(rèn)： 應(yīng)提供文件證據(jù)證明公用設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標(biāo)準(zhǔn)。 應(yīng)收集覆蓋適當(dāng)時(shí)間段的測(cè)試結(jié)果以證明一致性。第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注

15、冊(cè)要求的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證方法： 前驗(yàn)證 Ø 指投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證Ø 適用于正常使用前的新設(shè)備/新工藝 同步驗(yàn)證Ø 指在工藝常規(guī)運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證Ø 一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個(gè)全批量Ø 風(fēng)險(xiǎn)大，比較少用 回顧性驗(yàn)證Ø 對(duì)于現(xiàn)有的設(shè)備/工藝的驗(yàn)證，建立在對(duì)豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析基礎(chǔ)上Ø 常用于非無(wú)菌生產(chǎn)工藝第一百四十二條當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。 第

16、一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。再驗(yàn)證的分類： 強(qiáng)制性再驗(yàn)證 改變性再驗(yàn)證 定期再驗(yàn)證影響驗(yàn)證狀態(tài)的變更包括： 起始物料的變更（包括物理性質(zhì)，如密度、粘度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布）； 起始物料生產(chǎn)商的變更： 將生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到不同的場(chǎng)所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝）； 內(nèi)包裝材料的變更（如用塑料替代玻璃）； 生產(chǎn)工藝的變更； 設(shè)備變更（如增加自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)、安裝新設(shè)備、機(jī)器或裝置有較大的改動(dòng)以及故障）； 生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或

17、采用新的水處理方法）； 出現(xiàn)不良的質(zhì)量趨勢(shì)； 基于新知識(shí)而出現(xiàn)的新情況，如新技術(shù)； 改變配套支持系統(tǒng)； 檢驗(yàn)方法的變更。第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。 明確了對(duì)清潔驗(yàn)證的要求。強(qiáng)調(diào)了為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。并且應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到的，能夠被證實(shí)的。 強(qiáng)調(diào)了應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)證的、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來(lái)檢測(cè)殘留或污染物。每

18、種分析方法或儀器的檢測(cè)靈敏度應(yīng)足以檢測(cè)出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。某些場(chǎng)合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。強(qiáng)調(diào)應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，并通過(guò)驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。要求：1.建立書(shū)面標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），其中必須詳細(xì)規(guī)定設(shè)備各部件的清洗過(guò)程。 2.建立書(shū)面的清洗方法驗(yàn)證通則要求。 清洗方法驗(yàn)證通則應(yīng)規(guī)定執(zhí)行驗(yàn)證的負(fù)責(zé)人、批準(zhǔn)驗(yàn)證工作的負(fù)責(zé)人、驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（合格標(biāo)準(zhǔn)）、再驗(yàn)證的時(shí)間。 3.對(duì)各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設(shè)備部件進(jìn)行清洗驗(yàn)證之前，應(yīng)制定專一特定的書(shū)面驗(yàn)證計(jì)劃，其中應(yīng)規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法

19、的靈敏度）。 4.按驗(yàn)證計(jì)劃進(jìn)行驗(yàn)證工作，記錄驗(yàn)證結(jié)果。 5.做出最終的驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由有關(guān)管理人員批準(zhǔn)，并說(shuō)明該清洗方法是否有效。 清潔規(guī)程的要點(diǎn):l 消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；l 裝配：按說(shuō)明書(shū)、示意圖要求裝配；l 干燥：明確清洗后干燥的方式和參數(shù)；l 檢查：符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)；清洗SOP的制定: 制定SOP是清潔驗(yàn)證的先決條件 參照設(shè)備的說(shuō)明書(shū)制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。（可重復(fù)的方式是很重要的） 為了證明方法是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的，成功的，至少要對(duì)清潔程序進(jìn)行三次連續(xù)的應(yīng)用。分析方法: 應(yīng)確定用來(lái)測(cè)定殘

20、留或污染的分析方法的專屬性和靈敏性。 分析技術(shù)的進(jìn)展，使得生產(chǎn)和清潔過(guò)程的殘留物能在很低的水平檢測(cè)出來(lái)。但如果污染或殘留物的水平不能檢出，這并不意味著清潔后沒(méi)有殘留污染。只說(shuō)明樣品中污染水平比分析方式的靈敏度或檢測(cè)限低。常用儀器方法：檢驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。檢驗(yàn)方法對(duì)被檢測(cè) 物質(zhì)應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。 方法驗(yàn)證還包括檢測(cè)限度，精密度，線性范圍，回收率試驗(yàn)。取 樣:通常有兩種取樣方法:1、常用和較好方法的是從設(shè)備表面直接取樣； 2、另一種方法用沖洗溶液法。 兩種方法結(jié)合使用效果好。清潔中使用清潔劑問(wèn)題：在清潔劑的使用中最常見(jiàn)問(wèn)題是它的成分。許多清潔劑的供應(yīng)商不會(huì)提供具體成分，這使用戶難以判斷殘留

21、物。 對(duì)于產(chǎn)品殘留，企業(yè)評(píng)價(jià)清洗程序去除殘留的效果是能做到的。 但是，清潔劑的殘留不同于產(chǎn)品殘留，不是生產(chǎn)過(guò)程的一個(gè)部分，僅在清洗過(guò)程中添加到清潔設(shè)備中。所以我們希望清潔后沒(méi)有清潔劑存在（或者使用很嚴(yán)格的分析方法檢測(cè)殘留很低）。 清潔劑應(yīng)該容易被去除。否則，就要選擇另外一種不同的清 潔劑。 要考慮使用的清潔劑與產(chǎn)品產(chǎn)生的副產(chǎn)物。 不得使用類、類有機(jī)溶劑作為清潔劑(致癌并對(duì)環(huán)境有害)。清潔劑的殘留怎樣做？假設(shè)使用Na2CO3溶液清洗，我們可以參照純化水測(cè)電導(dǎo)率來(lái)控制, 如果參照物質(zhì)是水溶性的,可以用TOC控制,即可以用TOC加電導(dǎo)率來(lái)做就可以了（標(biāo)準(zhǔn)濃度（10ppm）的Na2CO3溶液，看電導(dǎo)率

22、是多少，假設(shè)是11us/cm，那咱們就把限度定為小于11us/cm）；建立殘留限度的標(biāo)準(zhǔn) 1、 殘留物濃度限度10×106 2、 最低日治療劑量的1/1000 3、 微生物污染控制標(biāo)準(zhǔn)對(duì)某些抗過(guò)敏成分(例如，青霉素，頭孢菌素)和高效物質(zhì)(例如，雌性類固醇，雄性類固醇和細(xì)胞毒素)的清潔殘留不應(yīng)該被現(xiàn)有使用的分析方法發(fā)現(xiàn)。 事實(shí)上這就意味著對(duì)于此類產(chǎn)品要有專門的生產(chǎn)設(shè)施。 限度和接受標(biāo)準(zhǔn)：（1）目測(cè)檢測(cè)：潔凈、干燥、 無(wú)嗅l 在每個(gè)清洗驗(yàn)證的方案中都必須包括該接受限度；l 在每次清洗完成后都必須進(jìn)行檢查并對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行記錄；l 應(yīng)該作為清洗驗(yàn)證接受限度的第一個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)；注意: 在進(jìn)行無(wú)嗅

23、檢查時(shí)考慮到產(chǎn)品的安全問(wèn)題。（2）化學(xué)殘留可接受限度： 濃度限度：十萬(wàn)分之一（10ppm） 在下一產(chǎn)品中的殘留物數(shù)量級(jí)別應(yīng)不超過(guò)十萬(wàn)分之一（10ppm），最高允許十萬(wàn)分之一殘留源于食品法規(guī)，食品法規(guī)允許某一有害物質(zhì)作為食物鏈存在于動(dòng)物和家禽中存在的水平。 實(shí)驗(yàn)室通常配備的儀器如HPLC，紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)、薄層色譜等的靈敏度一般都能達(dá)到10×106 以上，因此該限度標(biāo)準(zhǔn)不難被檢驗(yàn)。 設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10×106，即10mgkg，則殘留物總量最大為B×10×10610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測(cè)量的

24、與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L 為10BSA(mgcm2)。 千分之一殘留限度的計(jì)算 MTDa = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量； Nb = 清洗后產(chǎn)品的批量； MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量； Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。 數(shù)據(jù)1/1000源于三個(gè)因素。首先，一般認(rèn)為藥物的十分之 一處方劑量是無(wú)效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。 L1 人體最大可允許的殘留量 方法1：L1=NOEL 活性物質(zhì)對(duì)人體無(wú)顯著影響水平值方法2： 日治療劑量（TD）乘以安全因子（SF） L1 = TD*SF

25、 外用產(chǎn)品 ：SF=1/101/100 口服產(chǎn)品：SF=1/1001/1000 新的化學(xué)物質(zhì)/無(wú)菌產(chǎn)品：SF=1/10001/10000v L2 最大可允許進(jìn)入后續(xù)產(chǎn)品的殘留物總量 L2= L1*（LDR） =BS LDR=BS（產(chǎn)品組中批量）/HDD（最大日服用劑量）的最小值 v L3 取樣棉簽中所允許的最大殘留量 SS 取樣面積，一般區(qū)100cm2 SES 產(chǎn)品組中所有產(chǎn)品共享的最長(zhǎng)設(shè)備鏈的內(nèi)表面積 SR 取樣效率 驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)>60%,在計(jì)算時(shí)可接受限度取樣效率采用50% L 3=L2 *（SS/SES）*SR棉簽取樣可接受限度L3 （L1*（LDR）*SS*SR= SES(3) 微

26、生物殘留清洗的微生物驗(yàn)證應(yīng)該和清洗的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn)行。棉簽擦拭法：洗出液取樣或壓痕法采樣；淋洗液法：取定量的淋洗液過(guò)濾后，取濾膜培養(yǎng)。設(shè)備的放置時(shí)間和連續(xù)使用時(shí)間： 設(shè)備使用后到開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)放置時(shí)間 設(shè)備清洗后到開(kāi)始使用的最長(zhǎng)放置時(shí)間 考察項(xiàng)目： 微生物指標(biāo) 產(chǎn)品外觀 降解產(chǎn)物 第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證報(bào)告與工藝規(guī)程和相關(guān)操作規(guī)程一致性，確保工藝驗(yàn)證的狀態(tài)的有效控制。 驗(yàn)證檢查中常見(jiàn)的問(wèn)題及缺陷： 無(wú)專職驗(yàn)證機(jī)構(gòu)，組織管理不到位，日常的驗(yàn)證管理工作無(wú)專人負(fù)責(zé)。 驗(yàn)證管理缺少系統(tǒng)性和計(jì)劃性。 驗(yàn)證文件無(wú)系統(tǒng)編號(hào)，可追溯性差。 驗(yàn)證文件不完整，原始記

27、錄和原始資料未以文件形式歸檔，驗(yàn)證數(shù)據(jù)沒(méi)有進(jìn)行匯總評(píng)價(jià)，無(wú)偏差漏項(xiàng)記錄與調(diào)查，無(wú)再驗(yàn)證的規(guī)定，無(wú)驗(yàn)證相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄。 驗(yàn)證文件內(nèi)容不全，如缺少驗(yàn)證的實(shí)施記錄、驗(yàn)證報(bào)告等。 驗(yàn)證方案制訂的不合理，可操作性差。 驗(yàn)證方案內(nèi)容未針對(duì)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求，進(jìn)行適宜的驗(yàn)證項(xiàng)目考察。 驗(yàn)證方案中未制定驗(yàn)證過(guò)程中采用的記錄、表格；驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中使用記錄、表格的內(nèi)容與方案中的內(nèi)容不一致 驗(yàn)證方案內(nèi)容未針對(duì)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量特性要求進(jìn)行適宜的驗(yàn)證項(xiàng)目考察。 驗(yàn)證方案、記錄和報(bào)告沒(méi)有進(jìn)行整理歸檔；驗(yàn)證記錄與驗(yàn)證方案要求不相符合 個(gè)別驗(yàn)證數(shù)據(jù)填寫(xiě)不準(zhǔn)確或數(shù)據(jù)缺乏真實(shí)性。 對(duì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)未進(jìn)行總匯統(tǒng)計(jì)分析。 驗(yàn)證記錄內(nèi)容填

28、寫(xiě)不全，缺少原始性，如驗(yàn)證實(shí)施時(shí)間、操作過(guò)程記錄、相應(yīng)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)等。 驗(yàn)證過(guò)程發(fā)生偏差時(shí)，無(wú)偏差處理的相關(guān)補(bǔ)充說(shuō)明和記錄。 驗(yàn)證實(shí)施時(shí)未嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案的內(nèi)容進(jìn)行，且未進(jìn)行變更說(shuō)明。 空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證方案制定內(nèi)容不完善，缺少參數(shù)監(jiān)測(cè)示意圖。 空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證無(wú)企業(yè)詳細(xì)的環(huán)境監(jiān)控記錄，沒(méi)有確定合適的警戒限和行動(dòng)限，無(wú)詳細(xì)的空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)控圖；高效過(guò)濾器沒(méi)有檢漏，初中效過(guò)濾器的初阻力未確認(rèn)。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)頻次與驗(yàn)證文件規(guī)定不一致。 空氣凈化系統(tǒng)潔凈度部分測(cè)試項(xiàng)目原始記錄不全，如沉降菌測(cè)試記錄無(wú)房間編號(hào)、培養(yǎng)時(shí)間、培養(yǎng)溫度、每皿菌落數(shù)、平均菌落數(shù)；塵埃粒子數(shù)測(cè)試值未進(jìn)行UCL值計(jì)算。 工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證無(wú)水系統(tǒng)循環(huán)取樣示意圖