索非布韋合成路線

1、合成索菲布韋可行性研究報告一、 基本信息：化學(xué)結(jié)構(gòu)式：通用名：索非布韋、索菲布韋、索氟布韋中文化學(xué)名：N-P(S),2'R-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基-P-苯基-5'-尿苷?；?L-丙氨酸異丙酯英文化學(xué)名：GS-7977CAS登記號：1190307-88-0分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45適用癥：索非布韋是一種丙型肝炎病毒(HCV) 核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑， 適用于作為聯(lián)合抗病毒治療方案中的組合成分治療慢性丙肝(CHC) 感染制劑及規(guī)格：400mg片劑二、 商品信息質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥級含量99.0%；單雜0.10%，總雜1.

2、0%外觀性狀白色結(jié)晶性粉末包裝規(guī)格鋁箔袋儲存低溫，遮光密閉保存國外上市情況索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司開發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市，2014年1月16日經(jīng)歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)在歐盟各國上市。該藥還未在中國上市，只能去國外醫(yī)院獲得。 國內(nèi)上市情況：暫無 三、工藝概述1）合成路線選擇： 從索非布韋的結(jié)構(gòu)式可以看出由兩個片段對接而成，片段B磷脂片段合成較為容易，片段A的合成較為復(fù)雜，相對應(yīng)的中間體也較多，是合成該反應(yīng)控制收率和成本的關(guān)鍵中間體。國內(nèi)為3.1類新藥，目前主流合成路線

3、如下圖，國內(nèi)暫無相關(guān)報道專利。2）合成路線圖/反應(yīng)方程式路線一：路線二：3）工藝路線描述路線一：合成索非布韋的路線是有片段A和片段B對接而成，片段A的合成是由起始原料() -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊環(huán)-4-甲醛(A-00),經(jīng)過witting反應(yīng)，高錳酸鉀氧化雙鍵，酯化，氧化，還原，氯代，親核取代等多步反應(yīng)得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽為原料 經(jīng)磷?；?、酯化后再與片段B反應(yīng)制得索非布韋?？偛襟E約11步。該路線和起始原料等的選擇也是目前國內(nèi)外研發(fā)的主流路線，不排除企業(yè)創(chuàng)新設(shè)計其他中間體情況，路線中的11步均有相關(guān)文獻(xiàn)報道，故不存在風(fēng)險問題，路線不通等情況，在實(shí)驗當(dāng)中將

4、根據(jù)實(shí)驗結(jié)果可能進(jìn)行適當(dāng)改變，從成本，質(zhì)量，收率等角度進(jìn)行適當(dāng)完善適合自己公司的工藝路線資料。路線二：路線二與路線一差別不大，片段B的合成略有差別，使用的輔料不同，導(dǎo)致中間體不同，根據(jù)實(shí)際合成路線選擇不同的片段B路線合成。4）實(shí)驗方案。（略）四、 相關(guān)中間體產(chǎn)品信息情況產(chǎn)品名稱CAS結(jié)構(gòu)式索非布韋1190307-88-0片段A863329-66-2片段B1334513-02-8B-0039613-92-8B-01261909-49-3A-0022323-80-4A-04879551-04-9A-06817204-32-3A-07817204-32-3四產(chǎn)品開發(fā)時間與資金。從起始物到制備出索非布韋共11步反應(yīng)，合成路線長，技術(shù)難度較大，需要研發(fā)人員有較強(qiáng)的專業(yè)知識并且考慮到其它不穩(wěn)定因素的影響，預(yù)計打通工藝路線制備出合格的索非布韋需要時間約46月，尤其是合成片段A，但起始