紫杉醇高分子前藥

1、紫杉醇高分子前藥摘要: 紫杉醇是一種非常有用的藥物且應(yīng)用非常之廣。其具有極高的開發(fā)利用價值，是繼阿霉素和順鉑之后，目前世界上最好的抗癌藥物。紫杉醇前體藥物很好地解決了紫杉醇水溶性差的問題，可避免輔助溶劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)的毒性問題，因此，臨床使用無需抗過敏預(yù)處理。其在藥代、藥效及毒副反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢，臨床應(yīng)用前景良好。本文將對其歷史、抗癌機(jī)理，以及紫杉醇前體藥物的研發(fā)及其臨床應(yīng)用進(jìn)展。關(guān)鍵詞: 紫杉醇 作用機(jī)制 研究 前體藥物近年來，廣譜抗腫瘤藥物紫杉醇及其前體藥物的研究開發(fā)一直是作為研究的熱點。紫杉醇前藥作用機(jī)制獨特，對很多耐藥瘤株均有效，20世紀(jì)90年代起紫杉醇

2、制劑在全球包括美國、中國等在內(nèi)的近40個國家和地區(qū)先后上市。1 紫杉醇前藥研究歷史紫杉醇前藥主要用于卵巢癌和乳腺癌治療，其對肺癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤及腦瘤也有一定療效。有關(guān)紫杉醇前體藥物開發(fā)主要在于改善其水溶性，克服紫杉醇水中溶解度低的問題，同時降低藥物毒性和提高抗腫瘤活性也是研究的目標(biāo)之一。1.1 紫杉醇概述紫杉醇于1967 年為美國北卡羅萊納州三角研究所發(fā)現(xiàn)，其英文名為Taxol。它來源于紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮。其外觀為白色結(jié)晶體粉末。無臭，無味。微溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有機(jī)溶劑。它的分子式為C47H51NO14，分子量853.92，結(jié)構(gòu)式如下圖：

3、紫杉醇的化學(xué)名稱為 5，20-環(huán)氧-1，2，4，7，10，13-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯。同其它抗癌藥物一樣，紫杉醇在使用時也會出現(xiàn)過敏反應(yīng)與副作用。過敏反應(yīng)輕微癥狀為面潮紅、皮膚反應(yīng)、心率略快、血壓稍降，嚴(yán)重反應(yīng)為血壓低、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹等。副作用有指趾麻木、一過性心動過速和低血壓、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、消化道反應(yīng)、輕度脫發(fā)以及膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高等。1.2 紫杉醇的作用機(jī)理1.2.1 細(xì)胞有絲分裂中微管的作用 在有絲分裂過程中染色體被拉向兩極是受兩種力的作用:一種是動粒微

4、管去裝配產(chǎn)生的拉力，另一種是極微管的聚合產(chǎn)生的推力。根據(jù)所使用的力，有絲分裂的后期可分為兩個階段后期A 和后期B。在后期A，染色體運(yùn)動的力主要是由動粒微管的去裝配產(chǎn)生的,此時的染色體運(yùn)動稱為向極運(yùn)動。在后期B，染色體運(yùn)動的力主要是由極微管的聚合產(chǎn)生的，此時的運(yùn)動稱為染色體極分離運(yùn)動。1.2.2 紫杉醇對微管的作用 紫杉醇對微管的結(jié)合具有依賴性和可逆性，尤其結(jié)合到 N-端微管蛋白的-亞單位上，這一作用降低了聚合所需的微管蛋白的濃度，使動態(tài)平衡向著微管裝配的方向移動，增加聚合的速率與產(chǎn)量。紫杉醇誘導(dǎo)形成的微管較短，并且比不用紫杉醇時正常形成的微管屈回性約大10 倍。2 前藥的研究重點2.1 增溶紫

5、杉醇的增溶研究主要目的還是在于改善紫杉醇的水溶性，通過尋找新的增溶系統(tǒng)或增溶方法，制備不含Cremophor EL的靜脈注射劑。針對紫杉醇構(gòu)效關(guān)系的多項研究結(jié)果表明，紫杉醇分子結(jié)構(gòu)上引進(jìn)水溶性基團(tuán)或小分子水溶性化合物，可改變紫杉醇水溶性，但其穩(wěn)定性下降，易分解。如圖1：2.2 降低毒性和提高活性 紫杉醇前體藥物開發(fā)需要解決的不僅僅是單純的水溶性問題，還需要減少毒性和提高抗腫瘤活性(圖2)：3 前藥開發(fā)3.1 紫杉醇-CMDex針對紫杉醇C2-OH的前藥開發(fā)，如采用氨基酸將C2-OH與羧甲基右旋糖酐(CMDex)交聯(lián)形成紫杉醇前體藥物，即紫杉醇-CMDex，可降低結(jié)腸癌細(xì)胞對藥物的耐受性。3.2

6、 PEG-紫杉醇PEG-紫杉醇在紫杉醇前藥開發(fā)中較為成功。紫杉醇前體藥物分子中引入PEG可顯著增強(qiáng)其親水性。Ryu等研制的PEG-紫杉醇水解迅速，水溶性達(dá)400 mgmL，在大鼠體內(nèi)快速轉(zhuǎn)變?yōu)樽仙即嫉陌胨テ?t1/2)為094427分，抗腫瘤研究顯示， PEG-紫杉醇能明顯抑制人肺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞及黑色素瘤細(xì)胞的生長。同時，對小鼠肺部黑色素瘤顯示出較紫杉醇強(qiáng)的抑瘤作用。3.3 二十二碳六烯酸紫杉醇(DHA-PTX)紫杉醇前藥二十二碳六烯酸紫杉醇(DHA-PTX)安全性好。共納入24例實體瘤患者的I期臨床研究設(shè)5個DHAPTX劑量組，治療前均不做抗過敏預(yù)處理。結(jié)果提示，DHA-PT

7、X的MTD為1100 mgm2，較傳統(tǒng)紫杉醇高出6倍之多。DHA-PTX的劑量限制性毒性主要為骨髓毒性，神經(jīng)毒性顯著低于傳統(tǒng)紫杉醇制劑；尚未見過敏反應(yīng)。DHA-PTX聯(lián)合給藥的II期臨床研究中，晚期且既往治療失敗的腫瘤患者接受DHA-PTX不同劑量并聯(lián)合卡鉑治療，治療54療程。結(jié)果顯示，中位腫瘤進(jìn)展時間為6月，研究未見過敏反應(yīng)發(fā)生。3.4 7-(2，3- 二羥丙酰氧基)紫杉醇針對紫杉醇C7-OH的前藥開發(fā)，將二羥丙側(cè)鏈取代C7-OH制成7-(2，3-二羥丙酰氧基)紫杉醇前藥，其呈緩釋和pH依賴性水解特征，水溶性增加50倍。3.5 聚合物膠束型前藥其他紫杉醇前藥尚有聚合物膠束型前藥，該類藥物中兩

8、親嵌段共聚物膠束給藥系統(tǒng)具有親水性外殼，可使載藥膠束躲避人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別，實現(xiàn)在血液中的長循環(huán)。另外，膠束的小粒徑(一般小于200 nm)對腫瘤組織具有被動靶向作用。該類藥物同時具有前體藥物及聚合物膠束劑型的優(yōu)點。3.6 多聚谷氨酸鹽紫杉醇(paclitaxel polyglumex， Xyomx，CT-2103)將紫杉醇側(cè)鏈C2'-OH與聚谷氨酸的羧基反應(yīng)生成酯鍵，即可得到Xyotax。臨床前研究表明， Xyotax能被腫瘤血管優(yōu)先捕獲，使更多劑量的化療藥進(jìn)入腫瘤組織，相對較少進(jìn)入正常組織，因此其可能比現(xiàn)有化療藥物更有效且嚴(yán)重毒副作用更少。3.7 紫杉肽將紫杉醇分子側(cè)鏈C2&#

9、39;-OH與聚二肽的羧基發(fā)生酯化反應(yīng)，得到分子量為20 00050 000的紫杉肽。臨床前研究結(jié)果表明：紫杉肽在水中的溶解度為紫杉醇的500倍；同劑量藥效學(xué)指標(biāo)優(yōu)于泰素；毒性明顯低于泰素；紫杉肽的藥一時曲線下面積0U0約為泰素的5倍；同位素標(biāo)記跟蹤實驗表明，紫杉肽在腫瘤中的分布遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過泰素。4 結(jié)束紫杉醇前體藥物具有無需抗過敏預(yù)處理、靜脈滴注時間短、MTD較高、療效好和毒性較低等特點，較好地解決了紫杉醇水溶性差和輔助溶劑Cremophor EL的毒性問題。其市場潛力巨大，將成為泰素最大的競爭藥物之一。相信隨著多種前體藥物臨床研究的不斷深入，紫杉醇的臨床應(yīng)用前景良好。參考文獻(xiàn): 1. Sing

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