國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)

1、國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)一、背景近年來，藥物研發(fā)日益趨于全球化，用于藥品注冊的國際多中心藥物臨床試驗，已經(jīng)從人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH) 區(qū)域拓展到非ICH區(qū)域。藥物全球同步研發(fā)，是一種共享資源的開發(fā)模式，可以減少不必要的重復臨床試驗，縮短區(qū)域或國家間藥品上市延遲，提高患者獲得新藥的可及性。境內(nèi)申辦者為融入國際市場，也越來越關(guān)注全球同步研發(fā)。申辦者要根據(jù)早期研究數(shù)據(jù)、種族敏感性分析和不同監(jiān)管機構(gòu)的要求，確定在全球不同區(qū)域間應采用的臨床試驗方式。如果多個區(qū)域的多個中心按照同一臨床試驗方案同時開展臨床試驗，則該臨床試驗為多區(qū)域臨床試驗。出于科學和安全性等方面的考量，申辦者也可

2、以在某區(qū)域內(nèi)不同國家的多個中心按照同一臨床試驗方案同時開展區(qū)域性臨床試驗。上述兩種形式的臨床試驗均屬于國際多中心藥物臨床試驗。國際多中心藥物臨床試驗數(shù)據(jù)用于在我國進行藥品注冊申請的，應符合藥品注冊管理辦法有關(guān)臨床試驗的規(guī)定。但國際多中心藥物臨床試驗在我國的申請、實施及管理, 還需進一步加強指導和規(guī)范。二、目的與范圍本指南用于指導國際多中心藥物臨床試驗在我國的申請、實施及管理。建議申辦者優(yōu)先評估在我國臨床需求未被滿足的疾病領(lǐng)域開展國際多中心藥物臨床試驗；早期評估在我國開展全球關(guān)鍵性研究和區(qū)域性研究的可行性；考慮在我國開展關(guān)鍵性臨床試驗和針對我國患者人群的區(qū)域性臨床試驗。鼓勵我國申辦者開展國際多中

3、心藥物臨床試驗，以加速我國藥物研發(fā)的國際化進程，充分發(fā)揮我國研究者在國際多中心藥物臨床試驗中的作用，提高我國藥物研發(fā)和藥物治療的整體水平。三、總體要求國際多中心藥物臨床試驗數(shù)據(jù)用于在我國申報藥品注冊的，至少需涉及包括我國在內(nèi)的兩個國家，并應參照本指南的要求。申辦者在我國計劃和實施國際多中心藥物臨床試驗時，應遵守中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例和藥品注冊管理辦法等相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)定，執(zhí)行我國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP ,并參照ICH-GCP等國際通行原則;應同時滿足相應國家的法律法規(guī)要求。要綜合考慮以下因素：（一）國際多中心藥物臨床試驗的基本條件申辦者要事先明確我

4、國在全球整體臨床開發(fā)計劃中的位置，在與全球開發(fā)保持協(xié)同的同時，推進在我國的新藥研發(fā)。申辦者在提交國際多中心藥物臨床試驗申請時，要同時提交包括向制藥發(fā)達國家（如ICH成員國家）監(jiān)管機構(gòu)提交的申報資料，包括完整的臨床試驗方案（含臨床試驗方案編號）和支持性數(shù)據(jù)。國際多中心藥物臨床試驗，應在全球各研究中心采用同一臨床試驗方案，并對研究人員進行統(tǒng)一的培訓，包括臨床試驗方案、標準操作規(guī)程、試驗用記錄表格、計算機使用等內(nèi)容，并對各類定義進行明確解釋和翻譯，統(tǒng)一診斷、療效和安全性評價指標，確保研究人員對臨床試驗方案的理解和相關(guān)指標評價的一致性，減少各中心之間和研究人員之間操作和評價上的差異。在大規(guī)模的國際多中

5、 心藥物臨床試驗中，通常要考慮設(shè)立獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會和對關(guān)鍵 指標的終點判定委員會。（二）國際多中心藥物臨床試驗策略選擇制定全球研發(fā)計劃時，需針對各國家和地區(qū)的疾病流行病學、 醫(yī)療實踐等情況開展相關(guān)研究，明確上述與藥物治療評價密切相關(guān) 的因素在各國家或地區(qū)之間的差異，在研發(fā)早期應針對藥物在人體 內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄情況，以及人體對藥物的反應和耐受 情況，確定后期研發(fā)策略，即開展全球同步研發(fā)或區(qū)域性同步研發(fā), 還是針對不同國家和地區(qū)分別選擇不同的研發(fā)策略。（三）國際多中心藥物臨床試驗數(shù)據(jù)用于藥品注冊申請的要求國際多中心藥物臨床試驗數(shù)據(jù)用于支持在我國的藥品注冊申請 時，一是需要對全球的臨床試

6、驗數(shù)據(jù)進行整體評價后，再針對亞洲 和我國的臨床試驗數(shù)據(jù)進一步進行趨勢性分析。在對我國的臨床試 驗數(shù)據(jù)進行分析時，需考慮入組患者的情況是否與我國醫(yī)療實踐中 患者整體情況一致，即研究人群的特征是否具有代表性；二是需要 關(guān)注我國受試者樣本量是否足夠用于評價和推論該試驗藥物在我國 患者中的安全性和有效性，滿足統(tǒng)計學以及相關(guān)法規(guī)要求；三是參 與國際多中心藥物臨床試驗的境內(nèi)和境外研究中心，均應接受我國 藥品監(jiān)管部門組織的相關(guān)現(xiàn)場核查。四、科學性方面的考慮在設(shè)計國際多中心藥物臨床試驗時，需要更多考慮到由于國家、 地區(qū)和人群的不同所帶來的在疾病、醫(yī)療及文化、社會環(huán)境等諸多 因素的不同，從而可能導致國家、地區(qū)或

7、中心之間的差異，進而對 臨床試驗結(jié)果準確性和可靠性的產(chǎn)生影響。（一）疾病流行病學情況疾病的流行病學特征是藥物研發(fā)中需要首先考慮的問題，對制定藥物整體研發(fā)策略有著十分重要的指導意義。主要的考慮因素包括：發(fā)病率/患病率、病因、危險因素、預后情況等。發(fā)病率 /患病率：不同的發(fā)病率和患病率主要會影響對所在國家臨床需求重要性的判斷以及進行臨床試驗入組受試者難易程度的分析。對于發(fā)病率不同的疾病，其藥物安全、有效性評價，包括終點指標的評價原則，以及風險/收益的權(quán)衡，可能會有所不同。因此，對于同一臨床試驗結(jié)果，不同國家和地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)可能做出不同的審批結(jié)論。病因和危險因素：對同一疾病，流行病學研究發(fā)現(xiàn)的病因不

8、同，危險因素不同，可能導致藥物安全有效性結(jié)果不同。藥物研究和評價中，要針對可能導致有效性不同的因素制定研發(fā)策略和設(shè)計臨床試驗方案。例如某些疾病可以按疾病類型選擇不同地域的患者，而某些疾病則需要根據(jù)病原生物學、細胞學或分子生物學等特點進行人群分類，避免將異質(zhì)性（Heterogeneity ）患者入組同一國際多中心藥物臨床試驗，導致對結(jié)果的影響或者無法代表相應區(qū)域患者人群的實際情況。預后情況：若不同國家或地區(qū)同一疾病的轉(zhuǎn)歸和預后情況不同，則可能影響藥物臨床試驗療效評價。因此，完整的流行病學資料非常重要，至少需要對可能影響預后的主要因素有一定程度的了解。缺乏系統(tǒng)完善的流行病學資料將為各國家或地區(qū)間差

9、異比較和研究帶來困難。必要時要首先進行相關(guān)研究（包括文獻復習和分析），獲得基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，再開展系統(tǒng)的臨床試驗。（二）醫(yī)療實踐差異情況目前，醫(yī)療領(lǐng)域的全球交流已十分廣泛，并根據(jù)循證醫(yī)學的證 據(jù)制定了全球或各國家和地區(qū)的診療指南。針對一些疾病，各國診 療指南推薦了比較相似的治療方案，甚至在全球范圍內(nèi)采納完全相 同的診療指南。但由于疾病的差異、醫(yī)療實踐和資源的不同，還有 相當多的疾病治療領(lǐng)域中，各個國家制定了不同的指南，在疾病診 斷方法、診斷標準、治療方案等方面存在一定的差異。在設(shè)計國際多中心藥物臨床試驗方案時，要有主要參加區(qū)域或 國家的專家成員參加，并應高度關(guān)注各國醫(yī)療實踐差異帶來的診斷 標準、治療原

10、則、對照藥選擇等方面的不同，并充分考慮這些不同 對臨床試驗方案設(shè)計和實施可能帶來的影響，保證臨床試驗的科學 性、可操作性和可解釋性。（三）藥物代謝方面的差異現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，部分藥物在不同地區(qū)人群之間的藥代動力 學方面表現(xiàn)出顯著性差異，甚至在同一地區(qū)人群中也存在一定的差 異。影響藥物在體內(nèi)過程的因素，除明確的內(nèi)因外，還有諸多外因, 如不同藥物之間的相互作用（各國批準藥品不同、指南推薦藥物不 同、醫(yī)生用藥習慣不同等）、飲食的影響、文化和生活習慣等，土勻 可能對藥物有效性和安全性產(chǎn)生影響。作為全球研發(fā)策略的一部分, 申辦者在設(shè)計國際多中心藥物臨床試驗方案時，要充分考慮潛在的 可能導致藥物代謝方面差

11、異的種族和其他內(nèi)外因素。（四）劑量的選擇劑量選擇的合理性是開展國際多中心藥物臨床試驗的關(guān)鍵內(nèi)容 之一。上述提及的內(nèi)因或外因，均可能對不同國家和地區(qū)最佳劑量 選擇帶來影響。除種族差異引起的對藥物代謝的影響外，醫(yī)療實踐 的差異，包括各國治療指南的差異，帶來的影響也應加以關(guān)注。由 于各國或地區(qū)治療策略不同，可能導致臨床試驗設(shè)計中劑量選擇的 差異化。另外，擬定劑量也應關(guān)注不同種族患者的耐受性等因素。（五）對照藥的選擇國際多中心藥物臨床試驗要對擬用的對照藥物進行充分論證， 關(guān)注其在相應國家和地區(qū)已獲得批準的適應癥、可及性及其使用情 況等。止匕外，在診療指南不同的情況下，作為金標準的治療藥物如 果不同，對

12、照藥確定的依據(jù)需要進行論證。使用安慰劑時，應充分 考慮不同國家和地區(qū)倫理委員會審批原則和標準的差異。（六）有效性評價指標對關(guān)鍵性國際多中心藥物臨床試驗，建議根據(jù)需要設(shè)立統(tǒng)一的 主要研究指標的終點判定委員會，對主要療效指標進行統(tǒng)一、獨立 的評價；建立中心實驗室，對重要實驗室指標進行統(tǒng)一檢測，保證 研究結(jié)果的客觀一致性。與語言、文化相關(guān)的量表應用，要謹慎考 慮，要在不同中心涉及的國家和地區(qū)進行量表效度和信度的驗證， 確保評價工具的科學性和可靠性。（七）樣本量的考慮由于法規(guī)體系不同，各國家和地區(qū)對注冊申報的臨床試驗病例 數(shù)要求可能不同。應在與各國家和地區(qū)法規(guī)不沖突的條件下，滿足 不同國家和中心合理的

13、樣本量分配，并提供相應的科學和法規(guī)層面 的確定依據(jù)。進行臨床試驗設(shè)計時，除總體必須符合統(tǒng)計學要求， 還應滿足亞組評價的需要，充分考慮疾病的流行病學特征、樣本選 取的代表性等多個相關(guān)因素，確定各國家和地區(qū)之間的病例數(shù)分配。（八）統(tǒng)計學方面的其他考慮國際多中心藥物臨床試驗，要事先建立評價亞組結(jié)果與整體結(jié)果是否具有趨勢一致性的統(tǒng)計方法，尤其對于重要的指標（主要療效指標和重要的次要療效指標）應進行亞組間比較，分析差異趨勢。對于總體臨床試驗人群中出現(xiàn)的安全性信息，應對相關(guān)因素進行分析，并在各亞組中尋找相關(guān)因素。應進行亞組（國家或地區(qū)）間一致性檢驗，發(fā)現(xiàn)差異時應進行分析和處理，明確差異來源、重要程度以及可

14、接受性。（九）不良事件/反應的收集和評價按方案規(guī)定的統(tǒng)一要求和原則，進行不良事件/反應的收集和評價。申辦者要按ICH指南以及各有關(guān)國家和地區(qū)的要求，建立良好的溝通機制，定期向各臨床試驗中心及其所屬的監(jiān)管機構(gòu)報送安全性相關(guān)信息，并保留通信記錄。涉及重要的安全性事件或有效性問題，包括獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會、倫理委員會、監(jiān)管機構(gòu)等作出的決定，申辦者應及時報告和通報。（十）其他考慮1. 獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（IDMC）針對樣本量相對較大、研究時間相對較長，特別是由臨床事件驅(qū)動的關(guān)鍵性臨床試驗，需設(shè)立獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會，建立明確的工作機制和程序。對中國患者所占比例超過20%的研究，建議將中國專家納入全球核心的

15、獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會。2. 獨立的終點判定委員會（EAC）對于人為因素可能對研究結(jié)果的判定產(chǎn)生影響的情形，如影像學評價結(jié)果作為主要評價終點的關(guān)鍵性國際多中心藥物臨床試驗，需設(shè)立統(tǒng)一的主要研究指標的終點判定委員會，統(tǒng)一進行主要研究指標的獨立評價和判定。對中國患者所占比例超過20%的研究，建議將中國專家納入到臨床試驗方案的設(shè)計與討論。五、規(guī)范性方面的考慮國際多中心藥物臨床試驗要遵守國際通行的GCPM則及倫理要求，申辦者應保證臨床試驗結(jié)果真實可靠，研究者應具備承擔該項臨床試驗的資質(zhì)與能力，倫理委員會應對試驗進行審查及跟蹤審查，保護受試者的權(quán)益、福利并保障其安全。（一）申辦者應按臨床試驗所在國家和地區(qū)關(guān)

16、于臨床試驗申請的法規(guī)要求，在臨床試驗開始前按要求獲取所在國家和地區(qū)藥品監(jiān)管機構(gòu)的批準或進行備案，并在國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗信息平臺（網(wǎng)址： ）進行登記和信息公示。登記信息應包括境內(nèi)外的全部主要研究者、臨床試驗機構(gòu)等信息。（二）申辦者應保證在獲得倫理委員會的審查批準后才開始臨床試驗的實施。國際多中心藥物臨床試驗可根據(jù)需要建立倫理委員會協(xié)作審查的工作程序，并符合相關(guān)要求。臨床試驗所在地的倫理委員會應充分考慮申請條件、臨床試驗機構(gòu)與研究者的資質(zhì)、社會禁忌、宗教習俗等方面的因素，保證受試者的入選、排除、隱私與個人信息保護等符合倫理要求，并避免出現(xiàn)不同國家和地區(qū)間的雙 重標準。（三）申辦者

17、應將臨床試驗用文件翻譯成符合當?shù)卣Z言習慣的文字，并對翻譯的準確性進行驗證。受試者使用的知情同意書、受試者日記等文件，必須使用當?shù)氐奈淖?，?nèi)容應完整易懂。臨床試驗方案中要明確規(guī)定輸入病例報告表的文字。如需要翻譯收集的臨床試驗數(shù)據(jù)（如受試者日記、病例報告表填寫內(nèi)容），要明確負責翻譯部門和翻譯時間。（四）研究者在臨床試驗開始前，應獲取受試者的知情同意。知情同意書的內(nèi)容以及知情同意的過程應符合 GCP勺要求，涉及試 驗藥物的重要資料應及時更新。對不同國家或地區(qū)在執(zhí)行知情同意過程中的重要區(qū)別，要在注冊申報資料中予以說明。對未成年人等特殊受試群體執(zhí)行知情同意，除符合 GCPM則外，還應遵守各國關(guān)于未成年人

18、保護等的相關(guān)法規(guī)要求。（五）申辦者和研究者要按照國際通行的 GCPM則和倫理委員會的要求，向倫理委員會遞交國際多中心臨床試驗進展情況，包括但不限于入組情況、獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的重要決定（如適用）以及本國與其他國家和地區(qū)的安全性信息等，便于其掌握試驗的整體情況，進行跟蹤審查，保護受試者安全和權(quán)益。（六）申辦者應遵守所在國家和地區(qū)對于臨床試驗保險或其他保障措施的法規(guī)要求，保證受試者得到及時治療和足額賠償。對由境外保險公司所提供的保險，申辦者要保證我國境內(nèi)受試者可有效足額索賠，優(yōu)先保障受試者權(quán)益。（七）臨床試驗用藥品的標簽內(nèi)容應完整，并符合所在國家或地區(qū)的要求，保證藥品的可識別、可追溯和正確使用。標

19、簽內(nèi)容包括臨床試驗信息和臨床試驗用藥品信息。臨床試驗信息包括：申辦者名稱、臨床試驗編號、藥物編號（設(shè)盲臨床試驗）、用法用量（或另提供受試者使用說明），并注明“臨床試驗專用”等。臨床試驗用藥品信息包括：劑型、給藥方式、規(guī)格、批號、保 存條件和有效期等。（八）生物樣本的留樣和結(jié)果使用應該與臨床試驗方案中規(guī)定的一致。如果用于其他用途，應通過倫理委員會的審查并另外獲取知情同意。生物樣本的保存和運輸應符合所在國家和地區(qū)相關(guān)法規(guī)要求，申辦者要事先評估跨國家或地區(qū)的生物樣本轉(zhuǎn)運的合法性和 可行性等。（九）國際多中心藥物臨床試驗需采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)處理中心，進行數(shù)據(jù)的查詢、核對、儲存和分析。主要療效和重要的安全性

20、評價指標為實驗室評價指標時，建議建立中心實驗室進行統(tǒng)一檢測。實驗室應具備相應臨床檢驗資質(zhì)。設(shè)立區(qū)域性中心實驗室的，應定期進行實驗室間質(zhì)控一致性驗證，保證實驗結(jié)果的一致性和可靠性。（十）申辦者應統(tǒng)一不良事件（A6的收集和評價方式，使用 統(tǒng)一的術(shù)語表（如 MedDRA WHO ART）對不良事件進行編碼，并 建立統(tǒng)一的嚴重不良事件（SAE收集和評價的安全性數(shù)據(jù)庫。AE 或SAE的報告應符合所在國家和地區(qū)相關(guān)要求。（十一）使用計算機化系統(tǒng)的，應對研究者和相關(guān)人員進行培訓，設(shè)立技術(shù)支持部門，明確聯(lián)系方式，如電話、電子郵箱、傳真等。系統(tǒng)的安全性、用戶管理、系統(tǒng)驗證、數(shù)據(jù)報告、導出、修訂、處理、保存、質(zhì)控

21、等要符合計算機化系統(tǒng)的要求，具有自動生成稽查蹤跡（ Audit Trail ）功能。（十二）申辦者或其委托的合同研究組織（CRO應對各臨床試 驗中心進行監(jiān)查，監(jiān)查報告應存檔，申辦者應定期審查監(jiān)查工作的情況。申辦者或其委托的CROZ制定稽查計劃，并有統(tǒng)一的稽查報 告模板和稽查結(jié)果報告系統(tǒng)。申辦者負責對擬委托的CR第第三方組織進行系統(tǒng)的評估和稽查，對其工作質(zhì)量負責。六、臨床試驗方案變更臨床試驗方案的修改，應經(jīng)倫理委員會批準后方能實施。對有可能嚴重影響受試者安全、顯著改變臨床試驗的風險/受益比、大幅度增加我國受試者入組數(shù)量等情況，申辦者要向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提出補充申請，經(jīng)批準后方可實施。與藥

22、物臨床試驗登記及信息公示有關(guān)的臨床試驗方案變更，要及時在國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥物臨床試驗信息平臺進行相關(guān)信息更新。七、注冊申報申辦者將國際多中心藥物臨床試驗數(shù)據(jù)用于支持在我國藥品注冊申請的，要按照ICH通用技術(shù)文件（ICH-CTD）的內(nèi)容與格式要求， 報送完成的國際多中心藥物臨床試驗的全球臨床試驗報告、統(tǒng)計分析報告和數(shù)據(jù)庫，以及相關(guān)的支持數(shù)據(jù)；同時還要進行亞組的研究結(jié)果總結(jié)和比較性分析。臨床試驗報告首先要對全球的整體臨床試驗數(shù)據(jù)進行總結(jié)和分析；其次要針對亞洲人群的有效性和安全性與非亞洲人群進行比較和趨勢性分析；還要針對我國人群的有效性和安全性數(shù)據(jù)與其他國家人群的相應數(shù)據(jù)進行比較和趨勢性分析

23、。對提前終止或失敗的國際多中心藥物臨床試驗，申辦者要將臨床試驗研究結(jié)果摘要和原因等情況報告相關(guān)的藥品監(jiān)管部門。八、現(xiàn)場核查藥品監(jiān)管部門可基于風險以及審評的需要，對國際多中心藥物臨床試驗進行注冊現(xiàn)場核查，或進行有因核查等。核查可以針對申辦者、CRO臨床試驗機構(gòu)/研究者和倫理委員會等有關(guān)各方。開展現(xiàn)場核查，藥品監(jiān)管部門通常提前通知申辦者實施現(xiàn)場核查的時間、地點等相關(guān)信息。申辦者應按要求及時提交相關(guān)資料，如需要，要提前調(diào)集相關(guān)資料。申辦者確有特殊原因須推遲現(xiàn)場核查的，要提出書面申請并說明理由?，F(xiàn)場核查主要內(nèi)容包括臨床試驗方案、原始記錄與總結(jié)報告的一致性等；臨床試驗實施是否規(guī)范、可靠、合規(guī)，是否符合倫理要求等。必要時，可對臨床試驗用藥品制備及運輸管理等情況進行核