細(xì)胞骨架和神經(jīng)退行性疾病

1、細(xì)胞骨架和神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞骨架和神經(jīng)退行性疾病帕金森病、運(yùn)動神經(jīng)元?。u凍癥）、老年癡呆細(xì)胞生物學(xué)臨床五年1503班嚴(yán)夢祺細(xì)胞骨架概述細(xì)胞骨架概述 細(xì)胞骨架（cytoskeleton）是指真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)纖維網(wǎng)架，它對于細(xì)胞的形狀，細(xì)胞的運(yùn)動，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸，細(xì)胞分裂時染色體的分離和胞質(zhì)分裂等均起著重要作用。 細(xì)胞骨架由微管（MT）、微絲(MF)、中間纖維(IF)構(gòu)成。微管主要存在于細(xì)胞器中，控制著膜性細(xì)胞器的定位和胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸;微絲又稱肌動蛋白絲，參與細(xì)胞運(yùn)動和分裂，同時參與肌肉的收縮；中間纖維是骨架纖維中最堅韌持久的，為細(xì)胞提供機(jī)械強(qiáng)度支持和參與細(xì)胞分化。細(xì)胞骨架與帕金森?。?xì)胞骨架

2、與帕金森?。≒arkinsons disease,PDParkinsons disease,PD） 帕金森病起病隱襲，進(jìn)展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側(cè)肢體的震顫或活動笨拙，進(jìn)而累及對側(cè)肢體。臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)障礙。近年來人們越來越多的注意到抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動癥狀也是帕金森病患者常見的主訴，它們對患者生活質(zhì)量的影響甚至超過運(yùn)動癥狀。 帕金森病是人類常見的神經(jīng)退行性疾病之一，最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine, DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能

3、神經(jīng)元的變性死亡過程。 維生素E、輔酶Q10以及魚油等可能對神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用。 黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元有很多長軸突，軸突占細(xì)胞體積95%，含有大量微管。微管的解聚可以擾亂小囊泡的運(yùn)輸，導(dǎo)致囊泡在胞體中的聚集，使神經(jīng)遞質(zhì)大量滲漏，在多巴胺能神經(jīng)元中，外滲的多巴胺從小泡到細(xì)胞溶質(zhì)極大地增加了由多巴胺氧化引起的氧化應(yīng)激，進(jìn)一步可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而長軸突末端沒有快速合成缺失的微管的功能。 我們身體中Parkin蛋白可維持多巴胺能神經(jīng)元的正常功能。微管蛋白的合成需要經(jīng)過復(fù)雜的折疊反應(yīng)，可能會發(fā)生錯誤的折疊，Parkin蛋白通過和E3連接酶的結(jié)合可以泛素化這些錯誤折疊的蛋白質(zhì)，進(jìn)而加速它們被蛋白酶

4、的降解。Parkin基因突變發(fā)生后會喪失這個功能。細(xì)胞骨架與運(yùn)動神經(jīng)元?。u凍癥）細(xì)胞骨架與運(yùn)動神經(jīng)元?。u凍癥） 肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）也叫運(yùn)動神經(jīng)元?。∕ND），我國通常將肌萎縮側(cè)索硬化和運(yùn)動神經(jīng)元病混用。它是上運(yùn)動神經(jīng)元和下運(yùn)動神經(jīng)元損傷之后，導(dǎo)致包括球部（所謂球部，就是指的是延髓支配的這部分肌肉）、四肢、軀干、胸部腹部的肌肉逐漸無力和萎縮。 早期癥狀輕微，易與其他疾病混淆?；颊呖赡苤皇歉械接幸恍o力、肉跳、容易疲勞等一些癥狀，漸漸進(jìn)展為全身肌肉萎縮和吞咽困難。最后產(chǎn)生呼吸衰竭。漸凍人癥暫時無因可尋，無藥可治?；颊叩念A(yù)期壽命平均為 3 至 5 年，也有約 20% 的病人可以存活超過 5

5、 年，5% 的病人存活超過 20 年。例如著名物理學(xué)家史蒂芬 霍金，他已經(jīng)與該病斗爭了 40 多年。 在ALS 患者的脊髓運(yùn)動神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)富集神經(jīng)纖維的內(nèi)涵體。 研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)微絲蛋白異常磷酸化及他在神經(jīng)元核周及近端軸索的異常聚集是ALS的早期病理特征。神經(jīng)絲是運(yùn)動神經(jīng)元的重要細(xì)胞骨架成分，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，在保持軸索直徑和軸漿運(yùn)輸方面有重要作用。神經(jīng)絲蛋白的異常聚集對ALS的研究機(jī)理和治療有重要意義。 另外，細(xì)胞骨架蛋白調(diào)節(jié)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)也與運(yùn)動神經(jīng)元病有關(guān)聯(lián)。運(yùn)動神經(jīng)元的退化與動力蛋白復(fù)合物功能異常和軸突逆向運(yùn)轉(zhuǎn)受損有關(guān)。 動力蛋白使軸突內(nèi)囊泡的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受損，使運(yùn)動神經(jīng)元退化，顯微鏡下退化神經(jīng)

6、元中包含內(nèi)涵體，與臨床診斷相符合細(xì)胞骨架與老年癡呆細(xì)胞骨架與老年癡呆 老年癡呆癥即阿爾茲海默?。ˋlzheimers disease，AD)是老年人最常見的一種大腦慢性退行性變性疾病。臨床表現(xiàn)為不同程度的記憶力喪失，語言困難，定向力障礙，認(rèn)知力降低，人格及行為和情感活動異常，進(jìn)行性智力障礙。以至于生活不能自理，完全呆傻，最后全身衰竭，并發(fā)感染而亡。 主要病理特征是大腦皮層和海馬區(qū)出現(xiàn)大量淀粉樣老年斑沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元和突觸丟失。 -淀粉樣蛋白（A)是老年斑的主要成分，在AD發(fā)病中起關(guān)鍵作用。A具有神經(jīng)毒性能損傷堿能神經(jīng)元，引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生過氧化損傷，激發(fā)炎癥反應(yīng)等。 A是各種細(xì)

7、胞代謝過程中的正常產(chǎn)物，并保持產(chǎn)生和降解的平衡，可溶性的A沒有神經(jīng)毒性，當(dāng)A聚集成片層結(jié)構(gòu)時可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。 目前來看，A沉積的原因復(fù)雜尚未有準(zhǔn)確原因。 A帶來的腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)。激活星膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，如細(xì)胞白介素-1，一氧化氮等。細(xì)胞白介素-1又能使細(xì)胞骨架蛋白中神經(jīng)絲蛋白生成異常，損傷神經(jīng)元的功能。 神經(jīng)元纖維纏結(jié)為第二個病理特征，主要是由異常的細(xì)胞骨架組成的神經(jīng)元內(nèi)包涵體（在錐形細(xì)胞中呈火舌樣，在腦干細(xì)胞中呈線球樣）。線粒體與神經(jīng)退行性疾病線粒體與神經(jīng)退行性疾病 近年來，人們對神經(jīng)退行性疾病的機(jī)制做了大量研究，發(fā)現(xiàn)之所以引起神經(jīng)元死亡是由于線粒體機(jī)能障礙、氧化應(yīng)激

8、、興奮性毒性、炎癥及細(xì)胞凋亡等所致。 雖然機(jī)制涉及眾多方面，但線粒體功能障礙、能量代謝異常，已成為公認(rèn)的早期病理現(xiàn)象，已日益受到人們的關(guān)注。線粒體功能異常會引發(fā)上述一系列相互作用的損傷過程，從而導(dǎo)致或加速神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生或惡化。 線粒體主要從線粒體能量代謝障礙、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡三個方面影響神經(jīng)退行性疾病。 線粒體能量代謝障礙：線粒體的主要功能是通過氧化磷酸化以ATP的形式為生命活動提供能量。線粒體能量代謝發(fā)生障礙，必然導(dǎo)致ATP產(chǎn)量下降，能量供應(yīng)不足，繼而發(fā)生一系列后續(xù)反應(yīng)如組成細(xì)胞骨架的蛋白和脂質(zhì)降解、細(xì)胞內(nèi)外離子失衡等，從而使細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞、功能下降，甚至發(fā)生不可逆性的病理改變，在腦組織中這種影響尤為明顯，這是因為大腦重量雖然僅占身體重量的2%，但耗氧量卻占全身總耗氧量的25%。 氧化應(yīng)激：在生理條件下，線粒體內(nèi)存在有效的抗氧化機(jī)制，產(chǎn)生的ROS能及時被清除，ROS處在動態(tài)的產(chǎn)生和清除的平衡之中。當(dāng)衰老或發(fā)生疾病時，這種平衡被打破，體內(nèi)的ROS大量聚集。線粒體是ROS產(chǎn)生的主要場所，也是ROS作用的重要靶部位，當(dāng)產(chǎn)生和清除平衡打破后，就會形成惡性循環(huán)。在PD、AD和ALS等神經(jīng)退行性