急性冠脈綜合征痰瘀證與炎癥關(guān)系的臨床研究

1、急性冠脈綜合征痰瘀證與炎癥關(guān)系的臨床研究         【摘要】  目的：本研究試圖針對(duì) ACS 痰瘀證研究的空白，從免疫炎癥的角度出發(fā)，探討急性冠脈綜合征痰瘀證的實(shí)質(zhì)，并分析了炎癥因子與血脂分組間的相關(guān)性。方法：將 90 例急性冠脈綜合征患者按照中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)分為痰瘀證組（ 55 例） 及非痰瘀證組（ 35 例），另設(shè)健康對(duì)照組 70 例。分別檢測(cè) CRP、FIB、IL-6、TNF- 及 D 二聚體在痰瘀證及非痰瘀證組中的數(shù)值，分析急性冠脈綜合征痰瘀證與炎癥相關(guān)因子的關(guān)系。檢測(cè)痰瘀證組、非痰瘀證組間 T

2、C、TG 及 LDL-C 的數(shù)值變化。結(jié)果： 急性冠脈綜合征痰瘀證組 CRP、TNF - 及 D 二聚體顯著高于非痰瘀證組（P 0.05、P 0.05、P 0.01），痰瘀證組 FIB、IL6 雖高于非痰瘀證組，但差異未見(jiàn)顯著性（P 0.05）。ACS 痰瘀證組 TC 數(shù)值顯著高于非痰瘀證組（P 0.025），其余 TG 及 LDL-C 在兩組間的比較未見(jiàn)顯著差異（P 均 0.05）。結(jié)論：本研究顯示 CRP、TNF -及 D 二聚體等炎癥因子介導(dǎo)的免疫炎癥活動(dòng)與 ACS 痰瘀證的形成密切相關(guān)，可能是 ACS 痰瘀證形成的始動(dòng)因素；而高血 脂是急性冠脈綜合征痰瘀證形成的物質(zhì)基礎(chǔ)；CRP、TNF

3、 、D 二聚體等免疫、炎癥因子有可能成為 ACS 痰瘀證劃分的客觀指標(biāo)。 【關(guān)鍵詞】  急性冠脈綜合征；痰瘀證；炎癥介質(zhì)   Abstract Objective  Pointing  to the  vacancy  in  the  research  of  phlegm-blood  stasis  syndrome of  ACS,  we try  to  explore  into  the&

4、#160; relationship  among  phlegm-blood  stasis  syndrome,  we  analyze  some  kind  of  inflammation  mediums   and  blood  lipid.  Methods 90  ACS  patients were  divided  into  phlegm-blood

5、60; stasis  group (55)  and  non-phlegm -blood  stasis  group (35)  in  accordance  with  the  standard  of  the  syndrome  differentiation  of  TCM. 70  healthy   people  were  in  the 

6、; control  grou.  Detected  the  level  of  C-reactiveprotein  (CRP),  fibrinogen (FIB),  interleukin-6  (IL-6),  tumor  necrosis  factor-alpha  ( TNF -)  D-Dimer  (D-D)  of  the  phlemgm-blood  Stasi

7、s group  and  the  non-phlegm- blood  stasis  group, in  the  meantime,  analyzed  the  relationship  between  the  phlegm-blood  stasis  of  ACS  and  he  inflammation  mediums. The  variety

8、0; of  the  three  kinds  of  lipid  (TC,  TG,  LDL-C)  between  the  phlegm-blood  stasis  group  and  the  non-phlegm-blood  stasis  group  were  also  studied.  Results  The  le

9、vels  of  CRP,  TNF -  and D-D  in  the  phlegm-blood  stasis  group  of  ACS  were  all  significantly  higher  than those in  the  non-phlegm-blood   stasis  group (P 0.05、P 0.05、P  0.01 )

10、.  FIB  and  IL-6  in  the  phlegm-blood stasis  group  were  all  higher   than  those  in  the  non-phlegm-blood  stasis  group,  but  all  the  differences  were not significant 

11、; ( P    0.05 ).  The  numerical  value  of TC  was  significantly  higher  in  phlegm-blood  stasis  group of ACS than  that  in  non-phlegm-blood  stasis  group  (P=0.025 ),  but  the  dif

12、ference  of  TG  between  the  two  groups  was not  significant  (P   0.05 ), neither  was  that  of  LDL-C.   Conclusion  This  study  suggests  that the immunity  and  inflammation 

13、activities   leaded  CRP,  TNF -,  D-D,  et  al  are  highly  related  to the  formation  of  phlegm-blood  stasis  syndrome  of   ACS,  and  the  activities  maybe  the  stim

14、ulate  factor  that  accelerate  the  formation;  High  blood  lipid  is  the  basic  substance  in  the  formation  of  phlegm-blood  stasis syndrome  of  ACS;  The  immunity  and 

15、; inflammation  mediums, such as  CRP,  TNF -,  D-D,  etal, perhaps can be the impersonality indexes  of  syndrome  differentiation  of  TCM  about  phlegm-blood  stasis  syndrome  of  ACS.   Key  Word Acu

16、te  Coronary  Syndrome  (ACS);  Phlegm-blood  stasis  syndrome;  Inflammation  mediums   急性冠脈綜合征（ACS）為冠心病的危急重癥，約占冠心病總數(shù)的 30%，病死率很高。近 10 年來(lái)，隨著對(duì)急性冠脈綜合征研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn) ACS 的發(fā)生取決于冠脈內(nèi)粥樣斑塊的穩(wěn)定性，人們對(duì)急性心肌缺血發(fā)病機(jī)制的重視開(kāi)始由過(guò)去重視斑塊大小、冠脈腔狹窄程度的“冠脈腔學(xué)”轉(zhuǎn)向注意斑塊本身特征的分子和細(xì)胞機(jī)制。越來(lái)越多研究

17、表明炎癥及免疫反應(yīng)是 ACS 發(fā)生過(guò)程的早期重要步驟?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)鮮有從斑塊的不穩(wěn)定性論證ACS 痰瘀證的形成機(jī)制。本研究試圖針對(duì) ACS 痰瘀證研究的空白，從免疫炎癥的角度出發(fā)，進(jìn)一步探討 ACS 痰瘀證的本質(zhì)，為中醫(yī)臨證提供一些客觀依據(jù)。   1   對(duì)象與方法   1.1   病例選擇   1.1.1   西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)   以 1979 年世界衛(wèi)生組織（WHO）“缺血性心臟病”中有關(guān)內(nèi)容1為診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，不穩(wěn)定性心絞痛之診斷尚要求至少符合以下 1 條：

18、 在相聯(lián)兩個(gè)或以上導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)新的或有動(dòng)態(tài)變化的 ST-T 改變； 超聲心動(dòng)圖新發(fā)現(xiàn)的室壁運(yùn)動(dòng)異常； 新發(fā)的可逆的心肌再灌注損傷，經(jīng)核素心肌顯像證實(shí)； 肌鈣蛋白未超過(guò)正常上限的 2 倍。急性心肌梗塞（AMI）的診斷要求有心肌酶（CK、CK-MB）或肌鈣蛋白超過(guò)正常上限的 2 倍以上。   1.1.2   中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)   按照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管分會(huì) 1990 年 10 月修訂的冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者分為痰瘀證組和非痰瘀證。   1.1.3   納入標(biāo)準(zhǔn)  

19、 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且年齡在 18 歲至 75 歲者均可納入。   1.1.4   排除標(biāo)準(zhǔn)   合并腦卒中、嚴(yán)重的肝、腎功能不全； 合并感染性疾病如：嚴(yán)重的上呼吸道感染、肺部、肝膽道感染等； 重度神經(jīng)官能癥、更年期綜合癥、肋神經(jīng)炎、頸椎病所致的胸痛者； 18 歲以下、妊娠或哺乳期婦女。   1.2   臨床資料   全部病例均來(lái)源于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院患者。共收集符合 ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者 90 例，中醫(yī)辨證屬于痰瘀證的患者 55 例（急性心肌梗死 4

20、0 例，不穩(wěn)定性心絞痛 15 例），其中男性 35 例，女性 20 例，年齡最小為 50 歲，最大為 86 歲；中醫(yī)辨證屬于非痰瘀證的患者 35 例（急性心肌梗死 10 例，不穩(wěn)定性心絞痛 25 例），其中男性 20例，女性 15 例，年齡最小為 36 歲，最大為 85 歲。健康對(duì)照組為 70 例，男女比例為 13:9 ，年齡介于 5480 歲之間。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，年齡、性別 3 組間均無(wú)顯著性差異（P 0.05）。   1.3   指標(biāo)檢測(cè)   空腹抽靜脈血測(cè)血脂、纖維蛋白原（FIB）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF -

21、）及 C 反應(yīng)蛋白（CRP）。其中 IL-6 測(cè)定采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法測(cè)定，試劑盒由晶美公司提供。TNF -測(cè)定采用雙抗體夾心 ABC-ELISA 法，試劑盒由美國(guó)Biosource 公司提供。CRP 用散色比濁法在全自動(dòng)化分析儀測(cè)定，藥盒由美國(guó) Beckman 公司提供。以上操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。   1.4   統(tǒng)計(jì)學(xué)處理   應(yīng)用 SPSS 10.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有計(jì)量統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分析的各統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。組間比較采用 One way ANOVA 檢驗(yàn)

22、，用 Bonferroni 方法進(jìn)行兩兩比較。相關(guān)性采用 Pearson 線性相關(guān)分析。采用雙側(cè) P 0.05 為差異有顯著性意義。計(jì)數(shù)資料采用卡方（   ）檢驗(yàn)。   2   結(jié)   果   2.1   ACS 痰瘀證組與非痰瘀證組炎癥因子的檢測(cè)結(jié)果   見(jiàn)表 1。   由表 1 可見(jiàn)在痰瘀證組及非痰瘀證組間，D二聚體具有高度顯著性差異（P 0.01），CRP 及 TNF -具有顯著性差異（P 0.05）。   2

23、.2   血脂的檢測(cè)結(jié)果   本次臨床觀察試驗(yàn)檢測(cè)病例組總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）濃度，按中醫(yī)辨證組統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表 2。   由表 2 可見(jiàn)痰瘀證組及非痰瘀證組之間，TC 的比較具有顯著性差異（P 0.05），而 TG、LDL-C 無(wú)顯著性差異（P 0.05）。   3   討   論   中醫(yī)認(rèn)為，冠心病屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其本虛涉及心氣血陰陽(yáng)虧虛，標(biāo)實(shí)則為痰濁、瘀血、寒凝等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病與血管內(nèi)皮受損、脂質(zhì)侵潤(rùn)、血

24、小板聚集與血栓形成、氧自由基產(chǎn)生等多種因素有關(guān)。近年來(lái)，感染作為動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病的一個(gè)重要發(fā)病因素也有不少報(bào)道，其中與冠心病關(guān)系比較密切的有肺炎衣原體（CPN）、幽門(mén)螺旋桿菌（HP）、單純皰疹病毒和巨噬細(xì)胞病毒等，從而提出了一種新的冠心病發(fā)病機(jī)制：炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)。急性冠脈綜合征是冠心病中的一種特殊類型，病情危急。目前認(rèn)為這類疾病有著共同的病理機(jī)制，即在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，斑塊不穩(wěn)定性增加，表現(xiàn)為斑塊表面出現(xiàn)裂痕、破裂、血栓形成，最終導(dǎo)致血管不完全或完全閉塞。導(dǎo)致和促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性增加的原因目前認(rèn)為主要有炎癥、脂質(zhì)代謝異常等。其中炎癥占相當(dāng)重要的地位，表現(xiàn)為炎癥標(biāo)志物水平在這類患者體內(nèi)明顯升

25、高，且與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后明顯相關(guān)1。            3.1   急性冠脈綜合征與炎癥相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系   急性冠脈綜合征的出現(xiàn)主要由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊形成、破裂，血小板聚集和血栓形成，而局部炎癥細(xì)胞侵潤(rùn)以及全身炎癥是導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂引起 ACS 的主要原因之一。大量的證據(jù)表明在 ACS 中伴有局部和全身的炎癥反應(yīng)，并且在臨床癥狀緩解后有持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間的炎癥反應(yīng)，持續(xù)的炎癥反應(yīng)與炎性指標(biāo)水平的增加能預(yù)測(cè)將來(lái)缺血性事件的發(fā)生。目前，臨床研究較多

26、的炎癥相關(guān)指標(biāo)有 CRP、FIB、IL-6、TNF -、D-二聚體等。但是有關(guān)急性冠脈綜合征痰瘀證與炎癥的關(guān)系報(bào)道較少，中醫(yī)學(xué)歷來(lái)非常重視痰瘀證在冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用，認(rèn)為痰凝血瘀是冠心病的主要病理改變。因此研究痰瘀證的本質(zhì)，尤其是痰瘀證與炎癥的關(guān)系成為當(dāng)前冠心病的中醫(yī)證型研究的一個(gè)熱點(diǎn)。   CRP 是迄今為止最有用的急性時(shí)相蛋白。應(yīng)激狀態(tài)下，肝臟在 TNF -以及 IL-1、IL-6 等細(xì)胞因子的作用下合成，是機(jī)體非特異性免疫功能組成部分，具有免疫調(diào)控作用，它能誘導(dǎo)單核細(xì)胞表達(dá)組織因子，啟動(dòng)凝血過(guò)程，增加血栓形成的危險(xiǎn)性。有研究表明穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心

27、肌梗死患者血清 CRP 水平依此增高，可能是動(dòng)脈本身粥樣硬化斑塊內(nèi)廣泛嚴(yán)重的炎癥組織損傷，CRP 增加促局部補(bǔ)體的激活、增加組織損傷。楊徐杭等 研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者中醫(yī)辨證以瘀阻脈絡(luò)證和痰熱壅塞證為多見(jiàn)，并且兩證中 CRP 水平升高明顯，二者與對(duì)照組比較有顯著性差別（P 0.05、P 0.01）。胡堅(jiān)等研究也發(fā)現(xiàn)，ACS 病人血漿 CRP 水平較穩(wěn)定性心絞痛病人（SAP）及對(duì)照組明顯升高，表明 ACS 存在明顯的炎癥反應(yīng)。Tanaka 等通過(guò)對(duì) ACS 患者行血管內(nèi)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)血漿 CRP 水平與破潰的斑塊數(shù)呈正相關(guān)，且血漿 CRP 水平升高預(yù)示著不良預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)痰瘀證組與非痰瘀證組

28、的 CRP 值較正常值明顯增高，痰瘀證組較非痰瘀證組增高，差異具有顯著性意義（P 0.05）。提示 CRP 與急性冠脈綜合征痰瘀證有密切關(guān)系，炎癥損害在痰瘀證中較非痰瘀證更為明顯，與上述文獻(xiàn)結(jié)果相符。因此可將 CRP 水平檢測(cè)作為冠心病病情發(fā)展的一種監(jiān)測(cè)指標(biāo)和冠心病中醫(yī)辨證分型的客觀指標(biāo)。   FIB 是由肝臟合成的一種血漿蛋白，屬肝急性時(shí)相蛋白，作為凝血因子在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體繼而交聯(lián)為纖維蛋白參與血液凝固。有研究發(fā)現(xiàn) AMI 患者 FIB 水平明顯高于 UAP 患者。眾所周知，ACS 發(fā)生的主要機(jī)制是由于不穩(wěn)定斑塊破裂伴血栓形成，而斑塊破裂伴血栓形成必然會(huì)有

29、大量 FIB 的參與。大量的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB 為血栓形成性心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，因其為炎癥活動(dòng)的標(biāo)志物，又是重要的凝血因子，故較非特異性炎癥指標(biāo)可更直接表達(dá)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變。本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)痰瘀證組及非痰瘀證組的 FIB 數(shù)值較正常值明顯增高，痰瘀證組較非痰瘀證組數(shù)值增高，但是差異無(wú)顯著性意義（P 0.05）。提示 FIB 參與急性冠脈綜合征的形成，ACS 患者體內(nèi)凝血功能亢進(jìn)，血漿 FIB 水平可以作為 ACS 發(fā)生的一個(gè)預(yù)測(cè)因子。但本研究未發(fā)現(xiàn)痰瘀證與非痰瘀證之間的顯著差異。可能與樣本量較少有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。   IL-6 主要源自于活化的單核巨噬細(xì)

30、胞，可促使肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白，包括 CRP、FIB 等。IL-6 與 CHD 的發(fā)生、發(fā)展存在一定的關(guān)系，研究表明，IL-6 作為炎癥細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)激活的巨噬細(xì)胞分化和侵潤(rùn)，還可以上調(diào)黏附分子和其他細(xì)胞因子的表達(dá)，從而加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。有關(guān)血清 IL-6 水平與 CHD 不同類型之間關(guān)系的研究提示 IL-6 參與了急性冠脈綜合征的發(fā)生和發(fā)展。本研究觀察到中醫(yī)痰瘀證組及非痰瘀證組的  IL-6 數(shù)值較正常值明顯增高，提示 IL-6 參與 ACS 不穩(wěn)定斑塊的形成，IL-6 可能是參與痰瘀證形成的始動(dòng)因素之一。痰瘀證組較非痰瘀證組數(shù)值增高，但是差異無(wú)顯著性意義（P 0.0

31、5）。這可能與樣本量不足或 IL-6 指標(biāo)不敏感等因素有關(guān)，還有待于大樣本的研究。   腫瘤壞死因子（TNF）是由激活的巨噬細(xì)胞分泌的一種具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡。近年來(lái)認(rèn)為 TNF 與動(dòng)脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，認(rèn)為它是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、內(nèi)膜增厚的始動(dòng)因素。余丹青等研究認(rèn)為，TNF -在冠脈不穩(wěn)定斑塊組水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組，提示 TNF -與斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)痰瘀證組及非痰瘀證組的 TNF -數(shù)值較正常值明顯增高，痰瘀證組較非痰瘀證組數(shù)值增高，差異有顯著性意義（P 0.05）。提示 TNF -參與了ACS 的形成，這與大部

32、分的研究結(jié)果一致：還表明 TNF - 是 ACS 痰瘀證形成的始動(dòng)因素，痰瘀證中的炎癥活動(dòng)較非痰瘀證嚴(yán)重。   血漿 D - 二聚體作為交聯(lián)纖維蛋白的特異性終末產(chǎn)物，其含量增高反映繼發(fā)性纖溶活性增加，對(duì)高凝狀態(tài)和血栓性疾病的診斷具有重要意義。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷、血栓形成或梗塞以及血管運(yùn)動(dòng)改變時(shí)，可使體內(nèi)的纖溶酶激活因子增加，纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，后者使纖維蛋白水解為纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP），最終導(dǎo)致血液循環(huán)中交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物 D - 二聚體增加。因此 D - 二聚體可以作為體內(nèi)高凝狀態(tài)及血栓形成的標(biāo)志之一。本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)痰瘀證組及非痰瘀證組的 D - 二聚體數(shù)值較

33、正常值明顯增高，痰瘀證組較非痰瘀證組數(shù)值增高，差異具有高度顯著性（P 0.01）。提示痰瘀證與 D - 二聚體增高密切相關(guān)，而且反映痰瘀證纖溶系統(tǒng)活性增強(qiáng)，較非痰瘀證活性顯著。   綜上所述，本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征痰瘀證與 CRP、TNF -、D - 二聚體密切相關(guān)，可能是痰瘀證炎癥活動(dòng)更加劇烈、斑塊相對(duì)更不穩(wěn)定的表現(xiàn)。而痰瘀證與 FIB、IL-6 的關(guān)系尚有待大樣本的進(jìn)一步研究。   3.2   急性冠脈綜合征痰瘀證與 TC、TG 及 LDL-C 的關(guān)系   目前大部分關(guān)于冠心病痰瘀證機(jī)理的研究都從血脂及血流變學(xué)異常角度來(lái)探討。韓學(xué)