維生素C片工藝驗證

1、文件編號：06-STP-2001-01維生素C片工藝驗證上?；萑剩ń棺鳎┧帢I(yè)有限公司驗證方案審批表方案制定： 部 門姓 名簽 名日 期生產(chǎn)技術(shù)部 方案審核：部 門姓 名簽 名日 期車間生產(chǎn)技術(shù)部設(shè)備部中心化驗室質(zhì)量保證部 方案批準(zhǔn)：部 門姓 名簽 名日 期總經(jīng)理目錄1. 引言1.1概述1.2工藝過程簡述1.3工藝流程圖2. 驗證正文2.1 目的2.2驗證小組2.3驗證前確認2.4驗證內(nèi)容2.4.1混合制粒驗證2.4.2干燥驗證總混驗證壓片驗證2.4.5內(nèi)包裝驗證2.5驗證后確認2.6成品測試結(jié)果3. 修訂與補充4. 評價與結(jié)論5. 驗證最終批準(zhǔn)表6. 附錄附錄1 混合制粒結(jié)果統(tǒng)計表附錄2 干燥

2、結(jié)果統(tǒng)計表附錄3 總混結(jié)果統(tǒng)計表附錄4 壓片結(jié)果統(tǒng)計表附錄5 內(nèi)包裝結(jié)果統(tǒng)計表1. 引言1.1 概述維生素C片為維生素類藥，用于防治壞血病以及其缺乏維生素C所引起的病。1.2 工藝過程簡述維生素C片的主要工藝過程是將維生素C原料藥和輔料進行混合、濕法制粒、干燥、整粒、總混、壓片、內(nèi)包裝和外包裝而成為成品。1.3 工藝流程圖 原料藥 輔料 混合 潤濕劑 制粒 干燥整粒 總混 外加輔料壓片 內(nèi)包裝 取樣檢驗 外包裝 裝箱 入庫2. 驗證正文2.1 目的 通過本次驗證證明維生素C片的工藝是可控制的，即關(guān)鍵工藝及參數(shù)范圍均已被驗證，此工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。2.2 驗證小組

3、2.2.1 驗證人員組長：組員：2.2.2 驗證小組職責(zé)組長：負責(zé)驗證管理的日常工作、驗證的協(xié)調(diào)和驗證方案的起草協(xié)調(diào)和實施。組員：質(zhì)量保證部成員，負責(zé)制定驗證計劃，起草驗證方案，驗證樣品取樣送樣，結(jié)果評價和驗證文件管理；確定驗證的工藝條件、中間體和成品的檢驗標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法、制定工藝規(guī)程和崗位操作程序。組員：總化驗室成員，負責(zé)驗證樣品的檢驗和完成檢驗報告。組員：生產(chǎn)部成員，負責(zé)參與驗證方案的制訂，實施驗證并對相關(guān)人員進行培訓(xùn)和考核，收集驗證資料數(shù)據(jù)并審核驗證報告。組員：設(shè)備部成員，對設(shè)備進行確認和維護保養(yǎng)及在驗證中提供技術(shù)服務(wù)。對驗證中涉及到關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)測的儀器儀表、計量器具進行校驗。2.3

4、驗證前確認驗證前確認目的是提供文字記錄或者檢測數(shù)據(jù)來證明即將進行的工藝驗證是在可靠的前提下進行的，從而保證工藝驗證的可靠性。2.3.1 相關(guān)設(shè)施的驗證（一）潔凈廠房（包括空調(diào)系統(tǒng)）的驗證（記錄驗證的情況，包括時間、驗證評價及結(jié)論） 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （二）所用生產(chǎn)設(shè)備的驗證設(shè)備名稱型號驗證時間評價及結(jié)論備注槽形混合機搖擺式顆粒機高效沸騰干燥機V型混合機壓片機變頻調(diào)幅雙頭數(shù)片機全自動塞紙機記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （三）水系統(tǒng)的驗證（記錄驗證的情況，包括時間、驗證評價及結(jié)論） 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （四）壓縮空氣的驗證（記錄此驗證的情況，包括時間、驗證評

5、價及結(jié)論） 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 2.3.2生產(chǎn)系統(tǒng)要素評價（一）儀器儀表的狀態(tài)確認儀器儀表名稱編號狀態(tài)清潔狀態(tài)記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （二）儀器儀表的校驗確認儀器儀表名稱編號校驗時間校驗人校驗狀態(tài)記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （三）檢驗用儀器的狀態(tài)確認儀器名稱編號狀態(tài)清潔狀態(tài)記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （四）檢驗用儀器的校驗確認儀器名稱編號校驗人校驗日期校驗狀態(tài)記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （五）生產(chǎn)區(qū)域的清場情況（記錄清場情況，包括時間、評價及結(jié)論） 檢查人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （六）生產(chǎn)條件（潔凈室）的確認（對潔凈區(qū)內(nèi)房間的溫濕度狀況

6、作總的評價，要求為溫度：18-26；相對濕度45-65%） 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： （七）原輔料的確認原輔料名稱批號質(zhì)量情況是否在有效期內(nèi)備注維生素C糊精淀粉酒石酸50%乙醇硬脂酸鎂檢查人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 2.4 驗證內(nèi)容混合制粒驗證1. 驗證目的對批可行實際產(chǎn)量驗證，使其能適應(yīng)槽形混合機、搖擺式顆粒機的生產(chǎn)能力，通過對混合時間和制粒篩網(wǎng)目數(shù)進行驗證，確定最佳混合時間和制粒篩網(wǎng)目數(shù)。 2. 設(shè)備及運行參數(shù)槽形混合機： 工作容積：200L； 主軸轉(zhuǎn)速：24r/min搖擺式顆粒機：滾筒轉(zhuǎn)速：65r/min；滾筒直徑：160mm； 搖擺角度：360°。3驗證步驟3.

7、1 配料處方原輔料名稱批量 (Kg)維生素C糊精淀粉酒石酸50%乙醇硬脂酸鎂3.2 混合制粒操作步驟A. 稱重按配料處方稱取原料和輔料。B混合將稱取的原料和輔料投入槽形混合機，混合5-10分鐘。加入規(guī)定量的粘合劑，邊加邊攪拌，制成軟材。C 制粒用搖擺式顆粒機、16目不銹鋼篩網(wǎng)制粒。3.3 驗證描述 3.3.1混合 第一個驗證批次混合直至20分鐘，分別于5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘用藥匙按照3.4.1中描述的取樣方案進行取樣；第二批和第三批根據(jù)第一個驗證批次確定的最佳混合時間進行混合，混合結(jié)束之后，按照3.4.1中描述的取樣方案進行取樣。 3.3.2 制粒 第一批制粒，分別用16目、18

8、目、20目篩網(wǎng)制粒，進行取樣觀察；第二批和第三批根據(jù)第一批確定的最佳目數(shù)的篩網(wǎng)制粒，進行取樣觀察。3.4 取樣方案3.4.1混合取樣分別于圖示的5個取樣點取樣，取樣量為每個點每次1g。 圖1混合制粒中混合取樣點分布圖3.4.2制粒取樣檢查人員帶好手套直接隨機取樣，每個時間點取樣1次。3.5 檢查項目 混合：含量，制粒：外觀 3.6評定標(biāo)準(zhǔn)混合：每個驗證批一次取樣的5個樣品之間的含量RSD應(yīng)小于5。制粒：濕顆粒粒度應(yīng)均勻，無長條。3.7檢測方法混合：維生素C片過程控制操作規(guī)程。制粒：目測。3.8檢測結(jié)果檢測結(jié)果見混合制粒驗證結(jié)果表1-1至 1-4。2.4.2 干燥驗證1.目的根椐維生素C的特性和

9、維生素C片工藝規(guī)程，通過對驗證干燥時間的驗證來確定最佳干燥時間。2.設(shè)備及運行參數(shù)高效沸騰干燥機： GFG-120 溫度：60 工作容積：400L搖擺式顆粒機： YK-160 篩目：14目 3.驗證步驟 3.1 驗證描述將制備好的濕顆粒置于高效沸騰干燥機中于60下干燥。第一個驗證批的干燥過程中分別于20分鐘、30分鐘、40分鐘按3.2 中取樣方案抽樣檢測，以確定最佳干燥時間；第二批和第三批根據(jù)第一批確定的最佳干燥時間按3.2 中取樣方案抽樣檢測。 3.2 取樣方案 每個時間點取5個樣品，3.3檢查項目 水分。 3.4評定標(biāo)準(zhǔn)水分控制1.04.0%之間；3.5 檢測方法維生素C片半成品檢測標(biāo)準(zhǔn)操

10、作規(guī)程。3.6 結(jié)果干燥驗證檢測數(shù)據(jù)見表2-1和2-2。總混驗證1.目的本工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)為總混時間，此次驗證主要確定總混的最佳混合時間。 2.設(shè)備運行參數(shù)V型混合機： 設(shè)備工作容積：0.5m3，轉(zhuǎn)速：15轉(zhuǎn)/分。3. 驗證步驟 3.1驗證描述將干燥好的顆粒倒入V型混合機中，進行混合。第一個驗批的混合過程中分別于15分鐘、20分鐘和25分鐘取樣測定；第二批、第三批依據(jù)第一批確定的最佳混合時間進行混合。3.2取樣方案按照下列取樣點圖進行取樣，共取4個點。 1 2 3 4圖2總混驗證取樣點分布圖3.3檢查項目水分和含量。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)（1） 水分不得超過4.0%；含量在61-66%（2） 水分偏

11、差0.3%；含量：RSD2.0。3.5 檢驗方法維生素C片半成品檢測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.6 結(jié)果總混驗證檢測數(shù)據(jù)見表3-1和3-2。壓片驗證1.目的驗證以進行安裝確認和運行確認的壓片機是否能壓出符合標(biāo)準(zhǔn)的片子。 2.設(shè)備壓片機：ZP35D 模具：9mmVC專用沖壓制 3. 驗證步驟 3.1驗證描述將料粉加入料斗中，開啟壓片機進行壓片。 3.2取樣方案每10分鐘取樣一次，每次取20片。 3.3檢查項目片重差異，脆碎度，崩解時限。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)片重差異：±7%（平均裝量0.3g）。 脆碎度：減失重量0.8%。崩解時限：12分鐘。3.5 檢驗方法維生素C片半成品檢測標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.6 結(jié)果

12、壓片驗證檢測數(shù)據(jù)見表4-1、4-2和4-3。2.4.5塑料瓶包裝驗證1 目的本工序塑料瓶包裝的驗證，主要證實能否包裝出合格的塑料瓶包裝產(chǎn)品。2.設(shè)備變頻調(diào)幅雙頭數(shù)片機（BS15/500B）：回轉(zhuǎn)式全自動塞紙機（ZSJ-A） 3.驗證步驟 3.1驗證描述將包衣后的片進行塑料瓶包裝。3.2取樣方案 抽查10個包裝單位，包裝量不得有誤差，如有1個包裝單位誤差為±1片，加位抽樣復(fù)查， 結(jié)果不得有誤。 抽查20個包裝單位，瓶口的復(fù)合鋁箔嚴密100%，瓶蓋與瓶身咬合到位。3.3檢查項目瓶子。3.4評定標(biāo)準(zhǔn)每批抽樣的不合格片瓶數(shù)不得超過抽樣總瓶數(shù)的1。3.5 檢驗方法用人工檢查瓶子是否包裝完好。3

13、.6 結(jié)果包裝檢測數(shù)據(jù)見表5-1、5-2和5-3。2.5 驗證后確認驗證前確認目的是提供文字依據(jù)或者檢測結(jié)果來證明即已結(jié)束的工藝驗證的整個過程下是可靠的條件下完成的。本確認主要進行儀器儀表的狀態(tài)確認（生產(chǎn)和檢驗）。2.5.1 生產(chǎn)用儀器儀表狀態(tài)儀器儀表名稱編號狀態(tài)清潔狀態(tài)記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 2.5.2 檢驗用儀器狀態(tài)確認儀器名稱編號狀態(tài)清潔狀態(tài)校驗狀態(tài)記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 2.6 成品測試結(jié)果檢驗依據(jù)：維生素C片檢驗操作規(guī)程。驗證三批產(chǎn)品全檢結(jié)果項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品批號性狀本品為白色至略帶淡黃色片鑒別1) 取本品的細粉適量（相當(dāng)于維生素C0.2g)加水10ml，振搖使

14、維生素溶解，濾過，濾液照維生素C鑒別(1)項試驗，顯相同的反應(yīng)。2)供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應(yīng)與對照品溶液的主斑點相同。崩解時限12分鐘 片重差異平均裝量±7.0%（平均裝量0.3g）含量為標(biāo)示量的95.0105.0 微生物限度1）細菌數(shù)900個/g2）霉菌90個/g3）大腸埃希菌：不得檢出結(jié)論： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 3、驗證報告：維生素C片工藝驗證報告驗證項目名稱維生素C片工藝驗證驗證方案編號06-STP-2001-01驗證時間驗 證 評 價參加驗證人員：偏差處理評價和建議評價人： 日期：最終結(jié)論評價人： 日期：4、驗證報告審批維生素C片工藝驗證報告審批表方

15、案編號：06-STP-2001-01 起草人: 所在部門： 起草日期： 年 月 日審 核 人所 在 部 門簽 字日 期批準(zhǔn)人： 年 月 日執(zhí)行日期： 年 月 日附錄1 混合制粒結(jié)果統(tǒng)計表表1-1 混合制粒驗證中混合結(jié)果表（第1批）混合時間批號： 取樣點1234567RSD%5分鐘10分鐘15分鐘20分鐘結(jié)論： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 表1-2 混合制粒驗證中混合結(jié)果表（第2、3批）混合時間批號取樣點1234567RSD% 分鐘記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 表1-3 混合制粒驗證中制粒結(jié)果表（第1批）篩網(wǎng)目數(shù)批號： 結(jié)果16目18目20目結(jié)論： 。記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日

16、期： 表1-4 混合制粒驗證中制粒結(jié)果表（第2、3批）篩網(wǎng)目數(shù)批號結(jié)果 目記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 附錄2 干燥步驟結(jié)果統(tǒng)計表表2-1 干燥步驟驗證結(jié)果測定表（第1批）產(chǎn)品批號： 干燥時間取樣點20分鐘30分鐘40分鐘12345結(jié)論： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 表2-2 干燥步驟驗證結(jié)果測定表（第2批和第3批）干燥時間取樣點 分鐘批號：批號：12345記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 附錄3 總混結(jié)果統(tǒng)計表表3-1 總混驗證步驟驗證結(jié)果測定表（第1批）產(chǎn)品批號： 混合時間測試項目取樣點1234偏差*15分鐘含量水分20分鐘含量水分25分鐘含量水分注：偏差表示為含量時為RS

17、D結(jié)果；水分時為絕對偏差結(jié)果。結(jié)論： 。記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 表3-2 總混驗證步驟驗證結(jié)果測定表（第2、3批）總混時間批號測試項目取樣點1234偏差* 分鐘含量水分含量水分注：偏差表示為含量時為RSD結(jié)果；水分時為絕對偏差結(jié)果。記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 附錄4 壓片結(jié)果統(tǒng)計表表4-1 壓片驗證步驟結(jié)果測定表(第1批) 產(chǎn)品批號： 單位：mg時間min123456平均片重片重差異102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 表

18、4-2 壓片驗證步驟結(jié)果測定表(第2批) 產(chǎn)品批號： 單位：mg時間min123456平均片重片重差異102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 表4-3 壓片驗證步驟結(jié)果測定表(第3批) 產(chǎn)品批號： 單位：mg時間min123456平均片重片重差異102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 表44 壓片驗證步驟外觀結(jié)果測定表批號時間（min）崩解時限脆碎度崩解時限脆碎度崩解時限脆碎度102030405060708090100110120130140150160170180190200210220230240250260270280290300記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 附錄5 內(nèi)包裝結(jié)果統(tǒng)計表表5-1 塑料瓶包裝驗證步驟結(jié)果測定表（第1批）產(chǎn)