2016年版WHO淋巴瘤分類新進(jìn)展及其應(yīng)用

1、2016年版WH琳巴瘤分類新進(jìn)展及其應(yīng)用淋巴瘤是一組起源于淋巴細(xì)胞、主要發(fā)生于淋巴結(jié)及其他淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性月中瘤，其種類繁多，且形態(tài)、生物學(xué)行為及臨床病理特征等方面多具異質(zhì)性，給病理及臨床醫(yī)生的正確診斷治療造成了極大的困擾。因此更為精準(zhǔn)的淋巴瘤分類及與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素分層是迫切需要。淋巴瘤分類歷史演變淋巴瘤分類從早期到2016年版WHO分類經(jīng)歷了一系列變化。1964年的KarlLennert分類包括：淋巴結(jié)病、淋巴肉瘤、濾泡性淋巴瘤（FL）、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥。1966年的HenryRappaport分類包括：分化好的淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、分化差的淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、淋巴細(xì)胞組織細(xì)

2、胞混合性淋巴瘤、組織細(xì)胞性淋巴瘤（網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤）及惡性組織細(xì)胞增生癥。Lennert和Rappaport分類都是建立在組織細(xì)胞/網(wǎng)狀細(xì)胞經(jīng)母細(xì)胞轉(zhuǎn)化后再增生分化、淋巴細(xì)胞進(jìn)行終末分化的理念之上的。以下三方面的發(fā)現(xiàn)為現(xiàn)代淋巴瘤研究奠定了基礎(chǔ)：淋巴細(xì)胞有轉(zhuǎn)化為大的母細(xì)胞的能力（1962年至1966年）；淋巴細(xì)月包分為B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞（1970年）；B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞可以在分子水平被識(shí)別（1970年）。Stein等1972年的研究結(jié)果第一次表明多數(shù)網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤病例都產(chǎn)生IgM,也正是這些組織的IgM數(shù)據(jù)促成了KIEL分類（1973年至1975年）的產(chǎn)生。KIEL分類根據(jù)淋巴結(jié)活檢組織中細(xì)胞

3、形態(tài)和IgM濃度將惡性淋巴瘤分為低度惡性和高度惡性。其中低度惡性淋巴瘤又分為淋巴細(xì)胞性、淋巴漿細(xì)胞性（伴高組織IgM）、中心細(xì)胞性、中心母細(xì)胞-中心細(xì)胞性淋巴瘤；而高度惡性淋巴瘤又分為中心母細(xì)胞濾泡性、淋巴母細(xì)胞性、中心母細(xì)胞彌漫性（伴高組織IgM卜免疫母細(xì)胞性（伴高組織IgM）以及不能分類的惡性淋巴瘤。從1966年的Rappaport分類到1974年的KIEL、Lukes/Collins、BNLI以及Dorfmann分類，再到1982年Rosenberg建立的臨床應(yīng)用工作體系和Nathwani工作體系標(biāo)準(zhǔn)，人們對(duì)淋巴瘤的認(rèn)識(shí)逐漸提高，隨后一些新的淋巴瘤類型逐漸被描述。例如，1983年Isaa

4、cson和Wright首次描述了黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤，1985年Stein首次描述了問(wèn)變大細(xì)胞淋巴瘤。與此同時(shí)，可以應(yīng)用在甲醛固定組織中的診斷性單克隆抗體的增多也對(duì)認(rèn)識(shí)新的淋巴瘤種類起到了很大作用。1990年，Isaacson和Stein聯(lián)合19位歐美國(guó)家及中國(guó)香港病理學(xué)家在彳惠國(guó)柏林創(chuàng)建了國(guó)際淋巴瘤研究組（ILSG）,旨在通過(guò)形態(tài)及一切可獲得的條件建立準(zhǔn)確的生物學(xué)意義上的淋巴瘤分類。1993年、1994年修訂的歐美淋巴瘤分類（REAL分類）公布，整合了漿細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤及髓系淋巴瘤并每五年更新一次。此舉促成了2001年版WHO淋巴瘤分類的產(chǎn)生，后來(lái)又更新至2008年版。隨著

5、時(shí)間推移及對(duì)淋巴瘤認(rèn)識(shí)的提高，淋巴瘤分類逐步更新，2016年版WHO淋巴瘤分類更新將于2016年底至2017年初面世。其間，淋巴瘤分類的作者數(shù)從REAL分類時(shí)的19位上升到目前的90多位，而淋巴瘤章節(jié)的編輯數(shù)也從3位增加到6位。2008年版WH廓巴瘤分類2008年版WHO淋巴瘤分類的主要原則是在REAL分類的基礎(chǔ)上，綜合細(xì)胞起源、形態(tài)學(xué)、免疫表型、遺傳特征及臨床特征，將惡性淋巴瘤分為前驅(qū)細(xì)胞淋巴瘤和成熟細(xì)胞淋巴瘤。成熟淋巴細(xì)胞淋巴瘤主要分為霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、T/NK細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤主要分為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型和經(jīng)典型。2016年版WH解巴瘤分類主要更新及其應(yīng)用

6、2016年版WHO淋巴瘤分類在2008年版的基礎(chǔ)上增加了一些新類型并對(duì)某些種類作了更名（表1）。表12016版世界衛(wèi)生組織淋巴瘤分類低度惡性B細(xì)胞月中高度惡性B細(xì)胞月中瘤成熟T和NK細(xì)胞月中瘤瘤慢性淋巴細(xì)胞白血彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞性白血病病/小細(xì)胞淋巴瘤單克隆B淋巴生發(fā)中心B細(xì)胞型aT細(xì)胞大顆粒細(xì)胞白血病細(xì)胞增多癥/組織型單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥a活化B細(xì)胞型aNK細(xì)胞慢性淋巴組織增生性疾瘤圖度惡性B細(xì)胞月中瘤成熟T和NK細(xì)胞月中瘤病aB細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞大B細(xì)胞淋巴瘤侵襲性NK細(xì)胞白血病脾邊緣區(qū)淋巴瘤原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤兒童系統(tǒng)性EB

7、抗附陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤毛細(xì)胞白血病a原發(fā)皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，腿型a種痘水皰病樣淋巴組織增生性疾病脾B細(xì)胞淋巴瘤/白血病，不能分類型EB病毒陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（原老年性EB抗附陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）a成年人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤脾紅髓弓漫小B細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型毛細(xì)胞白血病艾異型aEB抗附陽(yáng)性皮膚黏膜潰瘍a腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤慢性炎癥相關(guān)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤單形性嗜上皮腸道T細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥a淋巴瘤樣肉芽月中（原腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤V型）a瘤圖度惡性B細(xì)胞月中瘤成熟T和NK細(xì)胞月中瘤不明意義單克隆內(nèi)種球蛋白病，IgMa原發(fā)縱隔（胸腺）大B

8、細(xì)胞淋巴瘤胃腸道惰性T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病aN重鏈病血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤肝脾T細(xì)胞淋巴瘤丫重鏈病ALK+大B細(xì)胞淋巴瘤皮卜脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤a重鏈病漿母細(xì)胞淋巴瘤蕈樣霉菌病不明意義單克隆內(nèi)種球蛋白病，IgG/A原發(fā)性滲出性淋巴瘤Sezary綜合征漿細(xì)胞骨髓瘤HHV8+彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型原發(fā)皮膚CD30+T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病孤立性骨漿細(xì)胞瘤伯基特淋巴瘤淋巴瘤樣丘疹病a骨外漿細(xì)胞瘤伴11q異常的伯基特樣淋巴瘤a原發(fā)皮膚1可變性大細(xì)胞淋巴瘤單克隆免疫球蛋白沉積病伴myc和bcl?2或bcl?6重排的圖度惡性B細(xì)胞淋巴瘤a原發(fā)皮膚T6T細(xì)胞淋巴瘤黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞原發(fā)皮

9、膚CD8+侵襲性嗜表皮毒性T細(xì)胞淋巴瘤a瘤淋巴瘤結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤a濾泡性淋巴瘤高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（原介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤）a原發(fā)肢端皮膚CD8+T細(xì)胞淋巴瘤a原發(fā)皮膚CD4+小/中等大T細(xì)胞淋巴組織增生性疾?。ㄔl(fā)性皮膚CD4+小/中等大T細(xì)胞淋巴瘤）a原位濾泡性瘤B細(xì)胞淋巴瘤，特征介于彌漫大B細(xì)變（原原位濾泡胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤之間，不能性淋巴瘤）a分類型十二指腸型濾泡性淋巴瘤a兒童型濾泡性淋巴瘤（原兒童濾泡淋巴瘤）a原位濾泡性瘤B細(xì)胞淋巴瘤，特征介于彌漫大B細(xì)變（原原位濾泡胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤之間，不能性淋巴瘤

10、）a分類型十二指腸型濾泡性淋巴瘤a兒童型濾泡性淋巴瘤（原兒童濾泡淋巴瘤）a外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤濾泡性T細(xì)胞淋巴瘤a伴IRF4重排大B細(xì)胞淋巴瘤a伴TFH表型的淋巴結(jié)外周T細(xì)胞淋巴瘤a瘤原發(fā)皮膚濾泡ALK+間變性大細(xì)胞淋巴瘤中心淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤ALK一間變性大細(xì)胞淋巴瘤a原位套細(xì)胞瘤乳腺假體植入相關(guān)間變性大細(xì)變(原原位套細(xì)胞淋巴瘤a胞淋巴瘤)a注：a為2008年版比較有更新部分1成熟B細(xì)胞月中瘤進(jìn)展1慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)CLL/SLL雖然多以白血病形式出現(xiàn)，但診斷多依賴病理醫(yī)生。ZAP70表達(dá)及不同位點(diǎn)染色體缺失都與CLL/SLL

11、的預(yù)后有密切關(guān)系。擴(kuò)大/融合和(或)高度活躍的增殖中心也是不良預(yù)后因素。異常p53核表達(dá)可以預(yù)測(cè)CLL/SLL中17p半合子丟失，且特異度達(dá)100%,靈敏度達(dá)93.3%。單克隆B細(xì)胞增多癥(MBL)可以是CLL/SLL的早期事件，也具有CLL免疫表型，通常被界定為外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于5X109/L。此類人群分為高計(jì)數(shù)(>0.5X109/L)和低計(jì)數(shù)(<0.5X109/L)。高計(jì)數(shù)的MBL實(shí)際上會(huì)出現(xiàn)在12%的健康人群中，早于所有CLL/SLL。只有高計(jì)數(shù)的MBL人群需要定期或每年跟蹤隨訪。淋巴結(jié)無(wú)增殖中心的SLL可能需要?dú)w類于組織型MBL。2毛細(xì)胞白血病（HCL）HCL是一種惰性

12、表現(xiàn)的成熟小B細(xì)胞惡性疾病，通常伴毛樣突起彌漫性滲透進(jìn)骨髓、脾臟紅髓及外周血中，但一般不出現(xiàn)在脾臟白髓及淋巴結(jié)。其骨髓石蠟切片免疫表型一般為CD20+、CD103+、CD25+、cyclinD1+/-、T-bet+、CD23-、CD5-02004年證實(shí)HCL病例表達(dá)Gas7。Gas7為維持神經(jīng)突生長(zhǎng)所必需，其異位表達(dá)可誘導(dǎo)廣泛的細(xì)胞過(guò)程。同年研究證實(shí)HCL細(xì)胞缺乏CCR7和CXCR5,而這兩者能夠阻止毛細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)和脾臟紅髓，僅誘導(dǎo)毛細(xì)胞占據(jù)脾臟紅髓。2011年，F(xiàn)alini小組證實(shí)BRAFV600E突變可以作為HCL特征性的遺傳事件。該研究對(duì)47例HCL和193例其他外周B細(xì)胞月中瘤中BR

13、AF外顯子突變進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCL的BRAF突變率達(dá)到了100%,而其他為0。相關(guān)機(jī)制研究得出結(jié)論：pERK是RAF-MEK-ERK通路激活的標(biāo)志物；BRAF阻滯劑可以通過(guò)對(duì)MEK和ERK去磷酸化從而阻斷RAF-MEK-ERK通路；pERK免疫組織化學(xué)染色可作為預(yù)測(cè)BRAF阻滯劑治療反應(yīng)的標(biāo)志物。BRAF阻滯劑PLX-4720應(yīng)用于HCL患者的臨床試驗(yàn)顯示出了良好的療效。3淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL）/華氏巨球蛋白血癥（WM）LPL是由小B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合組成的月中瘤，它缺乏任何一種其他小B細(xì)胞淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。WM被界定為骨髓受累并出現(xiàn)任何濃度單克隆丙種球蛋白的LP

14、L。1944年由JanGostaWaldenstrom首次描述，其癥狀為口鼻出血、貧血、血小板減少、紅細(xì)胞沉降率增快、血清黏稠度增加、血清中出現(xiàn)不典型巨球蛋白及骨髓中出現(xiàn)顯著異常的淋巴細(xì)胞MYD88L265P突變主要局限于WM和IgM型不明意義丙種球蛋白病，后者現(xiàn)在被認(rèn)為是少見(jiàn)的WM變異型或獨(dú)特類型。因此MYD88L265P突變可以作為對(duì)LPL/WM診斷具有重要參考價(jià)值的標(biāo)志物。另外，對(duì)MYD88及其下游靶標(biāo)進(jìn)行阻斷能誘導(dǎo)殺死WM細(xì)胞，所以使用骨髓穿刺標(biāo)本及外周血聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)MYD88可以用來(lái)預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。對(duì)MYD88L265P突變的認(rèn)識(shí)使WM的診治進(jìn)入了一個(gè)新時(shí)代。4邊緣區(qū)淋巴

15、瘤(MZL)需要與LPL鑒別的月中瘤是IgM漿細(xì)胞瘤和MZL。LPL與伴漿細(xì)胞分化的MZL若不能清楚地鑒別時(shí)，應(yīng)診斷為伴漿細(xì)胞性分化的小細(xì)胞淋巴瘤。對(duì)結(jié)內(nèi)及結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤的診斷應(yīng)基于其形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)及其缺乏其他B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的特征性標(biāo)志物。IRTA1和T-bet是MZL比較特異的標(biāo)志物。其中IRTA1是Ig超家族受體易位相關(guān)蛋白1,其單克隆抗體(克隆MUM2)已由Falini團(tuán)隊(duì)研發(fā)。T-bet是Th1細(xì)胞特異性t-box轉(zhuǎn)錄因子，它可以作為HCL和MZL鑒別的良好標(biāo)志物。結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤常伴廣泛的濾泡植入，免疫表型為IRTA1+、T-bet+、CD10-、bcl-6-。2016年版WHO淋

16、巴瘤分類新增兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤，為暫定類型。5FL原位FL更名為原位濾泡性瘤變，反映了其進(jìn)展為淋巴瘤的低風(fēng)險(xiǎn)性。十二指腸型FL不同于其他腸道淋巴瘤，常為局限性進(jìn)展，播散風(fēng)險(xiǎn)低，預(yù)后較好。兒童型FL由2008年版暫定類型兒童FL更名而來(lái)，主要發(fā)生于兒童及年輕人，極少發(fā)生于老年人，為一種預(yù)后較好的局部增生性疾病。該病罕見(jiàn)，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為濾泡擴(kuò)大但無(wú)彌漫性區(qū)域。伴IRF4重排的大B細(xì)胞淋巴瘤為新增暫定類型，區(qū)別于兒童型FL和其他彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。常見(jiàn)于兒童及年輕人，預(yù)后較好。該病與兒童型FL相似，但伴IRF4重排或IRF4/MUM1高表達(dá)，有彌漫性區(qū)域。伴1p36缺失的彌漫性FL包括一些無(wú)bc

17、l-2重排的彌漫性FL,表現(xiàn)為局部包塊，累及腹股溝。6套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)MCL根據(jù)不同臨床病理特征及分子病理遺傳特征分為兩種類型：一種為多發(fā)的伴無(wú)突變/少突變IGHV、常見(jiàn)SOX11表達(dá)及侵襲性行為的經(jīng)典MCL;另一種為少見(jiàn)的MCL,伴IGHV突變、無(wú)SOX11表達(dá)，表現(xiàn)為惰性白血病的非結(jié)內(nèi)MCL,常累及外周血、骨髓及脾。原位MCL更名為原位套細(xì)胞瘤變，以反映其進(jìn)展為淋巴瘤的低風(fēng)險(xiǎn)性。7彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)DLBCL通過(guò)基因表達(dá)譜(GEP)根據(jù)細(xì)胞起源可以分為生發(fā)中心型與活化細(xì)胞型，此分型可能會(huì)影響治療方案的選擇。簡(jiǎn)便易行的免疫組織化學(xué)分型也可以用于對(duì)DLBCL分型并被推薦使用

18、，但要標(biāo)明所使用的分型方法。目前常用的分型方法有Hans分型、Choi分型及Visco/Young分型等。myc與bcl-2共表達(dá)被認(rèn)為是新的不良預(yù)后標(biāo)志物(雙表達(dá)DLBCL)。伴myc和bcl-2或bcl-6易位的高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤被從DLBCL非特指型分出來(lái)，作為一種新的類型，也稱為雙重打擊或三重打擊淋巴瘤。所有雙重打擊或三重打擊淋巴瘤都比FL或淋巴母細(xì)胞淋巴瘤更具不良預(yù)后。高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤非特指型取代2008年版分類中介于DLBCL與伯基特淋巴瘤之間不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤。EB病毒陽(yáng)性（EBV+）DLBCL非特指型取代老年人EBV+DLBCL,因其也可以發(fā)生在年輕人群中。EBV+黏

19、膜皮膚潰瘍是新增類型，與治療所致免疫抑制或年齡相關(guān)免疫衰老有關(guān)。2成熟T和NK細(xì)胞月中瘤進(jìn)展1腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）EATL是一類上皮內(nèi)（IE）T細(xì)胞月中瘤，瘤細(xì)胞大且具多形性，與腹腔疾病相關(guān)，其免疫表型通常為CD3+、CD4-、CD8-、CD56-。2016年WHO淋巴瘤分類將以前的EATLI型和II型確定為兩種不同類型的疾病。之前公認(rèn)的I型EATL通常與腹腔疾病有關(guān)。舊版的II型EATL于1998年由Chott等描述，具有獨(dú)特特征，不常見(jiàn)，與腹腔疾病無(wú)關(guān)或弱相關(guān)，月中瘤中包含具有多形性的小到中等大的IE-T細(xì)胞，其免疫表型為CD3+、CD4-、CD8+、CD56+。II型EATL

20、究竟是經(jīng)典EATL的變異型還是一種獨(dú)特類型淋巴瘤有過(guò)爭(zhēng)論。Chan等提供了有力證據(jù)認(rèn)為II型ETAL是獨(dú)立的疾病類型，該研究發(fā)現(xiàn)18例中國(guó)患者均為CD3+、CD4-、CD8+、CD56+、TIA+,78%病例存在丫6T細(xì)胞受體（TCR）,33%為a0TCR。患者均有較罕見(jiàn)、無(wú)或輕度絨毛萎縮，無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良史，出現(xiàn)小腸穿孔，表現(xiàn)為侵襲性的臨床過(guò)程（通常1年內(nèi)死亡），所有病例均曾按ETALII型對(duì)待。研究結(jié)論為ETALII型是單獨(dú)的一種疾病類型，現(xiàn)更名為單形性嗜上皮性腸道T細(xì)胞淋巴瘤（MEITL）。2原發(fā)皮膚丫5T細(xì)胞淋巴瘤除外其他發(fā)生于皮膚且可能起源于Y6T細(xì)胞的淋巴瘤或淋巴增生性異常如蕈樣霉菌病或淋巴瘤樣丘疹病非常重要。3原發(fā)肢端皮膚CD8+T細(xì)胞淋巴瘤這是一類新