腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與腸黏膜屏障

1、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與腸黏膜屏障    【關(guān)鍵詞】  Wilmore    Wilmore等曾把腸道稱作是外科患者應(yīng)激反應(yīng)的中心器官之一1。近年來(lái)研究表明，腸道是人體最大的外周免疫器官，腸黏膜間質(zhì)中的T淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞在抗原刺激下產(chǎn)生大量的分泌型S-IgA，這種局部免疫反應(yīng)構(gòu)成腸黏膜屏障的第一道防線；若抗原物質(zhì)穿過(guò)腸壁進(jìn)入門靜脈或淋巴管，到達(dá)肝臟或腸系膜后，腸壁和腸系膜的淋巴組織及肝、脾內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)可起到吞噬和解毒作用，此為免疫屏障的第二道防線。在免疫系統(tǒng)受損時(shí)，侵入的細(xì)菌及內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)和組織2。臨床研究亦顯示在創(chuàng)傷、手

2、術(shù)、饑餓、長(zhǎng)期全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）時(shí)腸黏膜屏障功能減弱，腸黏膜的通透性增大，導(dǎo)致細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥，直至敗血癥，最終的結(jié)果便是腸衰竭直至多器官衰竭而危及生命3。因此，了解腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EN)與腸屏障功能的關(guān)系有著非常重要的臨床意義。1  腸黏膜屏障的生理組成與作用正常人體的腸黏膜屏障由腸黏膜上皮、腸道內(nèi)正常菌群、腸道內(nèi)分泌物和腸相關(guān)免疫細(xì)胞組成，正常情況時(shí)腸黏膜表面生長(zhǎng)著大量的厭氧菌，腸黏膜細(xì)胞主要是柱狀上皮細(xì)胞及少量的杯狀細(xì)胞，內(nèi)分泌細(xì)胞及Paneth細(xì)胞4。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)還存在著一種M細(xì)胞，它是腸壁上唯一具有通透性的上皮細(xì)胞，抗原、細(xì)菌、病毒可通過(guò)這一薄弱環(huán)節(jié)侵入體

3、內(nèi)5。正常腸屏障功能的維持依賴于由胃腸相關(guān)淋巴組織產(chǎn)生的特異性的分泌型免疫球蛋白S-IgA，以及非特異性的機(jī)械和化學(xué)屏障，如胃酸、蠕動(dòng)、腸上皮緊密連接、黏液、消化酶和正常菌群等。維持正常的上皮細(xì)胞能防止經(jīng)上皮的細(xì)菌移位，保護(hù)好緊密連接能防止經(jīng)細(xì)胞旁通道的細(xì)菌移位6。腸黏膜約有500萬(wàn)個(gè)絨毛7，總面積約10m2，在某些情況下是細(xì)菌及毒素侵入人體的危險(xiǎn)通道。當(dāng)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)過(guò)度或失調(diào)，可首先使腸道黏膜屏障的完整性遭到破壞，腸黏膜通透性增高，使原先寄生于腸道內(nèi)的細(xì)菌和內(nèi)毒素穿越受損的腸道黏膜，大量侵入正常情況下是無(wú)菌狀態(tài)的腸道以外的組織，如黏膜組織、腸壁、腸系膜淋巴結(jié)、門靜脈及其他遠(yuǎn)隔臟器和系統(tǒng)，發(fā)生

4、細(xì)菌（內(nèi)毒素）移位8，進(jìn)入血液循環(huán)中的細(xì)菌和內(nèi)毒素又反過(guò)來(lái)再作用于腸黏膜，進(jìn)一步加重腸黏膜屏障受損，導(dǎo)致腸道黏膜通透性繼續(xù)增高，如此形成了惡性循環(huán)，甚至發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官系統(tǒng)功能衰竭（MOSF）9，10。2  腸黏膜屏障損傷的原因2.1  腸黏膜通透性增高  腸黏膜通透性是指腸道黏膜上皮容易被某些分子物質(zhì)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式通過(guò)的特性。臨床上腸黏膜通透性主要是指分子量150的分子物質(zhì)對(duì)腸道上皮的滲透。嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大面積燒傷、急性胰腺炎等均可導(dǎo)致腸黏膜屏障受損。早在腸道黏膜形態(tài)學(xué)出現(xiàn)明顯變化之前，腸黏膜通透性增高已經(jīng)發(fā)生，故腸黏膜通透性增高可

5、反映早期腸道黏膜屏障的損害。目前認(rèn)為，多種細(xì)胞因子(cytokines)均可引起腸黏膜通透性增高11，其中包括內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子(TNF)、-干擾素、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-2(IL -2)、血小板激活因子(PAF)和一氧化氮(NO)等。內(nèi)毒素可使腸黏膜上皮細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)發(fā)生病理改變，通過(guò)損傷細(xì)胞內(nèi)支架系統(tǒng)而破壞細(xì)胞間緊密連接，從而導(dǎo)致腸黏膜通透性增高。TNF增加腸上皮通透性可能是通過(guò)破壞細(xì)胞間緊密連接的機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的。但離體研究發(fā)現(xiàn)，-干擾素可使離體培養(yǎng)的薄層腸上皮對(duì)甘露醇的通透性增加，TNF、IL-1和IL-2則未能增加此時(shí)腸上皮對(duì)甘露醇的通透性。當(dāng)給小鼠注射PAF后，可導(dǎo)

6、致小鼠胃腸黏膜出現(xiàn)明顯的病理?yè)p害，使其腸腔內(nèi)125I標(biāo)記的白蛋白和51Cr-EDTA吸收入血增加，可能是通過(guò)激活黏附的白細(xì)胞釋放氧自由基，損傷細(xì)胞旁路通道而使腸黏膜通透性發(fā)生改變。在細(xì)胞因子復(fù)雜的連鎖反應(yīng)中，TNF可能起著核心作用。有研究表明11，內(nèi)毒素通過(guò)脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)和脂多糖受體CD14的增敏系統(tǒng)，打開細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，激發(fā)腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL -1)和白細(xì)胞介素-6(IL -6)等基因的表達(dá)，介導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞的活化，打破促炎因子和抑炎因子的平衡，引發(fā)一系列病理生理改變并可最終導(dǎo)致MOSF。2.2  腸黏膜支持能力下降  腸道黏膜支

7、持系統(tǒng)包括正常菌群構(gòu)成的生物屏障和健全的免疫系統(tǒng)。其中任一環(huán)節(jié)受損，均可導(dǎo)致腸道黏膜支持系統(tǒng)整體受損，并降低黏膜更新和修復(fù)能力。長(zhǎng)期禁食或長(zhǎng)期接受腸外營(yíng)養(yǎng)，使腸道長(zhǎng)期處于無(wú)負(fù)荷的“休眠”狀態(tài)，黏膜缺少食物和消化道激素的刺激，可使腸絨毛萎縮，腸黏膜變薄，并使黏膜更新和修復(fù)能力降低；同時(shí)，胃酸、膽汁、溶菌酶、黏多糖和蛋白分解酶分泌減少，腸液化學(xué)殺菌能力減弱，都可促使腸道致病菌繁殖。另外，廣譜抗生素的廣泛使用造成在正常情況下專性厭氧菌占主導(dǎo)地位的腸道菌群失調(diào)，并使由正常菌群構(gòu)成的腸道生物屏障被破壞12。腸道通透性與腸黏膜屏障密切相關(guān)，當(dāng)腸道通透性增高時(shí)，細(xì)菌和內(nèi)毒素便可穿過(guò)相鄰上皮細(xì)胞頂端的緊密連接

8、的間隙進(jìn)入血液和淋巴中，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，直至多器官功能障礙綜合征(MODS)，進(jìn)入血循環(huán)中的細(xì)菌和內(nèi)毒素又反過(guò)來(lái)再作用于腸黏膜，進(jìn)一步加重腸黏膜受損直至腸衰竭13。3  腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)腸黏膜屏障的維護(hù)3.1  腸道營(yíng)養(yǎng)重要性的再認(rèn)識(shí)  全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）剛開始應(yīng)用于臨床之際，醫(yī)師們十分熱情地接受這一新療法。TPN廣泛地應(yīng)用于臨床，并發(fā)揮了重大作用，在臨床營(yíng)養(yǎng)中占據(jù)著主要地位。隨著臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的增多及研究的深入，TPN的不足之處逐漸呈現(xiàn)。長(zhǎng)期應(yīng)用TPN雖然可以使患者的腸道得到休息，利于氮平衡的快速恢復(fù)，但仍存在許多問(wèn)題，最主要的仍是代謝紊亂，例如脂肪和水分增加偏多，無(wú)脂肉質(zhì)增加不夠，腸黏膜萎縮以及膽汁淤積，因此對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)再度引起重視。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期應(yīng)用TPN時(shí)，腸上皮細(xì)胞DNA含量減少，蛋白質(zhì)合成減弱，腸腔內(nèi)黏液層厚度變薄，腸道SIgA分泌減少，腸黏膜固有層淋巴細(xì)胞數(shù)目亦減少，腸黏膜屏障功能發(fā)生一系列病理生理變化，導(dǎo)致腸黏膜萎縮及通透性增大，但在及時(shí)應(yīng)用EN后，可迅速改變這種情況，可能的機(jī)制為，