益氣養(yǎng)陰中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀

1、益氣養(yǎng)陰中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究現(xiàn)狀         【摘要】  免疫功能低下是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)的關鍵，按中醫(yī)辨證主要分為氣虛、陰虛、氣陰兩虛等證型。臨床及實驗研究證實，益氣養(yǎng)陰中藥通過改善機體免疫功能、調(diào)節(jié)癌基因、抑制血管生成、減少血小板表面糖蛋白表達及抑制血小板激活、減輕內(nèi)皮細胞的通透性而達到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，可降低腫瘤轉(zhuǎn)移率，提高患者遠期生存率。通過對益氣養(yǎng)陰中藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用機制的深入研究，必能更好地發(fā)揮中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢。 【關鍵詞】  腫瘤 轉(zhuǎn)移 益氣養(yǎng)陰法 免疫逃逸 免疫功能

2、癌基因 研究現(xiàn)狀 惡性腫瘤是當今嚴重威脅人類生命和健康的主要疾病之一，浸潤和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最本質(zhì)的生物學特性。而惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤臨床治療失敗的一個主要因素，研究和探索防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的有效方法是提高患者遠期生存率的一個重要手段。近年來，國外在腫瘤轉(zhuǎn)移研究上取得了較大進展，闡明了轉(zhuǎn)移的某些環(huán)節(jié)和機理，但至今尚無一種廣泛用于臨床預防腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物。中醫(yī)學以其獨有的辨證論治體系，在控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面的優(yōu)勢已有所體現(xiàn)，并得到醫(yī)學界的重視及肯定。   從中醫(yī)學來看，晚期癌癥患者以氣陰兩虛為多見1，益氣養(yǎng)陰法在肺癌等腫瘤中已顯示出良好的治療作用。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展和中醫(yī)藥的現(xiàn)

3、代化，益氣養(yǎng)陰法抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用機制研究不斷深入，本文就近幾年來在這方面的研究現(xiàn)狀做一總結。   1   臨床研究   徐振曄等2認為，免疫功能低下是惡性腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的關鍵。免疫功能低下按中醫(yī)辨證主要分為氣虛、陰虛、氣陰兩虛等證型。益氣養(yǎng)陰、滋陰、益氣健脾扶正中藥可調(diào)整陰陽，提高癌癥患者免疫功能，降低腫瘤細胞表面活性。李涌健等3以益氣養(yǎng)陰法（基本方：黨參、生黃芪、白術、天門冬、淮山藥、生鱉甲、黃芩、半夏、枸橘李、茯苓、生苡仁、雞內(nèi)金）治療210例惡性腫瘤術后患者，平均年齡61.2歲，根據(jù)不同部位的癌瘤加用相關的抗癌中藥，輔以口服自制

4、抗瘤片（主藥有山豆根、石見穿、夏枯草、生牡蠣、天葵子、地鱉蟲等）。結果：益氣養(yǎng)陰組術后5年生存率為567，與輔助化療組比較，無明顯差異；中藥組術后5年生存率各癌種無明顯差異，中藥治療具有較廣泛的適應性；對所有患者以服中藥年限的長短分組進行比較，結果顯示隨著服中藥年限的延長，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的情況相對減少，服中藥5年的轉(zhuǎn)移率明顯低于服藥1年內(nèi)的病例。李邦華等4以益氣養(yǎng)陰散結法（以黃芪、黨參、麥門冬、南沙參、浙貝母、杏仁、三七、七葉一枝花、白花蛇舌草等藥組方，每日1劑，水煎早晚分服，2個月為1個療程，每例患者均服藥2個療程以上）加化療治療期非小細胞肺癌33例（治療組），并設33例單純化療（對照組）作對照。

5、結果：2組近期療效相似，有效率分別為39.4及27.3（P0.05）；中位生存期治療組為10.5個月，對照組為6.2個月；遠期生存率治療組顯著高于對照組（P0.01）；治療組轉(zhuǎn)移8例，轉(zhuǎn)移率24，對照組17例發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率52，治療組明顯低于對照組（P0.01）。證實益氣養(yǎng)陰散結法加化療不僅能提高遠期生存率，而且能抑制癌的遠處轉(zhuǎn)移。劉嘉湘等5將271例肺小細胞肺癌患者隨機分為益肺抗瘤飲組（A組），益肺抗瘤飲+化療組（B組）及單純化療組（C組），結果3組轉(zhuǎn)移率分別為23.5、20.0和35.71，A、B 2組在抗轉(zhuǎn)移及改善免疫功能方面優(yōu)于C組。   2  

6、; 實驗研究   羅長義6以益氣養(yǎng)陰法對Lewis肺癌模型小鼠進行干預，首先在其右腋下接種Lewis肺癌細胞，制成Lewis肺癌模型，然后隨機分為荷瘤對照組、益氣養(yǎng)陰組、化療組和綜合治療組4組。結果：平均每只小鼠肺部轉(zhuǎn)移灶數(shù)目，對照組27.73個，益氣養(yǎng)陰組16.73個，綜合治療組12.36個，化療組20.00個，綜合治療組抗轉(zhuǎn)移效果最佳，益氣養(yǎng)陰組次之，化療組再次之。蔣曉萌等7的實驗證實扶肺煎（方藥組成：生曬參、北沙參、黃芪、麥冬、貓爪草、蜈蚣、紫花地丁、天葵子）對黑色素瘤B16和Lewis小鼠兩肺轉(zhuǎn)移有抑制作用，其轉(zhuǎn)移率大致與順鉑粉劑（DDP）組相同，但兩肺腫瘤轉(zhuǎn)移結節(jié)

7、數(shù)明顯低于DDP組，對比有顯著性差異，與荷瘤對照組比較差異更為顯著，說明扶肺煎能有效阻斷腫瘤向肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。李涌健8以小鼠Lewis肺癌模型及B16黑色素瘤模型為實驗觀察對象，50只小鼠分為益氣組、養(yǎng)陰組、益氣養(yǎng)陰組、化療組和空白對照組，每組10只，分別予以相應的處理。結果：益氣養(yǎng)陰中藥對Lewis肺癌和B16黑色素瘤的瘤重抑制率均為42.9%；益氣養(yǎng)陰中藥能明顯降低Lewis肺癌、B16黑色素瘤荷瘤小鼠瘤組織血栓烷B2和6-酮-前列腺素F1a的含量，提高組織型纖溶酶原激活物、白細胞介素-2及腫瘤壞死因子-a的水平。益氣養(yǎng)陰組小鼠的肺轉(zhuǎn)移抑制率優(yōu)于益氣組和養(yǎng)陰組，但無顯著性差異；與荷瘤對照組及化療

8、組比較，則有顯著性差異；化療組肺轉(zhuǎn)移抑制率與荷瘤對照組比較無顯著性差異。結論：益氣養(yǎng)陰中藥在抗癌轉(zhuǎn)移過程中能最大限度地調(diào)動機體的抗癌能力，從而發(fā)揮抑制癌細胞轉(zhuǎn)移的作用。   3   機理探討   宿主的免疫狀態(tài)是影響腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的一個重要因素。腫瘤細胞侵襲進入血液循環(huán)后，絕大多數(shù)被宿主細胞如NK細胞、巨噬細胞破壞，中性粒細胞也能加速腫瘤細胞從血液循環(huán)中的清除。宿主的免疫監(jiān)控可以清除血液循環(huán)中絕大多數(shù)腫瘤細胞，只有不到01的細胞能黏附于遠處毛細血管內(nèi)皮并穿過基質(zhì)膜而在遠處組織形成轉(zhuǎn)移灶。腫瘤轉(zhuǎn)移的關鍵是少數(shù)腫瘤細胞穿越擁有大量免疫監(jiān)視細

9、胞的血液循環(huán)系統(tǒng)進入新的臟器，這一步驟是典型的免疫逃逸現(xiàn)象9。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移與免疫功能的抑制程度呈正相關10。氣虛、陰虛患者的免疫功能相對低下或紊亂。氣虛證病人外周血中性粒細胞的吞噬功能下降，CD8亞群比值明顯降低11。潘宇政、顧洪安等1112通過測定補體、免疫球蛋白、NK細胞活性及玫瑰花環(huán)試驗、淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗等發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，陰虛患者的細胞免疫功能相對低下，體液免疫功能變化不大，外周血NK細胞活性顯著下降。孫慧莉等13將中晚期原發(fā)性非小細胞肺癌氣陰兩虛證患者60例，隨機分為3組，分別采用化療、益氣養(yǎng)陰中藥內(nèi)服和化療結合益氣養(yǎng)陰中藥內(nèi)服治療，觀察細胞免疫功能指標治療前后的變化。結果：益氣

10、養(yǎng)陰方組和益氣養(yǎng)陰方加化療組的免疫功能治療后均有改善且優(yōu)于單純化療組。參麥注射液是治療氣陰兩虛證的典型方藥，有關研究表明1415，參麥注射液配合化療能夠提高肺癌患者CD3和CD4/CD8比值及LAK細胞、NK細胞活性，說明參麥注射液對細胞免疫有良好的調(diào)節(jié)作用。尹麗慧等16的實驗研究表明：參麥注射液可以通過抗血管生成而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。如果沒有新生血管供應營養(yǎng)，腫瘤在達到1 mm2 mm的直徑或厚度，即1×107個細胞左右將不再增大，所以通過抑制血管生成可以達到控制腫瘤的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。        

11、    ras基因的異常激活可以引起細胞去分化，并可使多種細胞在產(chǎn)生腫瘤的同時伴有誘導轉(zhuǎn)移的活性。周建鋒等17選取臨床肝癌治療常用的益氣、溫陽、補腎、養(yǎng)陰等扶正治法的代表藥物，并根據(jù)陰陽治則理論將其分別配伍為益氣養(yǎng)陰、溫陽養(yǎng)陰及補腎（陽）養(yǎng)陰等復合方，家兔灌胃給藥后制備藥物血清，作用于體外培養(yǎng)的SMMC 7721人肝癌細胞，以正常家兔血清和維甲酸作對照，流式細胞儀分析p53、p2l基因蛋白表達，RT-PCR半定量觀察p53及N-ras基因轉(zhuǎn)錄情況。結果：養(yǎng)陰組以及益氣養(yǎng)陰、溫陽養(yǎng)陰、補腎養(yǎng)陰配伍的小復方組細胞p53蛋白表達增強，p21蛋白表達降低，其中，又以益氣養(yǎng)陰小復方組

12、的作用最為明顯，益氣養(yǎng)陰小復方組p53轉(zhuǎn)錄增強，N-ras轉(zhuǎn)錄減弱。孟靜巖等18應用體外培養(yǎng)方法，觀察到黃芪女貞子湯對胃、大腸等消化道的9種癌細胞有明顯的抑制作用，而對3種纖維細胞則有促進增殖作用（P0.05），其通過減少MMP-7的分泌阻斷癌細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移。張培彤等1920通過臨床實驗證實中晚期腫瘤常表現(xiàn)為血小板黏附分子的表達和釋放增加，血小板處于激活狀態(tài)，有利于腫瘤的黏附、增殖和轉(zhuǎn)移。具益氣養(yǎng)陰、活血解毒作用的肺瘤平二號能通過部分減少中晚期肺癌患者血小板表面糖蛋白的表達及抑制血小板激活而達到抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。李樹奇等21的研究顯示三參沖劑（苦參、人參、沙參）通過抑制肺癌患者CD44、CD4

13、9、CD31黏附因子和循環(huán)內(nèi)皮細胞的表達，減輕內(nèi)皮細胞通透性，從而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移。許繼平22在實驗證實扶肺煎能有效阻斷腫瘤向肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的基礎上，進一步通過臨床實驗證實扶肺煎通過上調(diào)p53和NM23基因、下調(diào)MDM2基因發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移效果。   總之，無論從臨床研究還是從實驗研究來看，益氣養(yǎng)陰中藥復方均顯示有良好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。尤其對中晚期癌癥患者，對延長生存期，提高生存質(zhì)量有明顯作用23。其作用機制可能在于提高機體免疫功能、調(diào)節(jié)癌基因、抑制血管生成、降低血黏度等。若能進一步深入研究并在辨證論治的基礎上與活血化瘀、健脾益氣、養(yǎng)血、補腎等法結合，必能更好地發(fā)揮中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用

14、?！緟⒖嘉墨I】  1劉嘉湘，施志明，趙麗紅，等. 正得康在癌癥治療中扶正作用的研究J. 中醫(yī)藥學刊，2001，19（5）：423.2徐振曄，劉嘉湘，韓明權，等. 中醫(yī)陰陽平衡法治療癌癥J. 上海中醫(yī)藥雜志，1992（3）：10-12.3李涌健，王明武，劉敏，等. 益氣養(yǎng)陰法防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移210例臨床研究J. 江蘇中醫(yī)，2001，22（1）：1011.4李邦華，曾紀權，袁國慶. 益氣養(yǎng)陰散結加化療治療期非小細胞肺癌臨床觀察J. 江西中醫(yī)藥，2001，32（1）：21-22.5劉嘉湘，施志明，李河根，等. 益肺抗瘤飲治療非小細胞肺癌臨床觀察J. 上海中醫(yī)藥雜志，2002（2）：4.6羅長義. 益氣養(yǎng)陰抗腫瘤的動物實驗研究J. 甘肅中醫(yī)，1999，12（4）：51-54.7蔣曉萌，許繼平，沈漢澄，等. 扶肺煎對荷瘤體外接種阻斷向肺內(nèi) 轉(zhuǎn)移的研究J. 中國中醫(yī)藥科技，2000，7（3）：178.8李涌健. 益氣養(yǎng)陰法防治癌轉(zhuǎn)移的實驗研究J. 中西醫(yī)結合學報，2004，2（1）:49-52.9王文萍. 實用腫瘤轉(zhuǎn)移學M. 遼寧：遼寧科學技術出版社，2003：10.10韓曉紅，石遠凱，馮奉儀，等. 流式細胞術分析腫瘤患者免疫功能變化J. 實用腫瘤雜志，1999，14（5）：273-275.11潘宇政，陳業(yè)強，陳永斌，等. 陰虛、陽虛