淺析氨基糖苷、四環(huán)素及甘氨酰環(huán)素

1、淺析氨基糖苷、四環(huán)素及甘氨酰環(huán)素lamionglycosides氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素氨基醇環(huán)氨基醇環(huán)氨基糖氨基糖 o化學結構：含氨基醇環(huán)和氨基糖分子化學結構：含氨基醇環(huán)和氨基糖分子l天然來源：天然來源： 鏈霉素鏈霉素 (streptomycin) 慶大霉素慶大霉素 (gentamicin) 卡那霉素卡那霉素 (kanamycin) 妥布霉素妥布霉素 (tobramycin) 西索米星西索米星 (sisomicin) 新霉素新霉素 (neomycin) 小諾米星小諾米星 (micronomicin) 大觀霉素大觀霉素 (spectinomycin) l半合成品：半合成品： 阿米卡星阿

2、米卡星 (amikacin) 奈替米星奈替米星 (netilmicin)l抗菌譜：主要抗抗菌譜：主要抗G-桿菌，為靜止期殺菌桿菌，為靜止期殺菌藥藥l抗菌機制：抗菌機制： 多環(huán)節(jié)阻礙細菌蛋白質(zhì)合成多環(huán)節(jié)阻礙細菌蛋白質(zhì)合成 破壞細菌胞漿膜的完整性破壞細菌胞漿膜的完整性 與與30S30S亞基結合亞基結合, , 阻止阻止起始復合物的形成。起始復合物的形成。氨基糖苷類作用機制示意圖（一）氨基糖苷類作用機制示意圖（一）氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生鈍化酶改變細胞膜通透性改變細胞膜通透性細胞內(nèi)轉運功能異常細胞內(nèi)轉運功能異常作用靶位改變作用靶位改變l1 1 口服難吸收口服難吸

3、收( (極性大、解離度大極性大、解離度大) )l2 2 血漿蛋白結合率低，主要分布細胞外液血漿蛋白結合率低，主要分布細胞外液 不能透過血腦屏障不能透過血腦屏障l3 3 易透過胎盤屏障、易進入腎皮質(zhì)、易透過胎盤屏障、易進入腎皮質(zhì)、 易進入內(nèi)耳外淋巴液易進入內(nèi)耳外淋巴液l4 4 體內(nèi)不易代謝、不易被腎小管重吸收體內(nèi)不易代謝、不易被腎小管重吸收 原形尿排原形尿排1 1 耳毒性耳毒性 o前庭功能損害：前庭功能損害： 表現(xiàn)為：眩暈、嘔心、嘔吐、平衡失調(diào)等表現(xiàn)為：眩暈、嘔心、嘔吐、平衡失調(diào)等 多見于慶大霉素和鏈霉素。多見于慶大霉素和鏈霉素。o耳蝸功能損害：耳蝸功能損害： 表現(xiàn)為：耳鳴、聽力減退，表現(xiàn)為：耳

4、鳴、聽力減退， 嚴重者可致耳聾嚴重者可致耳聾 多見于阿米卡星和卡那霉素多見于阿米卡星和卡那霉素不良反應不良反應2 2 腎毒性腎毒性 與用量療程密切相關與用量療程密切相關o是藥物在腎皮質(zhì)部蓄積及對近曲小管高親是藥物在腎皮質(zhì)部蓄積及對近曲小管高親合性所致，一般可逆。合性所致，一般可逆。o易發(fā)生人群：易發(fā)生人群： 老年、休克、脫水、原有腎病的患者；老年、休克、脫水、原有腎病的患者； 合用多粘菌素、頭孢第一、二代等腎毒性藥合用多粘菌素、頭孢第一、二代等腎毒性藥物的患者物的患者4 4 過敏反應過敏反應o可引起嗜酸性粒細胞增多、各種皮疹、藥可引起嗜酸性粒細胞增多、各種皮疹、藥熱等，甚至過敏性休克。熱等，甚

5、至過敏性休克。o尤以鏈霉素的過敏性休克發(fā)生率高（僅次尤以鏈霉素的過敏性休克發(fā)生率高（僅次于青霉素）。于青霉素）。3 3 神經(jīng)肌肉阻滯作用神經(jīng)肌肉阻滯作用 骨骼肌收縮無力骨骼肌收縮無力 一旦發(fā)生可用新斯的明或葡萄糖酸鈣搶救一旦發(fā)生可用新斯的明或葡萄糖酸鈣搶救。1.對氨基糖苷類過敏的患者禁用。2.氨基糖苷類的任何品種均具腎毒性、耳毒性（耳蝸、前庭）和神經(jīng)肌肉阻滯作用，因此用藥期間應監(jiān)測腎功能（尿常規(guī)、血尿素氮、血肌酐），嚴密觀察患者聽力及前庭功能，注意觀察神經(jīng)肌肉阻滯癥狀。一旦出現(xiàn)上述不良反應先兆時，須及時停藥。需注意局部用藥時亦有可能發(fā)生上述不良反應。3.氨基糖苷類抗菌藥物對社區(qū)獲得上、下呼吸道

6、感染的主要病原菌肺炎鏈球菌、A 組溶血性鏈球菌抗菌作用差，又有明顯的耳、腎毒性，因此對門急診中常見的上、下呼吸道細菌性感染不宜選用本類藥物治療。由于其耳、腎毒性反應，本類藥物也不宜用于單純性上、下尿路感染初發(fā)病例的治療。4.腎功能減退患者應用本類藥物時，需根據(jù)其腎功能減退程度減量給藥，并應進行血藥濃度監(jiān)測，調(diào)整給藥方案，實現(xiàn)個體化給藥。5.新生兒應盡量避免使用本類藥物。確有應用指征時，應進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)監(jiān)測結果調(diào)整給藥方案。嬰幼兒、老年患者應慎用該類藥物，如確有應用指征，有條件亦應進行血藥濃度監(jiān)測。6.妊娠期患者應避免使用。哺乳期患者應避免使用或用藥期間停止哺乳。7.本類藥物不宜與其他腎

7、毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強利尿劑同用。與注射用第一代頭孢菌素類合用時可能增加腎毒性。8.本類藥物不可用于眼內(nèi)或結膜下給藥，因可能引起黃斑壞死。l 1944年從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得；年從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得；l 第一個應用于臨床的氨基糖苷類第一個應用于臨床的氨基糖苷類 ；l 第一個治療結核病藥物；第一個治療結核病藥物；l 常用其硫酸鹽常用其硫酸鹽l一線藥包括：異煙肼（INH）、鏈霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）、利福平（RFP）和氨硫脲（TB1）。二線藥包括：對氨基水楊酸鈉（PAS）、丁胺卡那霉素（AKM）、紫霉素（VM）、卷曲霉素（CPM）、環(huán)絲氨酸（CS

8、）、乙（丙）硫異煙胺（1，314Th、1，321Th）、對氨基水楊酸異煙肼（力克肺疾，Pa）。 l 對對G-桿菌（活性低）；桿菌（活性低）；l 對鼠疫、土拉菌?。ㄓ刑匦В?；對鼠疫、土拉菌?。ㄓ刑匦В籰 結核桿菌（有效，包括膿腔和干酪化膿結核桿菌（有效，包括膿腔和干酪化膿腔）腔）l 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌引起的心內(nèi)膜炎（聯(lián)合青霉素）引起的心內(nèi)膜炎（聯(lián)合青霉素）首選首選【抗菌活性抗菌活性】l 最易引起過敏反應；最易引起過敏反應；l 耳毒性常見；耳毒性常見；l 其次為神經(jīng)肌肉麻痹；其次為神經(jīng)肌肉麻痹；l 腎毒性發(fā)生率較低。腎毒性發(fā)生率較低。【不良反應不

9、良反應】l 從小單胞菌的培養(yǎng)液中分離獲得從小單胞菌的培養(yǎng)液中分離獲得 【抗菌特點抗菌特點】l 各種各種 G-桿菌尤其沙雷菌屬感染；桿菌尤其沙雷菌屬感染；l 銅綠假單胞菌所致嚴重感染銅綠假單胞菌所致嚴重感染 （聯(lián)合羧芐西林）；（聯(lián)合羧芐西林）；l G+：腸球菌、葡萄球菌或草綠色鏈球菌所致：腸球菌、葡萄球菌或草綠色鏈球菌所致嚴重感染（聯(lián)合青霉素或其它抗生素）嚴重感染（聯(lián)合青霉素或其它抗生素）首選首選l 耳毒性耳毒性l 腎毒性腎毒性l 神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯l 過敏反應（偶見）過敏反應（偶見）【不良反應不良反應】l 從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得，也可由卡那霉從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得，也可由卡那霉 素素

10、B脫氧獲得。脫氧獲得。 【抗菌特點抗菌特點】l 抗肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬等抗肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬等G-桿桿 菌包括銅綠假單胞菌慶大霉素菌包括銅綠假單胞菌慶大霉素l 但抗其它但抗其它G-桿菌慶大霉素桿菌慶大霉素l 葡萄球菌有效葡萄球菌有效l 對耐慶大霉素菌株有效對耐慶大霉素菌株有效l 是卡那霉素的半合成衍生物是卡那霉素的半合成衍生物 【抗菌特點抗菌特點】l 氨基糖苷類抗生素中抗菌譜最廣的抗生素氨基糖苷類抗生素中抗菌譜最廣的抗生素l 抗菌作用慶大霉素抗菌作用慶大霉素l 優(yōu)點：對腸道優(yōu)點：對腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定的多種鈍化酶穩(wěn)定l

11、常用于對其它氨基糖苷類耐藥菌感染常用于對其它氨基糖苷類耐藥菌感染首選首選 【基本結構、分類基本結構、分類】1.1.氫化駢四苯（四個環(huán)）氫化駢四苯（四個環(huán)）2.2.不同品種為環(huán)上不同品種為環(huán)上5 5、6 6、7 7 位上取代基團不同。位上取代基團不同。3.3.分類分類 天然：天然： 四環(huán)素，土霉素，金霉素，地四環(huán)素，土霉素，金霉素，地美環(huán)素美環(huán)素 半合成：半合成： 多西環(huán)素，米諾環(huán)素，美他多西環(huán)素，米諾環(huán)素，美他環(huán)素環(huán)素l四環(huán)素類抗菌藥物包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類具廣譜抗菌活性，對葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸桿菌科（大腸埃希菌、克雷伯菌屬）、不動

12、桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等具有抗菌活性，且對布魯菌屬具有良好抗菌活性。l耐藥菌株和不良反應兩大問題耐藥菌株和不良反應兩大問題l土霉素土霉素 腸道阿米巴痢疾腸道阿米巴痢疾l金霉素金霉素 外用結膜炎、沙眼外用結膜炎、沙眼【抗菌機制抗菌機制】 1. 抑制蛋白質(zhì)合成：抑制蛋白質(zhì)合成： 與核糖體與核糖體30S30S亞基結合亞基結合 阻止阻止aa-tRNAaa-tRNA進入進入A A位位-抑制肽鏈的延長。抑制肽鏈的延長。2.2.細胞膜通透性增加細胞膜通透性增加-生命物質(zhì)外漏生命物質(zhì)外漏3.3.主要作為速效抑菌藥。主要作為速效抑菌藥。 【耐藥耐藥】 耐藥株較多，特別是耐藥株較多，特別是G G+ +球菌、腸球

13、菌、腸道菌道菌天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性 天然與半合成四環(huán)素有部分交叉耐天然與半合成四環(huán)素有部分交叉耐藥藥【抗菌特點抗菌特點】 G G+ + 菌：鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球、炭疽、菌：鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球、炭疽、 不如青霉素不如青霉素G G- - 菌：布魯氏桿菌：布魯氏桿 、霍亂、痢疾、大腸桿菌、霍亂、痢疾、大腸桿菌 不如氨基糖苷類不如氨基糖苷類對傷寒，副傷寒，綠膿桿菌，結核，病毒，真菌對傷寒，副傷寒，綠膿桿菌，結核，病毒，真菌無效無效【藥動學藥動學】吸收吸收：口服吸收不完全：口服吸收不完全,Ca ,Ca 2+2+、Mg Mg 2+2+減少減少其吸收，宜空腹服用。其

14、吸收，宜空腹服用。分布分布：廣泛，易沉積在骨骼：廣泛，易沉積在骨骼, ,牙齒及釉質(zhì)，牙齒及釉質(zhì)，可透胎盤和乳汁。可透胎盤和乳汁。 代謝、排泄代謝、排泄：部分以原型腎排，泌尿系統(tǒng)：部分以原型腎排，泌尿系統(tǒng)感染。感染。 【抗菌譜及應用抗菌譜及應用】1.1.大多數(shù)的細菌大多數(shù)的細菌 G G+ + G G- -菌菌2.2.四體四體立克次體立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病：斑疹傷寒、恙蟲病 （首選）（首選）支支 原原 體體：支原體肺炎：支原體肺炎衣衣 原原 體體：鸚鵡熱：鸚鵡熱, , 性病淋巴肉芽腫、沙眼病。性病淋巴肉芽腫、沙眼病。螺螺 旋旋 體體：回歸熱：回歸熱3.3.阿米巴原蟲阿米巴原蟲-土霉素土霉素首選

15、：鼠疫、腹股溝肉芽腫、布魯菌病、霍亂、首選：鼠疫、腹股溝肉芽腫、布魯菌病、霍亂、 HpHp【不良反應不良反應】1.1.胃腸道反應胃腸道反應 飯后服減輕（但減少吸收）飯后服減輕（但減少吸收）2.2.二重感染二重感染 真菌病：念珠菌所致真菌?。耗钪榫?偽膜性腸炎（難辨梭菌）偽膜性腸炎（難辨梭菌） a. a. 停廣譜停廣譜 b. b. 抗菌抗菌 真菌：真菌： 制霉菌素制霉菌素 難辨梭菌性腸炎：難辨梭菌性腸炎： 萬古霉素萬古霉素 、甲硝、甲硝唑唑3.3.對骨、牙生長的影響對骨、牙生長的影響 禁用于妊娠月以上的婦女禁用于妊娠月以上的婦女 8 8歲以內(nèi)的兒童歲以內(nèi)的兒童特點（與天然者比較）：特點（與天

16、然者比較）： 口服吸收好基本不受食物及金屬離口服吸收好基本不受食物及金屬離子影響子影響 穿透性好穿透性好 米諾環(huán)素能穿透血腦屏障。米諾環(huán)素能穿透血腦屏障。 抗菌作用強抗菌作用強 對天然類耐藥者仍敏感。對天然類耐藥者仍敏感。 t t長長1.禁用于對四環(huán)素類過敏的患者。2.牙齒發(fā)育期患者（胚胎期至8歲）使用四環(huán)素類可產(chǎn)生牙齒著色及牙釉質(zhì)發(fā)育不良，故妊娠期和8歲以下患者不可使用該類藥物。3.哺乳期患者應避免應用或用藥期間暫停哺乳。4.四環(huán)素類可加重氮質(zhì)血癥，已有腎功能損害者應避免應用四環(huán)素，但多西環(huán)素及米諾環(huán)素仍可謹慎應用。5.四環(huán)素類可致肝損害，肝病患者不宜應用，確有指征使用者減少劑量。l我院目前

17、也無該類抗生素，大家了解一下替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，通過抑制細菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。替加環(huán)素對葡萄球菌屬（甲氧西林敏感及耐藥株）、糖肽類中介金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌和鏈球菌屬具高度抗菌活性。棒狀桿菌、乳酸桿菌、明串珠菌屬、單核細胞增生李斯特菌等其它革蘭陽性菌也對替加環(huán)素敏感。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌具有良好的抗菌作用，對鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌體外具抗菌活性，但銅綠假單胞菌和變形桿菌屬對其耐藥。對碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌和不動桿菌具有良好抗菌活性。對于擬桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭菌以及微小消化鏈球菌等厭氧菌有較好作用。對支原體屬、快速生長分枝桿菌亦具良好抗菌活性。甘氨酰環(huán)素類抗生素制劑是美滿霉素（米諾環(huán)素）的衍生物。四環(huán)素類藥物的作用機制是，與30S核糖體A位結合，阻止氨基酸轉運RNA進入核糖體，從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環(huán)素類與四環(huán)素類作用機制相似，但其親和力比后者強