第十章核酸及核苷酸代謝

1、第十章核酸及核苷酸代謝l核酸的消化與吸收l核苷酸的分解代謝l嘌呤的分解l嘧啶的分解l核苷酸的生物合成l嘌呤核苷酸合成l嘧啶核苷酸合成l脫氧核糖核苷酸的合成1.核酸代謝相關(guān)疾病和抗核酸代謝藥物l核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基磷酸戊糖核苷磷酸化酶l作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料l體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式l參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié)l組成輔酶組成輔酶l活化中間代謝物活化中間代謝物一、嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)一、嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖嘌呤堿的最

2、終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷 核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基異丁酸-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生l從頭合成途徑從頭合成途徑( (de novo synthesis pathway) )l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑( (salvage synthesis pathway) ) 嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等

3、簡單物核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。苷酸的途徑。 肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┼堰适窃诤颂黔h(huán)上合成的過程1. IMP的合成的合成2. AMP和和GMP的生成的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位

4、、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶多步反應(yīng)不用記從從IMP合成合成AMP和和GMP 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需的合成需6個個ATP，7個高能磷酸鍵。個高能磷酸鍵。 AMP或或GMP的合成又需的合成又需1個個ATP。嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié) 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次

5、黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)參與補(bǔ)救合成的酶腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤 + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMPl補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。救合成。IMPAMP腺

6、苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3l從頭合成途徑從頭合成途徑l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑二、嘧啶核苷酸的合成代謝主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。核苷酸的途徑。 定義合成部位l嘧啶環(huán)先獨(dú)立合成，然后轉(zhuǎn)移到PRPP（類似于補(bǔ)救途徑）l先合成UMPn合成前體：GlnCO2Asp需要 ATPNCCCHNCOCH3HOHNCCCNCHOH

7、HNH2尿嘧啶胞嘧啶嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸CO2谷氨酰胺的從頭合成 CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶U

8、DP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi-ATP + CO2+ 谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP + 5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-嘧啶 + PRPP磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷 + ATP胸苷激酶TMP +ADP核苷單磷酸激酶AMP + ATP 2ADPGMP + ATP GDP + ADP腺苷酸激酶鳥苷酸激酶三、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成核苷二磷酸激酶ATP:底物水平磷酸化、氧化磷酸化和光合磷酸化GTP:底物水平磷酸化其他NTP:

9、在有氧條件下，細(xì)胞內(nèi)ATP濃度遠(yuǎn)高于其他幾種NTPATP是磷酸的主要供體OHHHOHHHOCH2OHOH12345OHHHOHHHOCH2OHH12345堿基堿基脫氧核苷酸核苷酸如何除去2-位的氧？核苷酸還原酶脫氧核苷酸的合成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）dNDP + ATP 激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH + H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成-NDP的還原脫氧嘧啶核苷酸的形成L痛風(fēng)尿酸產(chǎn)生過多引起L嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病

10、（SCID）腺苷脫氨酶（ADA）單個基因突變引起LLesch-Nyhan綜合征L乳清酸尿癥 別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理脫氧次黃嘌呤核苷嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID）L是一種隱性的性連鎖遺傳性疾病，因此患者幾是一種隱性的性連鎖遺傳性疾病，因此患者幾乎都是男性，女性僅為攜帶者。該病的病因是乎都是男性，女性僅為攜帶者。該病的病因是由于由于HGPRT有缺陷造成的。有缺陷造成的。L主要癥狀包括：高尿酸血癥、肌強(qiáng)直、智力遲主要癥狀包括：高尿酸血癥、肌強(qiáng)直、智力遲鈍和自殘等。鈍和自殘等。l癥狀：癥狀：乳清酸尿癥是一種遺傳性疾病，主要表現(xiàn)為尿中排出大量乳清酸、生長遲緩和重度貧血。l病因：病因：催化嘧啶核苷酸從頭合

11、成反應(yīng)的具有乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和OMP脫羧酶活性的雙功能酶的缺陷。l治療：治療：臨床用尿嘧啶或尿苷治療。尿嘧啶或尿苷在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)補(bǔ)救途徑生成UMP，從而抑制CPS-活性，從而抑制嘧啶核苷酸的從頭合成，減少乳清酸的產(chǎn)生。可用于治療癌癥，也經(jīng)常用作抗病毒的藥物。（1）葉酸類似物（2）谷氨酰胺類似物（3）堿基類似物 （4）核苷類似物一、葉酸類似物氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）是葉酸類似物，能抑制哺乳動物細(xì)胞二氫葉酸還原酶，臨床上被用于多種癌癥的治療二、谷氨酰胺的類似物（一）嘌呤類似物l在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)補(bǔ)救途徑轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的核苷酸類似物，抑制嘌呤核苷酸的合成：1)抑制IMP AMP或GMP；2)競爭性抑制HGPRT，阻斷嘌呤核苷