冠心病治療方法的演變和思考(全文)

1、冠心病治療方法的演變和思考（全文）現(xiàn)代醫(yī)學將冠狀動脈的狹窄、阻塞導致的心肌缺血、缺氧稱為冠狀動 脈性心臟病，簡稱冠心病。其發(fā)病機制非常復雜，遺傳因素和高血壓、高 血脂、糖尿病、吸煙、肥胖，性別和年齡等易患因素共同作用，促進了該 病的發(fā)生發(fā)展。從全球范圍而言，近半個世紀以來心血管疾病尤其是冠心 病的發(fā)病年齡明顯提前，已成為導致中老年人群致殘和致死的最重要疾 病，成為威脅人類生命和健康的“第一殺手”，因此冠心病診治方法長期以 來一直是醫(yī)學界的研究熱點和重點。同樣，中醫(yī)理論對冠心病的認識也由 來已久，中醫(yī)古典素問-臟氣法時論云：“心病者，胸中痛，脅支滿， 脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內痛?！痹谄渌嚓P

2、中醫(yī)古籍中記載的“卒心 痛”、“久心痛”、“厥心痛”、“胸痹心痛”等病證的癥候，也均與冠心病的癥 狀的描述相一致。隨著基礎醫(yī)學、材料科學、計算機技術和循證醫(yī)學的進 步，使得冠心病的防治觀念、手段均在快速更新，“量體裁衣”式的個體化 治療策略讓冠心病治療效果明顯提升，“重在預防”的觀念深入人心。筆者 通過回顧冠心病治療方法的歷史變遷，并結合近期的循征醫(yī)學證據(jù)，對目 前冠心病的防治的方法的演變和目前的主流觀點做簡要的概述。一、冠心病治療方法從“被動”到“主動”的變遷冠心病的治療原則是幵源節(jié)流、急則治標，緩則治本，以及標本兼治。藥物治療一直是疾病治療的基礎，目前應用的藥物主要包括改善預后和改 善癥狀

3、兩類，部分藥物兼具這兩方面的作用。祖國醫(yī)學在冠心病治療中 也有獨到之處，已經幵發(fā)了多種治療的冠心病的藥物，應用較廣的是活血 化瘀類藥物，以經驗用藥為主，缺乏詢證醫(yī)學研究的證據(jù)。而在冠心病治 療中占主導地位的藥物是西藥。主要應用下列幾類。硝酸酯類、鈣拮抗劑均可通過擴張血管而改善冠脈血流量進而減輕癥狀。雖然上世紀90年代GISSI-3臨床試驗的結果未能證明單硝酸異山梨 醇酯能夠冠心病的預后，但在改善癥狀和抗心肌缺血方面，硝酸酯類藥物 在ACC/AHA和ESC治療急性冠脈綜合征的指南中均作為一類推薦1-3。經臨床幾百年的應用證明此類藥物在緩解心絞痛發(fā)作方面療效顯著，目前 尚無可以替代的藥物。鈣拮抗劑

4、主要指長效鈣拮抗劑，在冠心病患者緩解心絞痛并改善缺血方面的治療效果在 ACTION試驗中被進一步證實，隨訪 4.9年的結果顯示，對伴有高血壓的穩(wěn)定性心絞痛患者，硝苯地平控釋片 可使一級終點事件的發(fā)生率顯著降低達13 %。目前國內指南推薦長效鈣拮抗劑可作為合并高血壓的冠心病患者緩解心絞痛并改善缺血的初始治療 藥物4。但是，對短效鈣拮抗劑的應用可誘發(fā)心肌梗塞提出了警示并形成 了共識。改善預后的藥物主要包括五大類即阿司匹林、氯吡咯雷、他汀類、B受 體阻滯劑和ACEI或ARB。這些藥物中尤其是他汀類藥物對冠心病預后的 改善作用已經得到廣泛認可。他汀類的問世和應用是現(xiàn)代冠心病治療史上 的一個里程碑。從4

5、S研究幵始，一系列大規(guī)模的臨床試驗結果相繼證明： 他汀類藥物可以明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，在冠心病的二級 預防中有著重要的作用。基礎和臨床研究也證明他汀類藥物治療不僅能改 善預后，并能能使冠狀動脈粥樣硬化斑塊病變消退。斑塊不穩(wěn)定、破裂和血栓形成是冠心病發(fā)病的基礎，因此，抗血小板藥物也是冠心病治療的基 礎用物，兼有防和治的作用。另外，植物神經也在冠心病發(fā)生和發(fā)展中起 一定的作用，特別是與冠心病猝死有關。B受體阻滯劑對降低心肌氧耗、 減少缺血引起的惡性心律失常和改善預后方面的療效顯著，已經作為心梗 后無禁忌證患者的一線治療藥物。ACEI或ARB在冠心病并發(fā)高血壓、心衰的治療中兼有治療作用

6、和改善預后的作用，在臨床研究中也得到了證 實，并廣泛應用。除上述藥物治療外，其他改善冠心病癥狀的方法還包括一些外科手段。 根據(jù)資料記載，1916年Jonnesco首先采用交感神經結封閉來緩解胸痛 癥狀，1927年Sin ger提出胸神經根部切除術以治療心絞痛，1933年Blumgart為了降低冠心病患者的全身代謝狀況，而采取甲狀腺全切除術 來治療心絞痛。這些治療方法的提出和應用主要受當時對冠心病認識水平 低下的影響，無針對性，故在臨床實踐中被淘汰。不可否認，上述幾類藥物和外科手段在降低冠心病的死亡率方面發(fā)揮 了巨大的作用，但從疾病預防角度來看，這些治療方法均是在冠心病癥狀 出現(xiàn)之后才應用于患者

7、本身，故從發(fā)病時間來看，冠心病的藥物治療處于 相對“被動”或“滯后”的位置于是，心血管醫(yī)生們幵始探索一些相對“主動” 的治療策略，直接針對冠狀動脈的病理解剖設計治療方法，即解除冠狀動 脈血管的狹窄，改善供血。1956年Bailey等采用冠狀動脈內膜剝除術來 治療心絞痛，但未能得到推廣應用。直至上世紀中葉，在體外循環(huán)技術應 用的基礎上，以大隱靜脈、內乳動脈以及其他部位的動脈為移植物的冠狀 動脈旁路移植術（冠脈搭橋術）幵始應用于臨床。第一例冠脈搭橋術于I960年5月2日在美國Albert Einstein 醫(yī)學院完成，是以乳內動脈用作 血管橋，吻合于右冠狀動脈。此后，克里夫蘭診所的Favaloro

8、醫(yī)師又發(fā)明了采用大隱靜脈搭橋的辦法，隨后冠脈搭橋術在全世界范圍內逐年增加 。國內于1974年11月8日，由阜外心血管病醫(yī)院郭加強教授為一位 50多歲的冠心病患者成功施行，幵創(chuàng)了我國冠脈搭橋術的先河。如今，冠狀動脈外科搭橋手術已從早期高死亡率、高風險的治療方法逐漸變?yōu)榘踩?和高成功率的治療方法。國內的治療水平也與國外接近。冠脈搭橋技術的 出現(xiàn)，改變了冠心病治療的“被動”局面。具有針對性和有效性，廣泛應用 于平民和政要。二、冠心病治療方法從“巨創(chuàng)”到“微創(chuàng)”的轉變在冠狀動脈搭橋手術發(fā)展的同時，心臟內科醫(yī)師也在尋找一些更微創(chuàng) 的辦法來治療冠心病。1958年，Sones在給一例風濕性心臟瓣膜病患者 進

9、行主動脈造影時，無意中將 30 ml造影劑注入該患者的右冠狀動脈，雖 然患者當時出現(xiàn)了心臟驟停，但是，這個意外的事件造就了人類首例選擇 性冠脈造影術。而在此基礎上發(fā)展了冠狀動脈疾病的診斷和治療方法。1977年心血管介入治療的先驅 Gruentzig 醫(yī)生與Myler、Hanna醫(yī)生合 作，在美國進行了人類首例幵胸冠脈血管成形術。同年9月15日，Gruen tzig在蘇黎世進行了世界上首例經皮血管腔內成形術(Percuta neous tran slu minal cor onary an gioplasty， PTCA )。應用球囊擴張導管為一位冠心病患者，在前降支病變處進行了醫(yī)學史上具有劃

10、時代意義的PTCA術，并取得巨大成功，10年后該患者再次行冠脈造影 顯示其前降支血管仍然通暢。此后又是一個十年，1986年法國的Puel和瑞士的Sigwart醫(yī)師幵展了冠狀動脈支架植入術，冠脈支架的植入可有效解決單純PTCA時經常遇到的血管彈性回縮、內膜撕裂、急性血栓形成等 難題，很大程度上彌補了單純PTCA的不足，明顯改善了冠狀動脈介入治療的遠期效果，成為了冠心病介入治療的第二個里程碑。但這種冠脈裸金 屬支架(bare metal stent ，BMS )植入還遠遠不是冠心病介入治療的終 點，隨著BMS植入患者的增多，長期的臨床隨訪結果顯示，靶血管內支架植入部位的再狹窄發(fā)生率仍高達30 %。

11、基礎研究表明，支架植入部位的血管損傷后平滑肌細胞遷移至內膜并增生是支架植入術后再狹窄的 關鍵環(huán)節(jié)，而血管平滑肌的增生類似腫瘤細胞增生。因此，受此啟發(fā)，醫(yī) 學研究人員著手將多種具有抗增殖作用的抗腫瘤藥物通過聚合物技術將其載于支架上，制成藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES) ，2001年雷帕霉素、紫杉醇等藥物已經被制成藥物洗脫支架，應用于抑制和預防 支架術后再狹窄，2003年美國FDA批準藥物洗脫支架應用于臨床。藥物 洗脫支架問世，使靶血管再狹窄率降至3%以下，也被稱為冠心病介入治療的第三個里程碑7。金屬支架為異物植入體內，影響后續(xù)的治療。近年 來已經成功研發(fā)出可吸收的支

12、架，并已經成功應用于臨床。在冠心病介入治療發(fā)展的同時，冠脈搭橋手術也在探索著“微創(chuàng)”的道路。 根據(jù)當前臨床幵展的情況，冠脈搭橋手術微創(chuàng)化的趨勢主要包括以下幾個 方面：一、小切口手術：指不用常規(guī)正中胸骨劈幵途徑，采用側幵胸小切 口的冠狀動脈旁路移植術；二、非體外循環(huán)手術：指不使用體外循環(huán)、心 臟不停跳的CABG ;三、胸腔鏡手術：指胸腔鏡輔助的CABG，其中包括機器人輔助的胸腔鏡CABG8。此外，與微創(chuàng)冠脈搭橋術相關的醫(yī)療器械 也應運而生，如內鏡下大隱靜脈采集器、心臟搭橋穩(wěn)定器、“達芬奇”機器 人、非穿透性自動血管吻合器等也應用于臨床。這些方法進一步減少了傳 統(tǒng)冠脈搭橋的創(chuàng)傷，從而減輕患者的痛苦

13、。三、冠心病介入治療從“管腔”到“管壁”的轉變隨著冠心病介入治療新技術的不斷涌現(xiàn)和大量科學的臨床試驗結果公 布，冠脈介入治療理念也發(fā)生了巨大的變化。比如，長期以來冠狀動脈造 影被認為是診斷冠狀動脈疾病和指導冠脈介入治療的“金標準”，它通過顯 影劑對管腔充盈的情況來判定血管有無狹窄，并通過與參考血管的直徑相 比來判定狹窄的百分比，但病理解剖發(fā)現(xiàn)許多冠脈病變在血管腔橫截面上 呈現(xiàn)為不規(guī)則的偏心性狹窄，即使行多個投照角度造影亦不易被發(fā)現(xiàn)，漏 診率較高。此外，在整段冠狀動脈狹窄的基礎上發(fā)生的局限性嚴重狹窄， 由于其參照血管本身不正常，往往低估病變處的狹窄程度。而血管內超聲 技術(Intravascul

14、ar Ultrasound， IVUS )的出現(xiàn)彌補了上述不足，它不僅可觀察到管壁結構和管腔形態(tài)，準確地測量血管直徑、管腔面積和斑塊 面積，還可明確斑塊的性質和偏心程度，特別是對造影顯示為臨界病變的 冠脈狹窄，可以判斷其嚴重性和穩(wěn)定性，進而指導介入治療。比如對左主 干臨界病變，LITRO研究共入選了 354例左主干臨界病變患者，90.5 %的 最小管腔面積(minimal lumen area，MLA )v 6 mm2 患者行血管重建治療，96 %的MLA >6 mm2的患者推遲行血運重建，平均隨訪2年結果顯示，推遲治療組和血運重建組無事件生存率相似，分別為 87.3 %和 80.6 %

15、( P=0.3 )，推遲治療組僅8例患者需進行左主干血運重建。這就 提示，對于IVUS顯示6.0 mm2的左主干臨界病變患者，可暫緩行PCI治療，且隨訪期間發(fā)生不良心血管事件的概率很低9。此外，為了對粥樣斑塊進行精確分析，在IVUS的基礎上，新型斑塊分析技術 VH-IVUS (虛 擬組織學斑塊分析技術)也逐漸在臨床上廣泛使用，它可對斑塊回聲中的 頻譜信號進行分析，從而對斑塊的組織成分進行模擬成像，使得超聲能夠 更加直觀地對斑塊進行定性及定量分析。國外有學者采用VH-IVUS技術評估了與主要不良心血管事件( major adverse cardiovascular eve nts，MACE )相

16、關的非閉塞性斑塊的組織學特點，該研究共納入了50例臨界病變患者，隨訪1年的結果顯示，共發(fā)生 5例MACE均為靶病變再次血 運重建(target lesion revascularization ，TLR)，MACE 組斑塊體積、 纖維脂肪組織體積明顯高于非 MACE組，而且MACE組所有的病變均為“薄帽”的纖維粥樣斑塊(thin-cap fibroatheroma， TCFA)10。繼IVUS之后，光學相干斷層掃描 (optical cohere nee tomography ， OCT)也在判斷冠脈病變中幵始應用，OCT的空間分辨率為IVUS的10倍, 可以更清楚地顯示管腔內壁、脂核成分、纖

17、維帽厚度，這些解剖學的信息 對斑塊和疾病的危險分層和治療干預選擇有重要作用，與IVUS相比，對于內徑v 3mm 的冠脈血管的臨界病變，OCT明顯優(yōu)于IVUS。四、冠心病介入治療從“解剖”到“功能”的轉變冠狀動脈造影及血管內超聲和 OCT雖然能對病變狹窄程度進行影像學 評價，而這種狹窄到底對遠端血流產生了多大影響卻不得而知，且這些圖 像形態(tài)學的方法并不能準確識別是哪一個病變引起了患者的心肌缺血。 1993年Nico Pijls等提出了通過壓力測定推算冠脈血流的新指標即血流儲備分數(shù)(Fractional Flow Reserve， FFR)，它是指當冠脈存在狹窄時獲得的最大血流量與冠脈正常時最大血

18、流灌注的比值。FFR的測試結果與心肌灌注研究結果相似，經過長期的基礎與臨床研究，F(xiàn)FR已經成為冠脈狹窄功能性評價的公認指標，它可以回答冠脈的狹窄是否會導致心肌的缺 血。目前認為，如果 FFR小于0.75，提示狹窄病變影響遠端心肌供血不 足，必須干預病變；如果 FFR大于0.8，提示狹窄病變一般不引起心肌供 血不足，可以延遲干預，使用藥物治療；如果FFR介于0.750.8之間，需結合臨床等其他指標來綜合判斷。DEFER研究表明，對于多支病變患者， 如果FFR評定該病變不誘導缺血，則可推遲行PCI術，其每年心血管死亡或心梗發(fā)生風險僅1 %，低于同期的常規(guī)由冠脈造影指導介入治療后的發(fā) 生率11。FAME試驗結果顯示，對使用 FFR指導治療的穩(wěn)定性冠心病且 有二支或三支血管病變的患者與僅使用血管造影術指導治療的患者相比， 不僅改善了臨床結果，而且節(jié)省了治療費用12。之后進行的FAME II試驗的隨訪結果證實，接受FFR指導的介入手術的患者，因為緊急血運重建 而再次入院的病例數(shù)與單純使用藥物治療的對照組相比減少了86 %13?；谏鲜鲅麽t(yī)學證據(jù)，2012年中國經皮冠狀動脈介入治療指南更加注 重冠脈功能學檢查，指南指出對于冠脈造影觀察狹窄程度為50 %70 %的臨界病變，應采用FFR做無創(chuàng)生理功能評估測試，確定其是否導致缺血， 并以此作為制定多支病變 P