尤特克單抗(stelara)中文說(shuō)明書

1、STELARA?(ustekinumab)使用說(shuō)明書2009年12月第二版譯自：/drugsatfda_docs/label/2009/125261s001lbl.pdf以下是處方資料的重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用STELARA?全部資料。見(jiàn)STELARA?完整處方資料。STELARA? (ustekinumab)注射劑，為皮下使用美國(guó)2009年初次批準(zhǔn)最近重要修改。湯教授注：以下用紅色標(biāo)記劑量和給藥方法，對(duì)給藥的一般考慮 (2.2) 11/2009劑量和給藥方法, 為STELARA?給藥指導(dǎo)裝配針頭安全保護(hù)預(yù)裝注射器 (2.3) 1

2、1/2009適應(yīng)證和用途STELARA?是一種人白介素-12和-23拮抗劑適用于治療成年患者(18歲或以上)有中度至嚴(yán)重斑塊性銀屑病是光療和全身治療的備選者。(1)劑量和給藥方法STELARA? 是通過(guò)皮下注射給藥。(2)對(duì)患者體重 <100 kg (220 lbs)，推薦劑量是最初45 mg和4周后，接著每12周45 mg。 (2.1)對(duì)患者體重 >100 kg (220 lbs), 推薦劑量最初是90 mg和4周后，接著每12周90 mg。 (2.1)劑型和規(guī)格45 mg/0.5 mL在單次使用預(yù)裝注射器中(3)90 mg/1 mL在單次使用預(yù)裝注射器中(3)45 mg/0.5

3、 mL在單次使用小瓶中(3)90 mg/1 mL在單次使用小瓶中(3)禁忌證無(wú)(4)     警告和注意事項(xiàng)感染：曾發(fā)生嚴(yán)重感染。任何臨床上重要活動(dòng)性感染是不要開(kāi)始用STELARA?。如發(fā)生嚴(yán)重感染停止STELARA?直至感染解決。(5.1)特殊感染的理論風(fēng)險(xiǎn)：遺傳上缺乏IL-12/IL-23患者曾報(bào)道來(lái)自分枝桿菌、沙門氏菌和卡介苗(BCG)免疫接種嚴(yán)重感染。臨床情況指示應(yīng)考慮診斷檢驗(yàn)。(5.2)結(jié)核(TB)評(píng)價(jià)：開(kāi)始用STELARA?治療前評(píng)價(jià)患者TB。給STELARA?前開(kāi)始潛伏TB治療。(5.3)惡性?。篠TELARA?可能增加惡性病風(fēng)險(xiǎn)。尚未評(píng)價(jià)

4、有惡性病史或已知惡性病患者用STELARA?。(5.4)可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)：報(bào)道1例。如懷疑立即治療和停用STELARA?。(5.5)不良反應(yīng)最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生率>3%和大于安慰劑)：鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、和疲勞。(6.1)為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，請(qǐng)聯(lián)系Centocor Ortho Biotech公司或FDA藥物相互作用活疫苗：用STELARA?不應(yīng)給予活疫苗。(7.1)同時(shí)治療：尚未評(píng)價(jià)STELARA?與免疫抑制劑或光療聯(lián)用的安全性。(7.2)完整處方資料1 適應(yīng)證和用途STELARA?適用于治療有中度至嚴(yán)重斑塊性銀屑病的成年患者(18歲或以上)是光療和全身治療的

5、備選者。2 劑量和給藥方法2.1 給藥STELARA? 是通過(guò)皮下注射給藥。1)對(duì)患者體重<100 kg(220 lbs)，推薦劑量最初是45 mg和4周后，接著每12周45 mg。2)對(duì)患者體重>100 kg(220 lbs)，推薦劑量最初是90 mg和4周后，接著每12周90 mg。受試者體重>100 kg，45 mg也顯示有效。然而，這些受試者中90 mg導(dǎo)致更高療效見(jiàn)臨床研究(14)。尚未評(píng)價(jià)超過(guò)2年時(shí)STELARA?的安全性和有效性。2.2 對(duì)給藥的一般考慮STELARA?是意向在醫(yī)生監(jiān)督下皮下給藥。給藥前，應(yīng)肉眼觀測(cè)STELARA?是否有顆粒物質(zhì)和變色。STELA

6、RA?是無(wú)色至淡黃色和可能含少許小半透明或白色顆粒。STELARA?如變色或云霧狀，或存在其它物質(zhì)不應(yīng)使用。STELARA?不含防腐劑; 所以，應(yīng)遺棄小瓶和/或注射器內(nèi)保留的任何產(chǎn)品。預(yù)裝注射器上針頭帽含干天然橡膠(1種乳膠衍生物)。對(duì)乳膠敏感的人員不應(yīng)處置針頭帽。建議每次注射給予不同解剖位置(例如上臂、臀區(qū)、大腿、或腹部任何四分之一)而不是既往注射部位，和不要注入壓痛、瘀傷、紅斑或硬結(jié)區(qū)域。當(dāng)使用單次使用小瓶時(shí)，建議用27號(hào)，?英寸針頭。STELARA?只應(yīng)由衛(wèi)生保健人員給藥。STELARA?只應(yīng)給予嚴(yán)密監(jiān)查患者和有醫(yī)生隨訪的患者。2.3 為裝配針頭安全保護(hù)預(yù)裝注射器STELARA?給藥指導(dǎo)

7、參考提供指導(dǎo)的以下圖解。防止過(guò)早激活針頭安全保護(hù)，在使用期間任何時(shí)候不要碰針頭保激活護(hù)夾。1)握住注射器體部和取下針頭帽。當(dāng)取下針頭帽或活塞可能移動(dòng)，不要握住注射器活塞或活塞頭。如它掉下無(wú)針頭帽在位時(shí)不要使用預(yù)裝注射器。2)建議皮下注射STELARA?見(jiàn)劑量和給藥方法 (2.2)。3)通過(guò)推注射器活塞直至活塞頭完全在針頭保護(hù)翼間，注射所有藥品。注射完整預(yù)裝注射器內(nèi)容物一定激活針頭保護(hù)。 4)注射后，維持在活塞頭上壓力和從皮膚取出針頭。緩慢從活塞頭上取下拇指讓空注射器取出蓋上針頭帽如下圖所示：5)使用過(guò)的注射器應(yīng)放在有防穿刺容器中。3 劑型和規(guī)格STELARA?溶液是無(wú)色至淡黃色外觀和

8、含90 mg ustekinumab每mL.1)45    g/0.5 mL在單次使用預(yù)裝注射器中2)90    g/1 mL在單次使用預(yù)裝注射器中3)45    g/0.5 mL在單次使用小瓶中4)90 mg/1 mL在單次使用小瓶中4 禁忌證無(wú)。5 警告和注意事項(xiàng)5.1 感染STELARA?可能增加感染和潛感染的再激活。接受STELARA?受試者中觀察到嚴(yán)重細(xì)菌，真菌，和病毒感染見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)。臨床上有任何重要活動(dòng)性感染患者不應(yīng)給予STELARA?。STELARA?

9、不應(yīng)給藥直至感染解決或被適當(dāng)治療。如征象和癥狀提示發(fā)生一種感染指導(dǎo)患者就醫(yī)。有慢性感染或復(fù)發(fā)感染史患者中當(dāng)考慮使用STELARA?時(shí)小心對(duì)待。在銀屑病發(fā)展計(jì)劃中發(fā)生嚴(yán)重感染需要住院。這些嚴(yán)重感染包括蜂窩組織炎、憩室炎、骨髓炎、病毒感染、胃腸炎、肺炎、和泌尿道感染。5.2 對(duì)特殊感染易感性的理論風(fēng)險(xiǎn)遺傳上缺乏IL-12/IL-23個(gè)體對(duì)傳播來(lái)自分枝桿菌(包括肺結(jié)核性，環(huán)境分支桿菌)，沙門氏菌(包括非傷寒株)，和Bacillus Calmette-Guerin(BCG卡介菌)免疫接種感染是特別易感至播散型。在這類患者中曾報(bào)道嚴(yán)重感染和致死結(jié)局。不知道有藥理學(xué)阻斷IL-12/IL-23的患者是否有來(lái)

10、自用STELARA?治療將被對(duì)這些類型感染易感。如臨床情況指示應(yīng)被考慮適當(dāng)診斷試驗(yàn)，如組織培養(yǎng)，糞培養(yǎng)。5.3 治療前對(duì)結(jié)核評(píng)價(jià)開(kāi)始用STELARA?治療前評(píng)價(jià)患者對(duì)結(jié)核感染。有活動(dòng)性結(jié)核患者不要給STELARA?。給予STELARA?前開(kāi)始治療潛伏結(jié)核。有既往潛伏或活動(dòng)性結(jié)核史的患者，不能證實(shí)適當(dāng)治療療程開(kāi)始STELARA?前考慮抗-結(jié)核治療。患者接受STELARA?在治療期間和后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)查活動(dòng)性結(jié)核的征象和癥狀。5.4 惡性病STELARA?是一種免疫抑制劑和可能增加惡性病的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床研究中接受STELARA?受試者中報(bào)道惡性病見(jiàn)不良反應(yīng)(6.1)。在嚙齒類模型中， IL-12/IL-2

11、3p40的抑制增加惡性病的風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)非臨床毒理學(xué)(13)。尚未在有惡性病史或一致惡性病患者中評(píng)價(jià)STELARA?的安全性。5.5 可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征在臨床開(kāi)放計(jì)劃期間包括3523例STELARA?-治療受試者觀察到一例可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)。該受試者，接近2年期間曾接受12劑STELARA?，存在頭痛，癲癇發(fā)作和混亂。未給予另外STELARA?注射而受試者用適當(dāng)治療后完全恢復(fù)。RPLS是一種神經(jīng)疾患，不是由神經(jīng)脫鞘或某種已知感染劑所致。RPLS可能存在頭痛、癲癇發(fā)作、混亂和視覺(jué)混亂。情況曾伴隨包括先兆子癇、子癇驚厥、急性高血壓、細(xì)胞毒藥物和免疫抑制治療。曾報(bào)道致死結(jié)局。如懷疑R

12、PLS，應(yīng)停用STELARA?和給予適當(dāng)治療。5.6 免疫接種開(kāi)始用STELARA?治療前，患者應(yīng)接受被當(dāng)前免疫指導(dǎo)原則推薦該年齡的所有免疫接種。正在用STELARA?治療的患者不應(yīng)接受活疫苗。用STELARA?治療期間或開(kāi)始治療前1年或停止治療后1年不應(yīng)給予卡介苗BCG。Caution is advised when administering live vaccines to 接觸接受STELARA?患者的家人給予活疫苗時(shí)建議要小心，因?yàn)閬?lái)自接觸家人排出的潛在風(fēng)險(xiǎn)并傳播至患者。接受STELARA?治療療程期間非活疫苗免疫接種可能不會(huì)引起防止疾病足夠的免疫反應(yīng)。5.7 同時(shí)治療尚未評(píng)價(jià)STE

13、LARA?與其它免疫抑制劑或光療聯(lián)用的安全性。在基因操作IL-12和IL-23兩者或單獨(dú)IL-12缺乏小鼠中紫外線誘發(fā)皮膚癌更早和更頻見(jiàn)非臨床毒理學(xué)(13)。6 不良反應(yīng)下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在說(shuō)明書另處被討論：1)感染見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)2)惡性病見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)3)可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5)6.1 臨床研究經(jīng)驗(yàn)安全性資料反映在2266例銀屑病受試者中暴露于STELARA?，包括1970例暴露至少6個(gè)月，1285例暴露至少1年，和373例暴露至少18個(gè)月。因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行的，某藥臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能與另一藥物臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率直

14、接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。表1 總結(jié)了至少1%以及研究1和研究2的安慰劑-對(duì)照階段時(shí)STELARA?組比安慰劑組發(fā)生率較高的不良反應(yīng)發(fā)生率。不良藥物反應(yīng)發(fā)生率小于1%包括：蜂窩組織炎和某些注射部位反應(yīng)(疼痛、腫脹、瘙癢、硬結(jié)、出血、瘀傷、和刺激)。臨床試驗(yàn)期間發(fā)生一例可逆性后腦白質(zhì)腦病綜合征RPLS見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.5).感染銀屑病受試者臨床研究的安慰劑對(duì)照階段中(對(duì)安慰劑治療受試者平均隨訪12.6周和對(duì)STELARA?-治療受試者13.4周)，27%的STELARA?-治療受試者報(bào)道感染(1.39每受試者隨訪年)與之比較24%的安慰劑治療受試者(1.21每受試者隨訪年)。

15、STELARA?-治療受試者有0.3%發(fā)生嚴(yán)重感染(0.01每受試者隨訪年)和安慰劑治療受試者為0.4% (0.02每受試者隨訪年) 見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.1)。在銀屑病臨床試驗(yàn)的對(duì)照和非對(duì)照部分，STELARA?-治療受試者61%報(bào)道感染(1.24每受試者隨訪年)。報(bào)道0.9%受試者嚴(yán)重感染(0.01每受試者隨訪年)。惡性病在銀屑病臨床試驗(yàn)的對(duì)照和非對(duì)照部分，STELARA?-治療受試者0.4%報(bào)道惡性病除外非黑色素瘤皮膚癌(0.36每100例受試者隨訪年)。STELARA?-治療受試者報(bào)道非黑色素瘤皮膚癌為0.8%(0.80每100例受試者隨訪年) 見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.4)。嚴(yán)重惡性病包

16、括乳腺、結(jié)腸、頭和頸、腎、前列腺、和甲狀腺癌。免疫原性血清中存在ustekinumab可能干擾抗-ustekinumab抗體的檢測(cè)導(dǎo)致由于分析干擾的不確定性結(jié)果。在研究1和2中，在血清可能存在ustekinumab時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)抗體。表2總結(jié)來(lái)自研究1和2抗體結(jié)果。在研究1最末次ustekinumab注射是在第28和48周間，而末次檢測(cè)抗-ustekinumab抗體是在第52周。在研究2中末次ustekinumab注射是在第16周而末次抗-ustekinumab抗體檢測(cè)是在第24周。這個(gè)資料反映在橋接免疫分析中對(duì)ustekinumab抗體檢驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性受試者的百分率，和是高度依賴于分析靈敏度和特異性

17、。另外，在某種分析中觀察到抗體陽(yáng)性的發(fā)生率可能受幾種因子影響，包括樣品處理，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥和所患疾病。由于這些理由，比較對(duì)ustekinumab抗體的發(fā)生率與對(duì)其它產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。7 藥物相互作用未曾用STELARA?進(jìn)行藥物相互作用研究。7.1 活疫苗不應(yīng)與STELARA?同時(shí)給予活疫苗見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.6)。7.2 同時(shí)治療尚未評(píng)價(jià)STELARA?與免疫抑制劑或光療聯(lián)用的安全性見(jiàn)警告和注意事項(xiàng)(5.7)。7.3 CYP450底物在慢性炎癥期間某些細(xì)胞因子(如, IL-1, IL-6, IL-10, TNF, IFN)增高水平可能改變CYP450酶的形成。因此，ustek

18、inumab可能使CYP450酶形成正?；?。未曾報(bào)道IL-12或IL-23在調(diào)解CYP450酶中的作用。然而，患者開(kāi)始用ustekinumab中同時(shí)接受CYP450底物，特別是治療指數(shù)窄的藥物，應(yīng)考慮監(jiān)查治療效應(yīng)(如，對(duì)華法林)或藥物濃度(如，對(duì)環(huán)孢霉素)和當(dāng)需要時(shí)調(diào)節(jié)個(gè)體藥物劑量見(jiàn)臨床藥理學(xué)(12.3)。11 描述STELARA?是針對(duì)IL-12和IL-23細(xì)胞因子的p40亞單位的一種人IgG1單克隆抗體。用DNA重組技術(shù)，STELARA?在一株充分確定特點(diǎn)重組細(xì)胞株內(nèi)生產(chǎn)并用標(biāo)準(zhǔn)的-工藝過(guò)程技術(shù)純化。制造過(guò)程包含為清除病毒的步驟。STELARA?由1326個(gè)氨基酸組成和有估算的分子質(zhì)量范圍

19、從148,079至149,690 道爾頓。可得到以下規(guī)格STELARA?：45 mg ustekinumab在0.5 mL和90 mg ustekinumab在1 mL中。STELARA?是在一個(gè)有27號(hào)規(guī)格固定?英寸針頭的單次使用預(yù)裝注射器，或一個(gè)單次使用2 mL帶有包被塞子的Type I型玻璃小瓶?jī)?nèi)無(wú)菌溶液中供應(yīng)。注射器裝配干天然橡膠(1種乳膠衍生物)制造的一個(gè)被動(dòng)針頭保護(hù)和一個(gè)針頭復(fù)蓋。每支45 mg ustekinumab預(yù)裝注射器還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(0.5 mg)，山梨醇80(0.02 mg)，和蔗糖(38 mg)裝填至最終體積0.5 mL。每支90 mg u

20、stekinumab預(yù)裝注射器還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(1 mg)，山梨醇80(0.04 mg)，和蔗糖(76 mg)裝填至最終體積1.0 mL。每支45 mg ustekinumab小瓶還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(0.5 mg)，山梨醇80(0.02 mg)，和蔗糖(38 mg)裝填至最終體積0.5 mL。每支90 mg ustekinumab小瓶還含：L-組氨酸和L-組氨酸單鹽酸鹽一水物(1 mg)，山梨醇80(0.04 mg)，和蔗糖(76 mg)裝填至最終體積1.0 mL。STELARA?溶液是無(wú)色至淡黃色外觀和pH 5.7-6.3。STELARA?不

21、含防腐劑.12 臨床藥理學(xué)12.1 作用機(jī)制Ustekinumab是一種人IgG1?單克隆抗體高親和力和特異性結(jié)合至白介素(IL)-12和IL-23細(xì)胞因子兩者使用的p40蛋白亞單位。IL-12和IL-23是涉及炎癥和免疫反應(yīng), 例如天然殺傷細(xì)胞激活和CD4+ T-細(xì)胞分化和激活的天然存在的細(xì)胞因子。在體外模型中，ustekinumab被顯示擾亂IL-12和IL-23介導(dǎo)的信號(hào)和細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，是通過(guò)這些細(xì)胞因子與一種共享的細(xì)胞表面受體鏈，IL-12 1擾亂其相互作用。12.2 藥效學(xué)在一項(xiàng)小開(kāi)拓性研究中，觀察到在銀屑病受試者中在基線時(shí)和治療后2周時(shí)測(cè)定的皮膚活檢病變中分子靶點(diǎn)IL-12和I

22、L-23的mRNA的表達(dá)降低。12.3 藥代動(dòng)力學(xué)吸收在銀屑病受試者中，單次皮下給予45 mg(N=22)和90 mg(N=24)的ustekinumab達(dá)到血清最高濃度的中位時(shí)間(Tmax分別為13.5天和7天。在健康受試者中(N=30)，中位Tmax值(8.5天)單次皮下給予90 mg ustekinumab后與銀屑病受試者中觀察到有可比性。多次皮下給藥后STELARA?中位Tmax值，28周時(shí)達(dá)到ustekinumab的穩(wěn)態(tài)血清濃度。平均(±SD)穩(wěn)態(tài)血清谷濃度范圍從0.31 ± 0.33 g/mL(45 mg)至0.64 ± 0.64 g/mL(90 mg

23、)。當(dāng)每12周皮下給藥時(shí)，血清ustekinumab濃度隨時(shí)間無(wú)明顯積蓄。分布銀屑病受試者皮下給予45 mg(N=18)和90 mg(N=21)ustekinumab后，末端相期間表觀分布容積均數(shù)(±SD) (Vz/F)分別為161 ± 65 mL/kg和179 ± 85 mL/kg。單次靜脈給予有銀屑病受試者后，末端相期間均數(shù)(± SD)分布容積(Vz)的范圍從56.1 ± 6.5 to 82.1 ± 23.6 mL/kg。代謝尚未確定ustekinumab代謝通路的特征。作為一種人IgG1單克隆抗體ustekinumab預(yù)計(jì)通過(guò)與

24、內(nèi)源性IgG相同方式的降解通路被降解為小肽和氨基酸。消除銀屑病受試者單次靜脈給予ustekinumab后，全身清除率(CL)均數(shù)(±SD)范圍從1.90 ± 0.28 to 2.22 ± 0.63 mL/day/kg?？缭剿秀y屑病研究靜脈和皮下給藥后，均數(shù)(±SD)半衰期范圍從14.9 ± 4.6至45.6 ± 80.2天。體重當(dāng)給予相同劑量，受試者體重 >100 kg與體重 100 kg受試者有較低中位血清ustekinumab濃度。肝和腎損傷沒(méi)有可供利用的肝和腎損傷患者中藥代動(dòng)力學(xué)資料。老年人進(jìn)行一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析(N

25、=106/1937受試者大于或等于65歲)評(píng)價(jià)年齡對(duì)ustekinumab的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在大于65歲受試者中藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(清除率和分布容積)無(wú)明顯變化。藥物-藥物相互作用正在同時(shí)接受CYP450底物，尤其是治療指數(shù)窄的患者，在患者開(kāi)始用ustekinumab時(shí)，監(jiān)查治療效應(yīng)(如，對(duì)華法林)或藥物濃度(如，對(duì)環(huán)孢霉素)應(yīng)被考慮和當(dāng)需要時(shí)調(diào)整藥物的個(gè)體劑量見(jiàn)藥物相互作用(7.3).14 臨床研究?jī)身?xiàng)多中心，隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對(duì)照研究(研究1和研究2)總共納入1996例18歲和以上有累及斑塊銀屑病最小體表面積10%，和銀屑病面積和嚴(yán)重性指數(shù)(PASI)計(jì)分>12，和為光療或全身治療的備選者的受試者。有斑點(diǎn)的, 紅