拉帕替尼說明書

1、說明：網(wǎng)上資料，包括兩個(gè)版本的說明書，僅供參考?！舅幤访Q】 通用名稱：甲苯磺酸拉帕替尼片 商品名稱：甲苯磺酸拉帕替尼片(泰立沙) 英文名稱：Lapatinib ditosylate 拼音全碼：JiaBenHuangSuanLaPaTiNiPian(TaiLiSha)【主要成份】甲苯磺酸拉帕替尼，N-(3-氯-4-(3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(2-(甲磺?；?乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二對(duì)甲苯磺酸鹽?！境?份】 分子式：C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S) 分子量：943.48【性 狀】本品為黃色薄膜衣片，一側(cè)平面，另一側(cè)刻有凹陷GS XJG刻痕。

2、【適應(yīng)癥/功能主治】本品用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過度表達(dá)的，既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。【規(guī)格型號(hào)】250mg*10s【用法用量】推薦劑量為1250mg，每日1次，第121天服用，與卡培他賓2000mg/d，第114天分2次服聯(lián)用。拉帕替尼，應(yīng)每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1h或飯后2h后服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。妊娠級(jí)別D，孕婦禁用。是否通過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應(yīng)停止授乳。老年人用藥與年輕患者未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。未對(duì)腎臟嚴(yán)重?fù)p害及透析患者做過臨床試驗(yàn)，中重度肝損害的患者應(yīng)酌減劑量。【不良反應(yīng)】臨床試驗(yàn)中觀察到的大于

3、10%的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等4。與卡培他賓合用，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。個(gè)別患者可出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降，間質(zhì)性肺炎。 其最常見之副作用為腸胃消化道系統(tǒng)方面的副作用，即是惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴(yán)重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。 當(dāng)病患出現(xiàn)二級(jí)(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心臟左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，L

4、VEF)下降時(shí)，必須停止使用，以避免產(chǎn)生心臟衰竭。當(dāng)LVEF回復(fù)至正常值或病患無癥狀后兩個(gè)禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并沒有一生最多使用量。 由于拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統(tǒng)代謝的藥物，在使用其他具有誘導(dǎo)或是抑制CYP酵素的藥物時(shí)，必須要注意劑量的調(diào)整。孕婦一般不應(yīng)該使用拉帕替尼，因?yàn)槠鋺言卸拘苑诸悶镈，因此如果沒有絕對(duì)的需要或是對(duì)母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。【禁 忌】對(duì)泰立沙以及同類過敏患者禁用。【注意事項(xiàng)】1.左室射血分?jǐn)?shù)降低

5、。2.肝毒性。3.重度肝損害的患者。4.腹瀉。5.間質(zhì)性肺部/肺炎。6.QT延長。7.藥物相互作用。8.對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。【兒童用藥】尚不明確?！纠夏昊颊哂盟帯可胁幻鞔_?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】有充分證據(jù)證明，在對(duì)孕早期婦女進(jìn)行的充分嚴(yán)格的對(duì)照研究中未見到對(duì)胎兒產(chǎn)生損害（在其后6個(gè)月中也未見到危害證據(jù)）。【藥物相互作用】在體外拉帕替尼片在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 37倍，半衰期延長1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4誘導(dǎo)劑，每次1

6、00 mg，每日2次，3 d后改為每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。【藥物過量】尚不明確?！舅幚矶纠怼考妆交撬崂撂婺崞切》肿?-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。 4種乳腺癌細(xì)胞株中BT474和SKBr3對(duì)拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級(jí)別級(jí)別，對(duì)于膀胱癌的2種細(xì)胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達(dá)）和J82（ErbB1和Er

7、bB2低度表達(dá)），增強(qiáng)順鉑的療效。 在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長。拉帕替尼對(duì)曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效。【藥代動(dòng)力學(xué)】二甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細(xì)胞株中BT474和 SKBr3對(duì)拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級(jí)別級(jí)別，對(duì)于膀胱癌的2種細(xì)胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達(dá)）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達(dá)），增強(qiáng)順鉑的療效1。在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的

8、腫瘤生長。拉帕替尼對(duì)曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效2。 口服吸收不完全，而且個(gè)體差異較大，約4 h后達(dá)到最大濃度(Cmax)，半衰期24 h，每日給藥后67 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每天給藥1 250 mg，Cmax為2.43 g/ml(1.573.77 g/ml)，血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC) 為 36.2 g.h/ml(23.456 g.h/ml)。分開服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加34倍3。 拉帕替尼與白蛋白及1酸糖蛋白結(jié)合率高（99%），體外研究4證實(shí)，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2 h，多次給藥后，有效半衰期延長至24 h，主要

9、由在肝臟中被CYP3A4和 CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%?！举A 藏】遮光 ，密封保存?！景?裝】10片每盒?！居?效 期】36 月【批準(zhǔn)文號(hào)】H20130750【生產(chǎn)企業(yè)】Glaxo Group LimitedTYKERB(拉帕替尼lapatinib)片使用說明書2010年1月修改版 (2010-12-21 09:24:36)轉(zhuǎn)載標(biāo)簽：拉帕替尼lapatinib泰克布tykerb激酶抑制劑乳癌分類：藥物使用說明書泰克布TYKERB(拉帕替尼lapatinib)片使用說明書2010年1月修改版公司：史克必成(SMITH

10、KLINE BEECHAM)修改說明書史：01/29/2010 修改說明書；01/29/2010修改說明書；01/29/2010 新或修改適應(yīng)證；07/07/2008 修改說明書；08/20/2007 修改說明書；4/27/2007修改說明書；03/13/2007批準(zhǔn)說明書處方資料重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用泰克布的所有資料。請參閱下文見泰克布完整處方資料。美國初始批準(zhǔn)：2007 優(yōu)先審評(píng)-最近重要修改-以紅色標(biāo)記適應(yīng)證和用途。(1) 01/29/2010劑量和給藥方法。(2) 01/29/2010禁忌證。(4) 01/29/2010-適應(yīng)證和用途-泰克布，一種激酶抑制劑，適用于與下述聯(lián)用

11、：(1)（1）卡培他濱，為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌其腫瘤過表達(dá)HER2和已接受既往治療包括一種蒽環(huán)類藥物，一種紫杉烷，和曲妥珠單抗患者的治療。（2）來曲唑?yàn)榧に厥荏w陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌過表達(dá)HER2受體適用激素治療絕經(jīng)后婦女的治療。為轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療未曾比較泰克布與一種芳香化酶抑制劑聯(lián)用與含曲妥珠單抗化療方案。-劑量和給藥方法-?為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌泰克布的推薦劑量是1,250 mg(5片)在第1-21天連續(xù)口服給藥每天1次(口服給藥2劑間隔約12小時(shí))與卡培他濱2,000 mg/平方米/天聯(lián)用，一個(gè)重復(fù)21天療程中第1-14天。(2.1)為激素受體陽性, HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌，泰克布的推薦劑量是1500

12、mg(6片)連續(xù)口服給藥每天1次與來曲唑聯(lián)用。當(dāng)泰克布與來曲唑共同給藥時(shí)，來曲唑的推薦劑量是2.5 mg每天1次。(2.1)（1）泰克布應(yīng)在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后1小時(shí)服用。但是，卡培他濱應(yīng)與食物或食物后30分鐘內(nèi)服用(2.1)。（2）泰克布應(yīng)每天1次服用。泰克布的每天劑量不要分服。(2.1, 12.3)（3）為心臟和其它毒性，嚴(yán)重肝受損，和CYP3A4藥物相互作用調(diào)整劑量。(2.2)-劑型和規(guī)格-?250 mg片(3)-禁忌證-?已知對(duì)本品或其任何組分嚴(yán)重超敏性(如，過敏反應(yīng))。(4)-警告和注意事項(xiàng)-?（1）曾報(bào)道左心室射血分?jǐn)?shù)減低。泰克布開始前證實(shí)正常LVEF和治療期間繼續(xù)評(píng)價(jià)。(5.1)

13、（2）拉帕替尼曾伴隨肝毒性。治療開始前監(jiān)查肝功能試驗(yàn)，和當(dāng)治療期間臨床指示時(shí)每4至6周。如患者經(jīng)受肝功能試驗(yàn)嚴(yán)重變化，終止和不要重新開始泰克布。(5.2)（3）有嚴(yán)重肝受損患者應(yīng)考慮減低劑量。(2.2, 5.3, 8.7)（4）治療期間曾報(bào)道腹瀉，包括嚴(yán)重腹瀉。如嚴(yán)重用抗-腹瀉藥處理，和補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。(5.4)（5）拉帕替尼曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎。如患者經(jīng)受嚴(yán)重肺癥狀終止泰克布。(5.5)（6）在某些患者中拉帕替尼可能延長QT間期。考慮監(jiān)查ECG和電解質(zhì)。(5.6, 12.6)（7）當(dāng)給予妊娠婦女可能發(fā)生胎兒損害。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。(5.7)-不良反應(yīng)-?用泰克布加卡培他濱

14、治療期間最常見(20%)不良反應(yīng)是腹瀉，掌足紅腫疼痛，惡心，皮疹，嘔吐，和疲勞。用泰克布加來曲唑治療期間最常見(20%)不良反應(yīng)是腹瀉，皮疹，惡心，和疲勞。 (6.1)為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)聯(lián)系GlaxoSmithKline公司電話1-888-825-5249或FDA電話1-800-FDA-1088或/medwatch.-藥物相互作用-?（1）泰克布很可能增加對(duì)同時(shí)給予被CYP3A4或CYP2C8代謝藥物的暴露。 (7.1)（2）避免強(qiáng)CYP3A4抑制劑。如不可避免，同時(shí)給予強(qiáng)CYP3A4抑制劑患者中.考慮減低泰克布劑量。(2.2, 7.2)（3）避免強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑。如

15、不可避免，同時(shí)給予強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑患者中考慮逐漸增加泰克布劑量。(2.2, 7.2)完整處方資料黑框警告1 適應(yīng)證和用途泰克布? 適用于與下述聯(lián)用：（1）卡培他濱capecitabine為晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌其腫瘤過表達(dá)HER2和既往已接受包括一種蒽環(huán)類藥物，一種紫杉烷，和曲妥珠單抗trastuzumab治療的患者治療。（2）來曲唑letrozole為過表達(dá)HER2受體適用激素治療的激素受體陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療。未曾為轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療比較泰克布與一種芳香化酶抑制劑聯(lián)用與含曲妥珠單抗化療方案。2 劑量和給藥方法2.1 推薦給藥HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌：泰克布的推薦劑量是1,250 mg在

16、第1-21天連續(xù)口服給藥每天1次與卡培他濱2,000 mg/平方米/天聯(lián)用一個(gè)重復(fù)21天療程中第1-14天(口服給藥2劑間隔約12小時(shí))。泰克布應(yīng)在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后1小時(shí)服用。泰克布的劑量應(yīng)每天 1次(5片1次給予全部)；建議每日劑量不要分服見臨床藥理學(xué)(12.3)?？ㄅ嗨麨I應(yīng)與食物或食物后30分鐘內(nèi)，服用如丟失1日劑量，患者下一天劑 量不應(yīng)加倍。治療應(yīng)繼續(xù)直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的毒性。激 素受體陽性，HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌：泰克布的推薦劑量是1,500 mg口服給藥每天1次連續(xù)與來曲唑聯(lián)用。當(dāng)與泰克布共同給藥時(shí)，來曲唑的推薦劑量是2.5 mg每天1次。泰克布應(yīng)在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后1

17、小時(shí)服用。泰克布的劑量應(yīng)每天1次(6片1次給予全部)；建議每日劑量不要分服見臨床藥理學(xué) (12.3)。2.2 調(diào)整劑量指導(dǎo)原則心臟事件：按美國癌癥研究所不良反應(yīng)常用名詞標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE)患者有左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是2級(jí)或更高和患者有LVEF減低低于機(jī)構(gòu)的正常下限時(shí)應(yīng)終止泰克布見警告和注意事項(xiàng)(5.1)和不良反 應(yīng)(6.1)。如LVEF恢復(fù)正常和患者是無癥狀，泰克布與卡培他濱聯(lián)用可能在減低劑量 (1,000 mg/天)而與來曲唑聯(lián)用可能在減低劑量1,250 mg/天，最少2周后再次開始。肝受損：有嚴(yán)重肝受損患者(Child-Pugh Class C)應(yīng)減低其泰克布劑量。(HER2陽

18、性轉(zhuǎn)移乳腺癌適應(yīng)證)劑量從1,250 mg/天減低至750 mg/天或(激素受體陽性，HER2陽性乳腺癌適應(yīng)證)從1,500 mg/天減低至1,000 mg/天。應(yīng)考慮在有嚴(yán)重肝受損患者預(yù)計(jì)調(diào)整曲線下面積(AUC)至正常范圍。但是，有嚴(yán)重肝受損患者中用這種調(diào)整劑量沒有臨床資料。.同時(shí)強(qiáng)CYP3A4抑制劑：應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A4抑制劑(如，酮康唑ketoconazole，伊曲康唑 itraconazole，克拉霉素clarithromycin，阿扎那韋atazanavir，印地那韋indinavir，萘法唑 酮nefazodone，那非那韋nelfinavir，利托那韋ritonavir，

19、沙奎那韋saquinavir，泰利霉素 telithromycin，伏立康唑voriconazole)。 葡萄柚也可能增加拉帕替尼濃度而應(yīng)避免。如患者必須與強(qiáng)CYP3A4 抑制劑共同給藥，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究。 減低拉帕替尼劑量至500 mg/天預(yù)計(jì)調(diào)整拉帕替尼AUC至無抑制劑觀察到范圍而應(yīng)被考慮吧。但是，在接受強(qiáng)CYP3A4抑制劑患者沒有這種調(diào)整劑量的臨床資料。如強(qiáng)抑制劑被終 止，拉帕替尼劑量是向上調(diào)整至適應(yīng)證劑量前應(yīng)允許有約1周清洗期見藥物相互作用(7.2).。同時(shí)強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑：應(yīng)避 免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑 (如， 地塞米松dexamethasone, 苯妥英phenytoi

20、n, 卡馬西平carbamazepine，利福平rifampin，利福布丁rifabutin，利福噴丁rifapentin，苯巴比妥 Phenobarbital，圣約翰草St. Johns Wort)。如患者必須與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑共同給藥，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究，拉帕替尼的劑量應(yīng)根據(jù)耐受性逐步遞增從1,250 mg/天至4,500 mg/天(HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌適應(yīng)證)或從1,500 mg/天遞增至5,500 mg/天(激素受體陽性，HER2陽性乳腺癌適應(yīng)證)。應(yīng)考慮拉帕替尼的劑量預(yù)計(jì)調(diào)整拉帕替尼AUC至無誘導(dǎo)劑觀察到范圍。但是，沒有患者接受強(qiáng) CYP3A4誘導(dǎo)劑用這種調(diào)整劑量臨床資料。如強(qiáng)

21、誘導(dǎo)劑被終止，拉帕替尼劑量應(yīng)減低至適應(yīng)劑量見藥物相互作用 (7.2).。其它毒性：當(dāng)患者發(fā)生2級(jí)NCI CTCAE毒性可考慮終止或中斷泰克布給藥和當(dāng)毒性改善至1級(jí)或更低可在1,250 mg/天重新開始。如毒性再發(fā)生，那么泰克布與卡培他濱聯(lián)用應(yīng)在較低劑量再開始(1,000 mg/天)和來曲唑聯(lián)用 應(yīng)在較低劑量1,250 mg/天再開始。.為共同給藥產(chǎn)品見有關(guān)制造商的處方資料的劑量調(diào)整指導(dǎo)原則在毒性事件和其它相關(guān)安全性資料或禁忌證。3 劑型和規(guī)格250 mg片 橢圓形，雙凸面，橙色，和一側(cè)凹入GS XJG圖案的薄膜包衣片。4 禁忌證在有已知對(duì)本品或其任何組分嚴(yán)重超敏性(如，過敏反應(yīng))患者中禁忌泰克

22、布。5 警告和注意事項(xiàng)5.1 左心室射血分?jǐn)?shù)減低曾報(bào)道泰克布減低LVEF見不良反應(yīng)(6.1)。在臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)(57%) LVEF減低發(fā)生在治療的頭12周內(nèi)；但是，對(duì)長期暴露數(shù)據(jù)有限。如泰克布是被給予至可能損傷左心室功能情況的患者應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。所有患者開始用泰克布治療 前應(yīng)評(píng)價(jià)LVEF確?；颊呋€LVEF是在該機(jī)構(gòu)正常限度以內(nèi)。用泰克布治療期間應(yīng)繼續(xù)評(píng)價(jià)LVEF以保證LVEF沒有下降至機(jī)構(gòu)正常低限以下見劑量和 給藥方法(2.2)。5.2 肝毒性在臨床試驗(yàn)(正常上限3倍和總膽紅素正常上限2倍)。曾報(bào)道肝毒性可能 嚴(yán)重和死亡。未確定死亡的因果關(guān)系。肝毒性可能發(fā)生在治療開始后幾天至幾月。治療開始前

23、，治療期間每4至6周，和當(dāng)臨床指示時(shí)應(yīng)監(jiān)測肝功能試驗(yàn)(轉(zhuǎn)氨酶， 膽紅素，和堿性磷酸酶)。如肝功能變化嚴(yán)重，應(yīng)終止用泰克布治療而患者不應(yīng)用泰克布再次治療見不良反應(yīng)(6.1).5.3 有嚴(yán)重肝受損患者如泰克布是將給予有嚴(yán)重預(yù)先存在肝受損患者時(shí), 應(yīng)考慮減低劑量。見劑量和給藥方法(2.2)和在特殊人群中使用(8.7)。當(dāng)治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重肝毒性患者，應(yīng)終止泰克布而患者不應(yīng)用泰克布再次治療見警告和注意事項(xiàng)(5.2)。5.4 腹瀉用泰克布治療期間曾報(bào)道腹瀉，包括嚴(yán)重腹瀉 見不良反應(yīng)(6.1)。腹瀉用抗-腹瀉藥的主動(dòng)處理很重要。嚴(yán)重腹瀉病例可能需要口服或靜脈給予電解質(zhì)和液體，以及中斷或終止用泰克布治療。5.5

24、 間質(zhì)性肺疾病/肺炎在單藥治療或與其它化療聯(lián)用時(shí)，拉帕替尼曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎見不良反應(yīng)(6.1)。應(yīng)監(jiān)查患者指示間質(zhì)性肺疾病或肺炎的肺癥狀?；颊呓?jīng)受指示間質(zhì)性肺疾病/肺炎為3級(jí)(NCI CTCAE)肺癥狀時(shí)應(yīng)終止泰克布。5.6 QT延長在晚期癌癥患者中的一項(xiàng)拉帕替尼非對(duì)照，開放劑量遞增研究中觀察到QT延長見臨床藥理學(xué)(12.4)。對(duì)已經(jīng)或可能發(fā)生QTc延長患者應(yīng)謹(jǐn)慎給予拉帕 替尼。這些情況還包括有低鉀血癥或低鎂血癥，有先天性長QT綜合征患者，用抗-心律失常藥物或其它導(dǎo)致QT延長的藥品，和累積高劑量蒽環(huán)類藥物治療的患 者。拉帕替尼給藥前應(yīng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥。5.7 妊娠中使用當(dāng)給予妊娠

25、婦女泰克布可致胎兒危害。根據(jù)動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)，泰克布預(yù)期導(dǎo)致不良生殖效應(yīng)。在器官形成和至哺乳期時(shí)給予大鼠拉帕替尼導(dǎo)致出生后頭4天內(nèi)子代死亡 見在特殊人群中使用(8.1)。在妊娠婦女中沒有用泰克布適當(dāng)和對(duì)照良好的研究。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。如妊娠時(shí)使用此藥，或如服用藥物時(shí) 患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒潛在的危害。6 不良反應(yīng)6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件性進(jìn)行，在某藥臨床試驗(yàn)中觀察到不良反應(yīng)率不能直接與另一藥物臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。HER2陽性轉(zhuǎn)移乳腺癌：在臨床試驗(yàn)中曾在12,000以上患者評(píng)價(jià)泰克布的安全性。在一項(xiàng)隨機(jī)化，3期試驗(yàn)在

26、198例患者中評(píng)價(jià)泰克布與卡培他濱聯(lián)用在 乳腺癌的療效和安全性。見臨床研究(14.1).。表1中顯示任何治療組發(fā)生至少10%患者或聯(lián)用治療組較高的不良反應(yīng)。用泰克布加卡培他濱治療期間最常見不良反應(yīng)(20%)是胃腸道(腹瀉，惡心，和嘔吐)，皮膚學(xué)(掌足紅腫疼痛和皮疹)，和疲勞。腹瀉是導(dǎo)致研究藥物終止的最常見不良反應(yīng)。最常見3和4級(jí)不良反應(yīng)(NCI CTCAE v3)是腹瀉和掌足紅腫疼痛. 在表2中顯示選定的實(shí)驗(yàn)室異常。激素受體陽性，轉(zhuǎn)移乳腺癌：在一項(xiàng)隨機(jī)化臨床試驗(yàn)有激素受體陽性，轉(zhuǎn)移乳腺癌患者(N = 1,286)，對(duì)其轉(zhuǎn)移疾病未曾接受過化療，患者接受來曲唑有或無泰克布。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，泰克布的安

27、全性譜形是與來自泰克布在晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌人群試驗(yàn)既 往報(bào)道的結(jié)果一致。表3中顯示在任何治療組發(fā)生至少10%患者和聯(lián)合治療組較高的不良反應(yīng)。表4中顯示選定的實(shí)驗(yàn)室異常。左心室射血分?jǐn)?shù)減低：由于潛在心臟毒性用HER2(ErbB2)抑制劑，臨床試驗(yàn)中在約8-周間隔監(jiān)視LVEF。LVEF 減低被定義為當(dāng)左心室心臟功能體征和癥狀的惡化是3級(jí)(NCI CTCAE)，或左心室心臟射血分?jǐn)?shù)相對(duì)于基線減低20%，是低于機(jī)構(gòu)的正常低限。在198例接受泰克布/卡培他濱聯(lián)用治療患者中，3例經(jīng)受2級(jí)和1例有 3級(jí)LVEF不良反應(yīng)(NCI CTCAE v3)。見警告和注意事項(xiàng)(5.1).。654例接受泰克布/來曲唑聯(lián)用治

28、療患者中，26例患者經(jīng)受1或2級(jí)和6例患者有3或4 級(jí)LVEF不良反應(yīng)。肝毒性：泰克布曾伴隨肝毒性見黑框警告和警告和注意事項(xiàng)(5.2)。間質(zhì)性肺疾病/肺炎：泰克布單藥治療或與其它化療聯(lián)用曾伴隨間質(zhì)性肺疾病和肺炎見警告和注意事項(xiàng)(5.5)。6.2 上市后經(jīng)驗(yàn)批準(zhǔn)后使用泰克布期間曾鑒定以下不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些反應(yīng)是從人群大小不確定志愿報(bào)告的，并非總可能可靠估計(jì)其頻數(shù)或確定與藥物暴露因果相互關(guān)系。免疫疾患：超敏性反應(yīng)包括過敏反應(yīng)見禁忌證(4)。皮膚和皮下組織疾患：指甲疾患包括甲溝炎。7 藥物相互作用7.1 拉帕替尼對(duì)藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的影響拉帕替尼在體外在臨床有意義濃度抑制CYP3A4和CYP2

29、C8。當(dāng)拉帕替尼與治療窗狹窄的CYP3A4或CYP2C8底物的藥物同時(shí)給藥時(shí)應(yīng)小心對(duì)待和 應(yīng)考慮減低同時(shí)給予底物藥物的劑量。在體外人肝微粒體中拉帕替尼不顯著抑制以下酶： CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6或UGT酶，但是，不知道其臨床意義。拉帕替尼抑制人P-糖蛋白。如泰克布與P-gp底物藥物給藥時(shí)，很可能增加底物藥物濃度，而應(yīng)小心對(duì)待。紫杉醇：在癌癥患者接受泰克布和CYP2C8底物紫杉醇，紫杉醇的24-小時(shí)全身暴露(AUC)增加23%。由于研究設(shè)計(jì)缺陷，這個(gè)來自體內(nèi)評(píng)價(jià)的紫杉醇暴露的增加可能被低估。7.2 抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A4酶藥物拉帕替尼被CYP3A4進(jìn)

30、行廣泛代謝，而同時(shí)給予CYP3A4的強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑顯著改變拉帕替尼濃度(見下文酮康唑和卡馬西平節(jié))。對(duì)必須同時(shí)接受CYP3A4酶強(qiáng)抑制劑或同時(shí)強(qiáng)誘導(dǎo)劑患者應(yīng)考慮調(diào)整拉帕替尼的劑量見劑量和給藥方法(2.2)。酮康唑：在健康受試者中接受酮康唑，一種CYP3A4抑制劑，在200 mg每天2次共7天，全身暴露(AUC)至拉帕替尼被增加至約對(duì)照的3.6-倍和半衰期增加至對(duì)照的1.7-倍。卡馬西平：在健康受試者中接受the CYP3A4誘導(dǎo)劑，卡馬西平，劑量100 mg每天2次共3天和200 mg每天2次共17天，對(duì)拉帕替尼全身暴露(AUC)減低約72%。7.3 抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)藥物拉帕替尼是流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋

31、白P-糖蛋白(P-gp, ABCB1)的底物。如泰克布與抑制P-gp藥物給藥，很可能增加拉帕替尼濃度，和應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠類別D見警告和注意事項(xiàng)(5.7).根據(jù)動(dòng)物中的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予妊娠婦女泰克布可能致胎兒危害。在器官形成期和至哺乳時(shí)給予大鼠拉帕替尼導(dǎo)致生下后頭4天內(nèi)子代死亡。當(dāng)器官形成期時(shí)給予妊娠動(dòng) 物母體毒性劑量，拉帕替尼引起胎畜異常(大鼠)或流產(chǎn)(兔)。在妊娠婦女中沒有用泰克布適當(dāng)和對(duì)照良好的研究。建議服用泰克布婦女不要成為妊娠。如妊娠期 間使用此藥，或服藥時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒潛在危害。在一項(xiàng) 研究 妊娠大鼠在器官形成期至哺乳給予拉帕替尼，在劑量1

32、20 mg/kg/天( 根據(jù)AUC為人臨床暴露 拉帕替尼加卡培他濱 1,250 mg劑量后約6.4倍 ), 91%幼畜在出生后第4天死亡。而34%60 mg/kg/天 幼畜死亡 。在本研究中最高無效應(yīng)劑量是20 mg/kg/天 (根據(jù)AUC約等于人臨床暴露 )。在妊娠大鼠和兔給予口服劑量30, 60,和120 mg/kg/天. 研究拉帕替尼 對(duì)胚胎胎兒發(fā)育的影響。沒有 致畸胎效應(yīng)； 但是, 在母體毒性劑量120 mg/kg/天 (根據(jù)AUC拉帕替尼加卡培他濱1,250 mg 計(jì)量后人臨床暴露的約6.4倍)，出現(xiàn)次要異常 (左側(cè)臍動(dòng)脈，頸肋和早熟骨化) 。在兔中，拉帕替尼在 60和120 mg/

33、kg/天 伴隨母體毒性(根據(jù)AUC 拉帕替尼加卡培他濱1,250 mg劑量后人臨床暴露分別約0.07和0.2倍)和流產(chǎn)在120 mg/kg/天.母體毒性是伴隨胎兒體重減低和次要骨骼變異。8.3 哺乳母親不知道拉帕替尼是否排泄至人乳汁。因?yàn)樵S多藥物排泄至人乳汁和因?yàn)椴溉閶雰簛碜蕴┛瞬嫉臐撛趪?yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對(duì)母親的重要性。8.4 兒童使用尚未在兒童患者中確定泰克布的安全性和有效性。8.5 老年人使用在泰克布與卡培他濱聯(lián)用(N = 198)臨床研究中轉(zhuǎn)移乳腺癌患者總數(shù)中，17%是65歲和以上，和1%是75歲和以上。在泰克布與來曲唑聯(lián)用臨床研究激素受體陽性，HE

34、R2陽性轉(zhuǎn)移乳 腺癌患者總數(shù)(N = 642)中，44%是65歲和以上，和12%是75歲和以上。年老受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性和有效性中總體差別，而其它報(bào)道的臨床經(jīng)驗(yàn)未確定 老年和較年輕患者間反應(yīng)的差別，但不能除外某些老年個(gè)體靈敏度更低的可能性。8.6 腎受損未曾在腎受損患者或正在進(jìn)行血液透析患者中進(jìn)行專門的拉帕替尼藥代動(dòng)力學(xué)研究。沒有在有嚴(yán)重腎受損患者中用泰克布的經(jīng)驗(yàn)。但是，因小于2% (拉帕替尼和其代謝物)給藥劑量被腎消除，腎受損很可能不影響拉帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。8.7 肝受損在預(yù)先存在中度(n = 8)或嚴(yán)重(n = 4)肝受損受試者(分別Child-Pugh Class B/

35、C)和在8例健康對(duì)照受試者中檢查拉帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。預(yù)先存在中度和嚴(yán)重肝受損受試者中單次口服100-mg劑量后對(duì)拉帕替尼全身暴露(AUC) 分別約增加14%和63%。由于對(duì)藥物暴露增加有嚴(yán)重肝受損患者中給予泰克布應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。對(duì)預(yù)先存在嚴(yán)重肝受損患者應(yīng)考慮減低劑量見劑量和給藥方法 (2.2)。當(dāng)治療時(shí)發(fā)生嚴(yán)重肝毒性患者，應(yīng)終止泰克布而且患者不應(yīng)用泰克布再次治療見警告和注意事項(xiàng)(5.2)。10 藥物過量對(duì)泰克布過量無已知解毒劑。在臨床試驗(yàn)中拉帕替尼曾被給予最大口服劑量是1,800 mg每天1次。更頻攝入泰克布可能導(dǎo)致血清濃度超出在臨床試驗(yàn)中觀察到和可能導(dǎo)致增加毒性。所以，丟失劑量不應(yīng)替代和給藥應(yīng)

36、恢復(fù)下一次計(jì)劃的每天劑量。曾有一篇報(bào)道一例患者服3,000 mg泰克布工10天，這例患者在第10天有3級(jí)腹瀉和嘔吐。靜脈水化后和中斷用泰克布和來曲唑治療后事件解決。因?yàn)槔撂婺嵩谀I無顯著排泄和它與血漿蛋白高度結(jié)合， 血液透析預(yù)期不是增強(qiáng)拉帕替尼消除的有效方法。11 一般描述拉帕替尼Lapatinib是一種小分子和4-苯基氨基喹唑啉類激酶抑制劑的成員。存在為二苯磺酸鹽的一水化物，有化學(xué)名N-(3-chloro- 4-(3-fluorophenyl)methyloxyphenyl)-6-5-(2-(methylsulfonyl)ethylaminomethyl)- 2-furanyl -4-qui

37、nazolinamine bis(4-methylbenzenesulfonate) 一水化物。其分子式C29H26ClFN4O4S(C7H8O3S)2 H2O和分子量943.5。拉帕替尼二苯磺酸鹽一水化物有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式：拉帕替尼是抑制黃色固體，和在25C在水中溶解度為0.007 mg/mL和在 0.1N HCl為0.001 mg/mL。泰克布的各250 mg片含405 mg拉帕替尼二苯磺酸一水化物，等同于398 mg拉帕替尼二苯磺酸或250 mg拉帕替尼游離堿.泰克布的無活性成分是：片核心：硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚乙烯吡啶酮，羥基乙酸淀粉鈉。涂層：橙色薄膜衣：FD&C黃色6號(hào)/日落黃FCF

38、鋁色淀，羥丙甲纖維素，聚乙二醇/PEG 400，聚山梨醇80，二氧化鈦。12 臨床藥理學(xué)12.1 作用機(jī)制拉帕替尼是表皮生長因子受體(EGFRErbB1)和人表皮受體型2(HER2ErbB2)受體兩者細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的一種4-苯基氨基喹 唑啉激酶抑制劑(Ki app估計(jì)值分別為3nM和13nM)有一個(gè)解離半衰期300分鐘。拉帕替尼在體外和在各種動(dòng)物模型中抑制ErbB-驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞生長。在一項(xiàng)體外研究中當(dāng)拉帕替尼和5-FU(卡培他濱的活性代謝物)在4種受試的腫瘤細(xì)胞株中被聯(lián)合使用顯示相加作用。在曲妥珠單抗-條件細(xì)胞株中評(píng)價(jià)拉帕替 尼的抑制生長效應(yīng)。在體外長期生長在含曲妥珠單抗介質(zhì)中選擇的乳

39、腺癌細(xì)胞株拉帕替尼保留明顯活性。這些體外發(fā)現(xiàn)提示這兩種藥物間無交叉耐藥性。激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞(有ER雌激素受體和/或PgR孕激素受體)共表達(dá)HER2趨向于對(duì)確定的內(nèi)分泌治療耐藥。相似地，激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞最初缺乏EGFR或HER2當(dāng)腫瘤成為對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥時(shí)，上調(diào)這些受體蛋白。12.3 藥代動(dòng)力學(xué)吸收：口服給予泰克布后吸收是不完全和變異的。在中位滯后時(shí)間0.25小時(shí)后出現(xiàn)血清濃度(范圍0至1.5小時(shí))。給藥后約4小時(shí)達(dá)到拉帕替尼的血漿峰濃度(Cmax)。泰克布的每天給藥在6至7天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，表明有效半衰期24小時(shí)。在每天劑量1,250 mg，穩(wěn)態(tài)幾何Cmax均數(shù)值(95%可信區(qū)間)為2

40、.43 g/mL(1.57至3.77 g/mL)和AUC為36.2 g?hr/mL (23.4至56 g?hr/mL)。泰克布每天劑量分次給藥與相同總量給予每天1次比較導(dǎo)致在穩(wěn)態(tài)(穩(wěn)態(tài)AUC) 暴露約較高2-倍。當(dāng)與食物給藥市拉帕替尼全身暴露增加。拉帕替尼AUC值是當(dāng)與低脂肪給藥(5% 脂肪-500卡)或與高脂肪 (50%脂肪-1,000卡)餐，分別約3-和4-倍較高(Cmax約較高2.5-和3-倍)。分布：拉帕替尼與白蛋和-1酸性糖蛋白白高度結(jié)合(99%)。在體外研究表明拉帕替尼是對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白乳腺癌耐藥蛋白(BCRP，ABCG2)和 P-糖蛋白(P-gp, ABCB1)的底物。在體外曾顯示在有

41、臨床意義濃度拉帕替尼抑制這些流出轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，以及肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP 1B1。代謝：拉帕替尼進(jìn)行廣泛代謝，主要被CYP3A4和CYP3A5，次要貢獻(xiàn)來自CYP2C19和CYP2C8生成各種氧化代謝物，在糞中回收沒有一個(gè)占超過劑量14%或血漿拉帕替尼濃度的10%。消除：在臨床劑量，單次劑量后末端半衰期為14.2小時(shí)；重復(fù)給藥表明積蓄有效半衰期24小時(shí)。拉帕替尼的消除主要通過CYP3A4/5代謝與忽略的(2%)腎排泄。在糞中回收母體拉帕替尼占口服劑量中位27%(范圍3至67%)。年齡，性別，或種族的影響：未曾進(jìn)行年齡，性別，或種族對(duì)拉帕替尼的藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。12.4 QT延長作為一項(xiàng)晚期癌癥

42、患者非對(duì)照開放劑量遞增研究的一部分評(píng)估拉帕替尼延長QT的潛能。81例患者接受每天劑量拉帕替尼范圍從175 mg/天至1,800 mg/天。在第1天和第14天系列采集ECGs評(píng)價(jià)拉帕替尼QT間期的影響。資料分析提示恒定的濃度依賴性QTc間隔的延長。13 非臨床毒理學(xué)13.1 癌發(fā)生, 突變發(fā)生, 生育力受損正在用拉帕替尼進(jìn)行2年致癌性研究。在中國倉鼠卵巢染色體畸變分析，微生物突變發(fā)生(Ames)分析，人淋巴細(xì)胞染色體畸變分析或體內(nèi)在單劑量直至2,000 mg/kg大鼠骨髓染色體畸變分析中，拉帕替尼不是致染色體斷裂的或突變發(fā)生的。但是，在藥物產(chǎn)品的一個(gè)雜質(zhì)(達(dá)4 ppm或8 m/天)當(dāng)在體外和體內(nèi)二種分析中單獨(dú)試驗(yàn)是遺傳毒性。在雌性中劑量達(dá)120 mg/kg/天和在雄性中180 mg/kg/天(根據(jù)AUC1,250 mg劑量的拉帕替尼加卡培他濱后期望人臨床暴露分別約6.4倍和2.6倍) 對(duì)雄性或雌性大鼠交配或生育力沒有影響。拉帕替尼對(duì)人生育力影響不知道。但是，當(dāng)雌性大鼠生育期和至懷孕頭6天被給予口服劑量拉帕替尼20 mg/kg/天，見到顯著減少活胎鼠數(shù)和在60 mg/kg/天時(shí)減低胎鼠體重(根據(jù)AUC分別拉帕替尼加卡培他濱1,250 mg劑量人預(yù)期臨床暴露的約6.4倍和3