欣維寧說明書

1、欣維寧說明書在不穩(wěn)定型心絞痛病人，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案（ 在肝素及阿司匹林應(yīng)用條件下負(fù)荷輸入kg/min30 分鐘，而后kg/min 至 48小時(shí) ），于注射期可以抑制體外ADPB導(dǎo)的血小板聚集約90%延長(zhǎng)出血時(shí)間倍。在30分鐘負(fù)荷輸注時(shí) 可迅速抑制并在輸注期間保持這種抑制程度。（負(fù)荷量：70KG： 15-20ml， 30分鐘；繼之：1ml/h 共： 48 小時(shí) ）在冠脈血管成形術(shù)病人中應(yīng)用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案（ 負(fù)荷量10ug/kg 靜脈推注，在 5分鐘內(nèi)推注完畢，而后以 kg/min 維持輸注16-24 小時(shí) ）， ，與肝素及阿司匹林聯(lián)用，幾乎對(duì)所有病人都可達(dá)到抑制體外

2、AD陰導(dǎo)的血小板 聚集大于90%。 5 分鐘推注并維持輸注可快速達(dá)到近乎最大程度的抑制。停止輸注替羅非班后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。（ 負(fù)荷量：70KG： 10-15ml ， 5 分鐘；繼之：1ml/h 共： 16-24 小時(shí)）本品為無色澄明液體。鹽酸替羅非班注射液與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人， 預(yù)防心臟缺血事件，同時(shí)也適用于冠脈缺血綜合征病人進(jìn)行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。100ml:鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S）5mg與氯化鈉0.9g。本品僅供靜脈使用，需有無菌設(shè)備。本品可與肝素聯(lián)用，從同一液路輸入

3、。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長(zhǎng)時(shí)間負(fù)荷輸入。還應(yīng)注意根據(jù)病人體重計(jì)算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的病人除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞：鹽酸替羅非班注射液與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始30 分鐘滴注速率為kg/min ，起始輸注量完成后，繼續(xù)以kg/min 的速率維持滴注。下表可作為按體重調(diào)整劑量的指南。本品維持量滴注應(yīng)持續(xù)36 小時(shí)。以后，停用肝素。如果病人激活凝血時(shí)間小于180 秒應(yīng)撤掉動(dòng)脈鞘管。嚴(yán)重腎功能不全病人: 如上面調(diào)整劑量表所特別指出的，對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全的病人 （ 肝素清除率小于30ml/min） ，本品的劑量應(yīng)減少50%（參見注

4、意事項(xiàng)，嚴(yán)重腎功能不全，藥代動(dòng)力學(xué)，病人的特點(diǎn)，腎功能不全） 。其他病人: 對(duì)于老年病人（ 參見老年患者用藥） 或女性病人不推薦調(diào)整劑量。使用說明1. 在使用之前應(yīng)肉眼檢查顆粒及變色。2. 根據(jù)上表按體重調(diào)整適當(dāng)?shù)慕o藥速度。3. 任何剩余溶液都須丟棄。本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、鹽酸咪達(dá)唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮（ 安定 ）在同一條靜脈輸液管路中使用。根據(jù)文獻(xiàn)資料，本品與肝素和阿司匹林聯(lián)合治療時(shí)，與藥物有關(guān)的最常見不良事件是出血（研究者的報(bào)告通常是滲出或輕

5、度出血）。在PRISM-PLUS）小板受體抑 制對(duì)缺血綜合癥的治療-限于有不穩(wěn)定的癥狀和體征的病人）和RESTORE（羅非 班對(duì)結(jié)果和再狹窄的隨機(jī)療效研究） 研究中用TIMI* 標(biāo)準(zhǔn)判定的嚴(yán)重和輕度出血的發(fā)生率如下:+除有禁忌癥外，病人均接受阿司匹林治療。+血紅蛋白下降大于50g/L ，伴或不伴有一個(gè)確定部位的出血、顱內(nèi)出血或心包填塞。§血紅蛋白下降 30g/L ，伴有已知部位的出血、自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血。在PRISM-PLU撕究中鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組或?qū)φ战M（接受肝素治療） 均未報(bào)告有顱內(nèi)出血。在RESTORE究中顱內(nèi)出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝 素聯(lián)合治療組為而對(duì)

6、照組（接受肝素治療）為%在PRISM-PLU撕究中，腹膜 后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和對(duì)照組分別為%和 %。在RESTORE究中，腹膜后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和對(duì)照 組分別為%和 %。接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療或肝素單獨(dú)治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療的患者與肝素單獨(dú)治療的患者相比，其出血的危險(xiǎn)性增加相似。對(duì)這些人群不需調(diào)整劑量（參見用法用量，其他病人）。接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療的患者較對(duì)照組更易出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療后可逆轉(zhuǎn)。血小板下降到

7、小于90, 000mm3勺患 者百分比為%血小板下降到小于50, 000mm班者百分比為%血小板下降見于無血小板減少癥病史并再次使用血小板糖蛋白IIb/IIIa 受體拮抗劑的病人。在鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療組最常見的（ 發(fā)生率大于1%）與藥物相關(guān)的非出血性不良反應(yīng)有惡心%）、發(fā)熱%）和頭痛%）; 在對(duì)照組中它們的發(fā)生率分別為%、 %和 %。在臨床研究中，不良事件的發(fā)生率在不同的種族、有無高血壓、糖尿病或高膽固醇血癥的患者中通常是相似的。非出血性不良事件的總發(fā)生率在女性患者（ 與男性患者相比） 和老年患者（ 與年輕患者相比） 中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素

8、聯(lián)合治療組和肝素單獨(dú)治療組是相似的（ 參見上述的出血性事件） 。以下不良反應(yīng)在上市后也有報(bào)道:出血 : 顱內(nèi)出血、腹膜后出血、心包積血、肺（ 肺泡） 出血和脊柱硬膜外血腫。致使性出血罕見。全身 : 急性及 / 或嚴(yán)重血小板計(jì)數(shù)減少可伴有寒戰(zhàn)、輕度發(fā)熱或出血并發(fā)癥。超敏感性 : 嚴(yán)重變應(yīng)性反應(yīng)包括過敏性反應(yīng)。在替羅非班輸注第一天，初次治療時(shí)以及再次使用時(shí)均有過敏性病例發(fā)生的報(bào)導(dǎo)。有些病例伴有嚴(yán)重的血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù) 10, 000/mm3）b實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果:接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療的患者最常見的實(shí)驗(yàn)室不良事件與出血相關(guān)。發(fā)現(xiàn)有血紅蛋白、血球壓積和血小板計(jì)數(shù)下降。也可見尿和大便隱血增加

9、。鹽酸替羅非班禁用于對(duì)其任何成分過敏的患者。由于抑制血小板聚集可增加出血的危險(xiǎn)，所以鹽酸替羅非班禁用于有活動(dòng)性內(nèi)出血、顱內(nèi)出血史、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)脈瘤的患者; 也禁用于那些以前使用鹽酸替羅非班出現(xiàn)血小板減少的患者。鹽酸替羅非班應(yīng)慎用于下列病人:1、近期 （1 年內(nèi)） 出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血2、已知的凝血障礙、血小板異?；蜓“鍦p少病史3、血小板計(jì)數(shù)小于150， 000/mm34、 1 年內(nèi)的腦血管病史5、 1 個(gè)月內(nèi)的大的外科手術(shù)或嚴(yán)重軀體創(chuàng)傷史6、近期硬膜外的手術(shù)7、病史、癥狀或檢查結(jié)果為壁間動(dòng)脈瘤8、嚴(yán)重的未控制的高血壓（收縮壓大于180mmHg口/或舒張

10、壓大于110mmHg）9、急性心包炎10、出血性視網(wǎng)膜病11、慢性血液透析出血的預(yù)防因?yàn)辂}酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯(lián)用的安全性尚未確定。鹽酸替羅非班治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)病人有無潛在的出血。當(dāng)出血需要治療時(shí)，應(yīng)考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。曾有報(bào)道發(fā)生致命性出血（見不良反應(yīng)）。股動(dòng)脈穿刺部位: 鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發(fā)生率，特別是在股動(dòng)脈鞘管穿刺部位。當(dāng)要進(jìn)行血管穿刺時(shí)要注意確保只穿刺股動(dòng)脈的前壁，避免用Seldinger（ 穿透 ）技術(shù)使鞘管進(jìn)入。鞘管拔出后要注意正確止血并密切觀察。實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè): 在鹽酸替羅非班

11、治療前、推注或負(fù)荷輸注后6 小時(shí)內(nèi)以及治療期間至少每天要監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血球壓積（ 如果證實(shí)有顯著下降需更頻繁 ） 。 在原先接受過血小板糖蛋白IIb/IIIa 受體拮抗劑的病人應(yīng)當(dāng)考慮盡早監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。如果病人的血小板計(jì)數(shù)下降到小于90, 000/mm3則需要再進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)以排除假性血小板減少。如果已證實(shí)有血小板減少，則須停用鹽酸替羅非班和肝素，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)和治療。此外，在治療前應(yīng)測(cè)定活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）,并且應(yīng)當(dāng)反復(fù)測(cè)定APTT仔細(xì)監(jiān)測(cè)肝素的抗凝效應(yīng)并據(jù)此調(diào)整劑量（ 見 用法用量 ） 。 有可能發(fā)生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產(chǎn)品如血小板糖蛋白II

12、b/IIIa 受體拮抗劑聯(lián)用時(shí)尤其可能。嚴(yán)重腎功能不全在臨床研究中，已證明有嚴(yán)重腎功能不全（ 肌酐清除率小于30ml/min） 的患者其替羅非班血漿清除率下降。對(duì)于這樣的病人應(yīng)減少本品的劑量（ 參見用法用量 ）對(duì)妊娠婦女尚沒有進(jìn)行適當(dāng)且對(duì)照良好的研究。在妊娠期間鹽酸替羅非班只可用于以證明對(duì)胎兒潛在的益處大于潛在的危險(xiǎn)時(shí)。尚不知鹽酸替羅非班是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以排泌到人乳汁中，而且可能對(duì)哺乳的嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，所以要根據(jù)此藥對(duì)母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。在臨床研究中，鹽酸替羅非班對(duì)老年病人（65歲）的有效性與對(duì)年輕人（65歲 ） 的

13、相似。老年病人接受本品和肝素聯(lián)合治療或者肝素單獨(dú)治療比年輕病人有較高的出血發(fā)生率。不考慮年齡因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療的患者與單獨(dú)應(yīng)用肝素的患者相比其出血解除性的增加相似。非出血性不良事件的總發(fā)生率在老年患者要高一些（與年輕患者相比）; 但在老年患者當(dāng)中，鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療和肝素單獨(dú)治療相比，非出血性不良事件的發(fā)生率相似。不需要調(diào)整劑量（參見用法用量，其他病人）。對(duì)于鹽酸替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進(jìn)行了研究。鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)用時(shí)，比單獨(dú)使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加 （參見 不良反應(yīng)）。 當(dāng)鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物（如華法令 ）合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎

14、（參見注意事項(xiàng)，出血的預(yù)防）。在臨床研究中鹽酸替羅非班與 B-阻滯劑、鈣拮抗劑、非番體抗炎藥（NSAIDS）及 硝酸酯類聯(lián)用，未見有臨床意義上的不良相互作用。在PRISM研究（血小板受體抑制對(duì)缺血綜合征的治療）一個(gè)亞組的病人（n=762） 中， 接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對(duì)替羅非班的血漿清除率沒有具臨床意義的相互作用。這些藥物是: 醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫(kù)酯鈉、依那普利、呋塞米、 優(yōu)降糖、 肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲

15、氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。臨床試驗(yàn)中，曾由于疏忽導(dǎo)致替羅非班過量，分別發(fā)生在推注和負(fù)荷滴注時(shí)，為推薦劑量的5倍和2倍，及Ng/kg/min的維持滴注速率的倍。過量用藥最常見的表現(xiàn)是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導(dǎo)管部位的輕度出血 （ 參見注意事項(xiàng)，出血的預(yù)防） 。過量使用替羅非班時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人的臨床情況適當(dāng)中斷治療或調(diào)整滴注劑量。鹽酸替羅非班可通過血液透析清除。藥理學(xué) 血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合癥即不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗塞以及

16、冠脈血管成形術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥的主要病理生理學(xué)問題。鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa 受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關(guān)的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa 結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。體外實(shí)驗(yàn)顯示，鹽酸替羅非班可抑制-磷酸腺甘（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集及延長(zhǎng)健康人與冠心病病人的出血時(shí)間（BT） ，這表明鹽酸替羅非班可強(qiáng)效抑制血小板功能。 抑制的時(shí)間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。鹽酸替羅非班注射液以kg/min 的速度輸注4 小時(shí)，與阿司匹林合用可近乎最大程

17、度地抑制血小板聚集，對(duì)延長(zhǎng)出血時(shí)間有輕度的相加作用。在不穩(wěn)定型心絞痛病人，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案（ 在肝素及阿司匹林應(yīng)用條件下負(fù)荷輸入kg/min30 分鐘， 而后 kg/min 至 48小時(shí) ）， 于注射期可以抑制體外ADM導(dǎo)的血小板聚集約90加延長(zhǎng)出血時(shí)間倍。在30分鐘負(fù)荷輸注時(shí)可 迅速抑制并在輸注期間保持這種抑制程度。在冠脈血管成形術(shù)病人中應(yīng)用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案（ 負(fù)荷量10ug/kg 靜脈推注，在 5 分鐘內(nèi)推注完畢，而后以 kg/min 維持輸注16-24 小時(shí) ）， ，與肝素及阿司匹林聯(lián)用，幾乎對(duì)所有病人都可達(dá)到抑制體外 ADM導(dǎo)的血小板聚 集大于90%。 5 分

18、鐘推注并維持輸注可快速達(dá)到近乎最大程度的抑制。停止輸注替羅非班后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。毒理學(xué)鹽酸替羅非班對(duì)小鼠或大鼠單次靜脈用的半數(shù)致死量（LD50）大約是 5mg/kg。5mg/kg的最大劑量（為推薦每日人體用劑量的22倍）受化合物溶解度和最大可接 受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對(duì)小鼠的單次口服用 LD50大約是 500mg/kg。 在靜脈或口服給藥的研究中，未見到死亡、異常體征或與藥物相關(guān)的體重改變。在大鼠及狗中經(jīng)一系列連續(xù)靜脈輸注5 周的毒性研究評(píng)估了鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達(dá)108 小時(shí)都無需停藥。鹽酸替羅非班的潛在致癌危險(xiǎn)性尚未作過評(píng)估。鹽酸替羅非班在微生物及V

19、-79 哺乳類細(xì)胞的致突變實(shí)驗(yàn)為陰性。此外，在實(shí)驗(yàn)室堿性洗出液及染色體畸變實(shí)驗(yàn)中未見直接遺傳毒性。在這些檢驗(yàn)中鹽酸替羅非班的濃度高達(dá)30mM相當(dāng)于人推薦治療劑量的20, 000倍以上。文獻(xiàn)資料顯示，鹽酸替羅非班注射液經(jīng)靜脈用量達(dá)5 mg/kg（ 推薦用于人每日最大劑量的22倍 ）在雄性小鼠骨髓細(xì)胞中未誘發(fā)染色體畸變。在雄性及雌性大鼠用鹽酸替羅非班靜脈劑量至5mg/kg/日的一項(xiàng)研究中，未見對(duì)生育及生殖制能力有何影響。這些劑量大約是推薦用于人體每日最高劑量的22倍以上。 大鼠及兔的發(fā)育毒性研究也未見對(duì)母體或幼胎有毒性證據(jù)。再有， 通過宮內(nèi)接觸及哺乳對(duì)大鼠性成熟的一項(xiàng)潛在發(fā)育毒性研究表明關(guān)于死亡、生長(zhǎng)、 發(fā)育及 F1 代性成熟未見與藥物相關(guān)的影響。在有關(guān)發(fā)育毒性研究中，靜脈輸注鹽酸替羅非班最高劑量達(dá)5mg/kg/日（推薦用于人每日最大劑量的22倍）。在 ml 的濃度范圍內(nèi)，替羅非班與血漿蛋白結(jié)合