中藥對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護作用

1、中藥對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護作用    蒽環(huán)類藥物包括阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素和米托蒽醌等，是臨床廣泛應用的抗腫瘤藥物，對于年輕人群中發(fā)病率高、有望治愈的腫瘤，如急性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及乳腺癌等，這些藥物具有不可替代的作用。為提高療效，化療方案中蒽環(huán)類藥物的劑量通常較大，但是，隨著劑量增加，藥物誘發(fā)心臟毒性的發(fā)生率也會增加，這就限制了其在臨床上的應用2，3。近年來的多項研究表明，中藥對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性具有保護作用。1 蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性及機制長期使用蒽環(huán)類藥物所致的心力衰竭常不可逆，臨床上表現(xiàn)為心臟增大、擴張，并伴附

2、壁血栓、水腫、體腔積液、肝脾腫大及內(nèi)臟器官瘀血。心內(nèi)膜心肌活檢于光鏡下可見心肌細胞廣泛空泡變性和水腫，肌原纖維溶解，灶性心肌壞死，間質(zhì)纖維化以及非炎性改變；電鏡觀察可見肌漿網(wǎng)的擴張融合，肌原纖維失去肌動蛋白和肌球蛋白，心肌纖維僅有拉長的線粒體，間質(zhì)細胞和纖維增生，病變輕者僅見肌漿網(wǎng)擴張，病變呈灶性或彌漫分布4，5。阿霉素是臨床最常用的蒽環(huán)類藥物，心臟毒性病理表現(xiàn)為心肌細胞融合、空泡樣變甚至壞死，臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭 6。造成心臟病變的機制主要與蒽環(huán)類藥物分子氧化還原過程中氧自由基的產(chǎn)生和(或)蒽環(huán)-鐵螯合物的形成有關7。 Paglia等8報道，對死于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的急性白血病患者尸解時

3、，可發(fā)現(xiàn)彌漫性含鐵血黃素增多，且血清鐵及鐵蛋白濃度均有升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度為87%，鐵負荷過重可能提高心肌細胞對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的敏感性，從而引發(fā)活性自由基大量產(chǎn)生，導致心臟毒性。另外，蒽環(huán)類藥物還可能干擾心肌纖維膜鈉-鉀泵作用，并阻礙線粒體電子傳遞鏈，而心臟是一個線粒體豐富的器官，其過氧化還原反應能力僅僅局限于谷胱甘肽-谷胱甘肽過氧化酶循環(huán)中，難以抵抗由于自由基氧化所造成的損害，這也使蒽環(huán)類藥物具有誘發(fā)心肌毒性的傾向9，10。有關蒽環(huán)類藥物心臟毒性機制，目前研究較多的是最具代表性的阿霉素。阿霉素與心肌組織的親和力明顯高于其他組織，使得心肌組織更易受到損害，從而導致阿霉素在心肌細胞中積聚11

4、。阿霉素引發(fā)自由基形成是導致心臟毒性的重要原因 12，阿霉素進入心肌后，在微粒體中由還原型輔酶(NADPH)及細胞色素P450還原酶提供一個電子成為帶一個多余電子的半醌阿霉素，而半醌將此電子傳遞給氧分子，使其變成超氧陰離子。心肌線粒體產(chǎn)生的超氧陰離子在阿霉素心臟毒性效應中起重要作用，線粒體是阿霉素心臟毒性的主要部位，阿霉素能明顯地增加超氧陰離子生成，心肌組織更易受到阿霉素的損害13；阿霉素誘導自由基形成的第二條途徑是一個非酶過程，這一過程涉及到阿霉素-鐵復合物的形成，通過Haber-Weiss反應或Fenton反應產(chǎn)生大量自由基14，15。鈣超載是阿霉素引起心臟毒性的又一機制，Ca2+在維持心

5、肌細胞興奮-收縮偶聯(lián)中起重要作用16，在阿霉素中毒時，心肌細胞內(nèi)鈣濃度明顯升高，細胞膜的通透性增強，膜磷脂鑲嵌蛋白解聚，形成新的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流增加。阿霉素還能抑制Na+-K+-ATP酶的活性，使Na+- K+交換減少，Na+- Ca2+交換增加，進而加速Ca2+內(nèi)流17，18。Papadopoulou等19研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素能與心肌線粒體氧化酶(COX)相互作用，抑制酶活性和COX-2基因表達，線粒體在心肌細胞的能量代謝中起主要作用。阿霉素致心臟毒性時產(chǎn)生大量氧自由基，線粒體發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應使線粒體受損，線粒體富含脂質(zhì)，也是超氧自由基形成的場所，極易發(fā)生線粒體功能障礙20。2 中

6、藥及復方對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護作用2.1 銀杏葉提取物(EGb761)丁勤學等21建立阿霉素體外損傷大鼠心臟線粒體和體內(nèi)小鼠心臟毒性兩種模型，應用生化方法和電鏡觀察銀杏葉提取物(EGb761)的藥物作用，體外實驗測定大鼠心肌線粒體懸液蛋白濃度以及丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、血清肌酸磷酸激酶(CPK)活性，電鏡觀察線粒體超微結構，結果表明，EGb761對阿霉素體外引起大鼠心臟線粒體MDA生成、腺苷三磷酸酶活性喪失、膜流動性降低、膜線粒體腫脹、溶解等毒性損傷均有明顯的保護作用。體內(nèi)實驗阿霉素組隔天腹膜內(nèi)注射阿霉素 2.5 mg/kg，阿霉素加EGb761組每天口服EGb761，劑

7、量分別為50 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg，持續(xù)14 d。結果表明，EGb761能劑量依賴性地抑制阿霉素引起的小鼠心肌脂質(zhì)過氧化和CPK活性升高，還能防止阿霉素引起的血清CPK活性升高和心肌線粒體MDA的生成增加。結果證明，EGb761能夠拮抗阿霉素引起的心臟毒性。 2.2 黃芪鄒文俊等22建立阿霉素體外損傷大鼠心肌線粒體和體內(nèi)小鼠心臟毒性兩種模型，應用生化方法測定黃芪注射液對心臟毒性的保護作用，體外實驗測定大鼠心肌線粒體懸液蛋白濃度以及MDA、GSH；體內(nèi)實驗阿霉素合用黃芪注射液隔日腹膜內(nèi)注射阿霉素2 mg/kg外，每日尾靜脈注射黃芪注射液(劑量分別為3 g/kg、6

8、g/kg、12 g/kg)，連續(xù)給藥14 d后測定血清CPK、SOD活性及心肌勻漿MDA含量、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)活性。結果顯示，阿霉素體外引起大鼠心肌線粒體MDA水平升高、GSH含量降低及線粒體腫脹，黃芪注射液對上述損傷有明顯的保護作用。體內(nèi)實驗表明，黃芪注射液對阿霉素引起的小鼠心肌線粒體MDA、CPK、AST活性水平增高及超氧化物歧化酶(SOD)活性降低等損傷均有較好的保護作用。結果證明，黃芪注射液能拮抗阿霉素引起的心臟毒性。高衛(wèi)真等23以原代培養(yǎng)乳鼠心肌細胞建立損傷模型研究黃芪苷對阿霉素所致心肌細胞損傷的保護作用，模型組將分別為0.5 mg/L、1.0 mg/L的阿霉素與乳鼠心肌

9、細胞共同培養(yǎng)；黃芪苷組在加入阿霉素前1 h分別給予黃芪苷10 mg/L、20 mg/L，然后加入與模型組相同濃度的阿霉素共同培養(yǎng)。觀察心肌細胞四甲基偶氮唑鹽(MTT)代謝率、MDA含量及一氧化氮合酶(NOS)活性的變化，并測定心肌細胞內(nèi)的游離鈣離子濃度。結果顯示，黃芪苷可使阿霉素損傷的心肌細胞MTT代謝率提高，MDA含量減少(P<0.05)，NOS活性降低(P<0.05)，游離鈣濃度降低(P<0.01)。結論證實，黃芪苷對受損傷的心肌細胞具有明顯的保護作用。           

10、;           2.3 黃芩苷黃芩苷可清除自由基，預防諸如氫過氧化物酶、超氧化物陰離子等氧自由基引起的成纖維細胞的損傷，在4種黃芩的黃酮類成分中，黃芩苷是最有效的抗氧化劑24。張永欽等25將昆明種小鼠40只隨機分為4組。阿霉素組腹膜內(nèi)注射阿霉素 20 mg/kg，黃芩苷組腹膜內(nèi)注射黃芩苷50 mg/(kg·d)，黃芩苷組腹膜內(nèi)注射黃芩苷100 mg/(kg·d)，給藥3 d。黃芩苷末次給藥后1 h腹膜內(nèi)注射阿霉素(20 mg/kg)，結果顯示，阿霉素組的心肌中MDA含量明顯高于對照組，SOD活性和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性顯著低于對照組，預先給予黃芩苷，能阻止MDA升高，SOD活性、GSH-Px活性與阿霉素組相比