產(chǎn)前診斷相關(guān)知識

1、 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) Prenatal Diagnosis 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 先天愚型先天愚型 軟骨發(fā)育不全綜合癥軟骨發(fā)育不全綜合癥 13三體綜合癥三體綜合癥 無腦兒無腦兒 視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤 病案：病案： 李某，男，李某，男，3232歲；林某，女，歲；林某，女，2929歲。歲。自述現(xiàn)已有一個智力低下兒子，自述現(xiàn)已有一個智力低下兒子，5 5歲，醫(yī)歲，醫(yī)院診斷為先天愚型；院診斷為先天愚型；2 2年前再次妊娠，于年前再次妊娠，于妊娠妊娠9 9周時流產(chǎn)；現(xiàn)第三次妊娠周時流產(chǎn)；現(xiàn)第三次妊娠2020周，擔周，擔心再次生育智力低下患兒前來進行遺傳心再次生育智力低下患兒前來進行遺傳咨詢。咨詢

2、。 1、 定定 義義 2、 適適 應(yīng)應(yīng) 癥癥 3、基、基 本本 方方 法法產(chǎn)產(chǎn) 前前 診診 斷斷 1、 定定 義義 Prenatal diagnosis is testing for diseases or conditions in a fetus or embryo before it is bornThe aim is to detect birth defects產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷(prenatal diagnosis)(prenatal diagnosis) 又稱宮內(nèi)診斷。是在遺傳咨詢的基礎(chǔ)上，又稱宮內(nèi)診斷。是在遺傳咨詢的基礎(chǔ)上，對胚胎或胎兒在出生前是否患有某種遺傳病或?qū)ε咛セ蛱涸诔?/p>

3、生前是否患有某種遺傳病或先天畸形做出準確的診斷。先天畸形做出準確的診斷。 1、 定定 義義 產(chǎn)前診斷是優(yōu)生的重要措施之一產(chǎn)前診斷是優(yōu)生的重要措施之一產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷 適應(yīng)癥適應(yīng)癥1 1、風(fēng)險高、危害、風(fēng)險高、危害大的遺傳病；大的遺傳??； 2 2、目前已有針、目前已有針對該病進行產(chǎn)前診對該病進行產(chǎn)前診斷的方法斷的方法。 適適 應(yīng)應(yīng) 癥癥 (1) (1) 孕婦年齡孕婦年齡3535歲。歲。 (2) (2) 夫婦一方染色體異?；蛟^染色體病患兒。夫婦一方染色體異?；蛟^染色體病患兒。 (3) (3) 曾生育過某種單基因病患兒、曾生育過某種單基因病患兒、ARAR或或XRXR遺傳病攜帶者。遺傳病攜

4、帶者。 (4) (4) 曾生育過先天畸形患者。曾生育過先天畸形患者。 (5) (5) 有原因不明的流產(chǎn)、死產(chǎn)、畸胎和新生兒死亡史等。有原因不明的流產(chǎn)、死產(chǎn)、畸胎和新生兒死亡史等。 (6) (6) 具有遺傳病家族史又系近親婚配的孕婦。具有遺傳病家族史又系近親婚配的孕婦。 (7) (7) 夫婦之一有致畸因素接觸史。夫婦之一有致畸因素接觸史。 (8) (8) 羊水過多、宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩或疑為嚴重宮內(nèi)感染的羊水過多、宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩或疑為嚴重宮內(nèi)感染的孕婦。孕婦。非侵襲性非侵襲性（non-invasive ） 影像學(xué)：超聲波、影像學(xué)：超聲波、X線、線、CT、磁共振、磁共振母親血清與尿液成分檢測母親血清

5、與尿液成分檢測侵襲性侵襲性（invasive ） 羊膜穿刺法羊膜穿刺法 絨毛取樣法絨毛取樣法 臍帶穿刺術(shù)臍帶穿刺術(shù) 胎兒鏡檢查胎兒鏡檢查3、產(chǎn)前診斷方法、產(chǎn)前診斷方法 影像學(xué)：超聲波、影像學(xué)：超聲波、X線、線、CT、磁共振、磁共振（P214P214）超聲波檢查（最常用）：超聲波檢查（最常用）：操作簡單、無創(chuàng)傷操作簡單、無創(chuàng)傷超聲篩查：超聲篩查：針對某些有比較特定的結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)針對某些有比較特定的結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)的遺傳病。如：的遺傳病。如：2121三體三體超聲診斷：超聲診斷：針對以形態(tài)異常為主要表現(xiàn)的遺傳病針對以形態(tài)異常為主要表現(xiàn)的遺傳病。如：神經(jīng)管畸形、內(nèi)臟畸形等。如：神經(jīng)管畸形、內(nèi)臟畸形等。此外

6、還可用于胎心和胎動的動態(tài)觀察，胎盤定位此外還可用于胎心和胎動的動態(tài)觀察，胎盤定位，選擇羊膜穿刺部位，引導(dǎo)胎兒鏡操作等。，選擇羊膜穿刺部位，引導(dǎo)胎兒鏡操作等。 非侵襲性非侵襲性（non-invasive） 遺傳學(xué)超聲遺傳學(xué)超聲（genetic sonogram）母親血清與尿液成分檢測母親血清與尿液成分檢測間接指標，主要用于篩查。間接指標，主要用于篩查。先天愚型患兒：母親血清中先天愚型患兒：母親血清中 AFPAFP、hCGhCG、uEuE3 3 開放性神經(jīng)管畸形：開放性神經(jīng)管畸形：（1）妊娠期應(yīng)用超聲波檢查胎兒，可準確地查出無腦兒和脊柱裂畸形；妊娠期進）妊娠期應(yīng)用超聲波檢查胎兒，可準確地查出無腦兒

7、和脊柱裂畸形；妊娠期進行胎兒行胎兒X線攝片檢查可以發(fā)現(xiàn)無顱骨。線攝片檢查可以發(fā)現(xiàn)無顱骨。（2）妊娠期孕婦血清及羊水中甲胎球蛋白升高。）妊娠期孕婦血清及羊水中甲胎球蛋白升高。（3）妊娠期孕婦血漿及尿中雌三醇濃度顯著降低，這是由于胎兒腎上腺皮質(zhì)發(fā)育）妊娠期孕婦血漿及尿中雌三醇濃度顯著降低，這是由于胎兒腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不全，皮質(zhì)激素降低所致。不全，皮質(zhì)激素降低所致。非侵襲性非侵襲性（non-invasive） 羊膜穿刺法羊膜穿刺法(amniocentesis) (amniocentesis) 時間：妊娠時間：妊娠1822周周 離心離心上清液上清液細胞細胞體外培養(yǎng)體外培養(yǎng)提取提取DNA基因診斷基因診斷

8、核型分析核型分析 生物化學(xué)分析生物化學(xué)分析 絨毛取樣法絨毛取樣法（chorionic villus sampling chorionic villus sampling ，CVSCVS）時間：妊娠時間：妊娠1113周周 測定酶含量測定酶含量 核型分析核型分析 基因診斷基因診斷 診斷宮內(nèi)感染診斷宮內(nèi)感染 診斷血液系統(tǒng)疾病診斷血液系統(tǒng)疾病 宮內(nèi)治療宮內(nèi)治療 臍帶穿刺術(shù)（臍帶穿刺術(shù)（cordocentesiscordocentesis） 時間：妊娠時間：妊娠22-26周周 宮內(nèi)治療宮內(nèi)治療 直接觀察胎兒直接觀察胎兒 抽取羊水或胎抽取羊水或胎 血作各種檢查血作各種檢查 胎兒鏡檢查（胎兒鏡檢查（feto

9、scopefetoscope）時間：妊娠時間：妊娠2028周周 最理想最理想? 非侵襲性非侵襲性（non-invasive ） 母親血清與尿液成分檢測母親血清與尿液成分檢測影像學(xué)：影像學(xué)：B超、超、X線、線、CT、磁共振磁共振侵襲性侵襲性（invasive ） 羊膜穿刺法羊膜穿刺法 絨毛取樣法絨毛取樣法 臍帶穿刺術(shù)臍帶穿刺術(shù) 胎兒鏡檢查胎兒鏡檢查產(chǎn)前診斷方法產(chǎn)前診斷方法新進展：新進展：1 1、植入前診斷、植入前診斷 2 2、孕婦外周血中胎兒細胞孕婦外周血中胎兒細胞或胎兒或胎兒DNA（ 檢查檢查 植入前診斷植入前診斷（preimplantation genetic diagnosis,PGD)p

10、reimplantation genetic diagnosis,PGD) 是對體外受精胚胎的的遺傳物質(zhì)進行分析，診斷是對體外受精胚胎的的遺傳物質(zhì)進行分析，診斷胚胎是否具有遺傳異常，選擇沒有遺傳學(xué)疾患的胚胚胎是否具有遺傳異常，選擇沒有遺傳學(xué)疾患的胚胎植入子宮，從而獲得正常胎兒的診斷方法。胎植入子宮，從而獲得正常胎兒的診斷方法。 取材：取材：極體、極體、68細胞期卵裂球、囊胚期滋養(yǎng)層細胞期卵裂球、囊胚期滋養(yǎng)層細胞細胞 植入前診斷植入前診斷（preimplantation genetic diagnosis,PGD)preimplantation genetic diagnosis,PGD) 體外

11、受精體外受精 6 68 8細胞期，獲得細胞期，獲得1 12 2個細胞個細胞 染色體或基因診斷（染色體或基因診斷（FISH or PCR） 植植 入入 植入前診斷植入前診斷（preimplantation genetic diagnosis,PGD)preimplantation genetic diagnosis,PGD) 1990年英國首例年英國首例PDG嬰兒出生。嬰兒出生。目前已應(yīng)用目前已應(yīng)用PDG的的10種疾病。種疾病。 AD AD：HuntingtonHuntington舞蹈癥、強直性肌營養(yǎng)不良癥、舞蹈癥、強直性肌營養(yǎng)不良癥、腓骨肌萎縮癥。腓骨肌萎縮癥。 AR AR：-地中海貧血、纖維

12、囊性變、脊肌萎縮癥、地中海貧血、纖維囊性變、脊肌萎縮癥、鐮狀細胞貧血鐮狀細胞貧血 性連鎖遺傳?。盒赃B鎖遺傳?。捍嘈源嘈訶 X染色體綜合征、進行性肌染色體綜合征、進行性肌營養(yǎng)不良、血友病營養(yǎng)不良、血友病孕婦外周血中胎兒遺傳物質(zhì)檢查孕婦外周血中胎兒遺傳物質(zhì)檢查 2 2、孕婦外周血中胎兒游離、孕婦外周血中胎兒游離DNADNA 唐氏綜合征產(chǎn)前篩查唐氏綜合征產(chǎn)前篩查1886年英國醫(yī)生Langdon Down 首先描述了先天愚型的臨床表現(xiàn)，因此將此病命名為唐氏綜合。1959年法國遺傳學(xué)家Lejeune證實此癥是由于21號染色體三體所致，故又名21三體綜合征。最常見的一種染色體疾病，在新生兒中發(fā)病率1/60

13、01/800，隨孕婦年齡增加發(fā)病率升高。我國每年有26600例唐氏兒出生，平均20分鐘就有一個唐氏兒出生。目前，我國已有100萬例。 21-三體三體核型圖譜核型圖譜主要特征主要特征：先天性智力障礙、特殊面容、精神體格發(fā)育遲滯，并伴有其他嚴重的多發(fā)畸形。特殊面容：臉扁平、塌鼻梁、眼距寬、外眼角上特殊面容：臉扁平、塌鼻梁、眼距寬、外眼角上斜、張口結(jié)舌、流涎等；斜、張口結(jié)舌、流涎等；通貫掌、身體畸形、肢體短小、發(fā)育不良、肌張通貫掌、身體畸形、肢體短小、發(fā)育不良、肌張力低下等。力低下等。多發(fā)畸形多發(fā)畸形疾病的偶發(fā)性：每個孕婦都有生育唐氏患兒的疾病的偶發(fā)性：每個孕婦都有生育唐氏患兒的可能?？赡堋o有效治

14、療措施：只能通過產(chǎn)前診斷選擇性流無有效治療措施：只能通過產(chǎn)前診斷選擇性流產(chǎn)產(chǎn), 預(yù)防患兒出生。預(yù)防患兒出生。預(yù)防疾病的經(jīng)濟因素：預(yù)防疾病的經(jīng)濟因素：DS發(fā)病率低，并非每位發(fā)病率低，并非每位孕婦都有作產(chǎn)前診斷的必要；而且產(chǎn)前診斷是侵孕婦都有作產(chǎn)前診斷的必要；而且產(chǎn)前診斷是侵入性檢查，可能會引起入性檢查，可能會引起0.5%左右的自發(fā)性流產(chǎn)。左右的自發(fā)性流產(chǎn)。所以先進行篩查，陽性者進行產(chǎn)前診斷。所以先進行篩查，陽性者進行產(chǎn)前診斷。為什么要進行孕期唐氏篩查為什么要進行孕期唐氏篩查唐氏篩查覆蓋的人群唐氏篩查覆蓋的人群w 原則上原則上所有的孕婦均應(yīng)進行唐氏篩查。所有的孕婦均應(yīng)進行唐氏篩查。w 以往用年齡（

15、以往用年齡（3535歲）作為產(chǎn)前診斷指征。但歲）作為產(chǎn)前診斷指征。但是若對高齡孕婦（是若對高齡孕婦（35歲）進行唐氏篩查，檢出歲）進行唐氏篩查，檢出率約率約30%30%，也就是說，也就是說70%70%的唐氏兒會漏診。的唐氏兒會漏診。w 應(yīng)注意應(yīng)注意：高齡因素本身是傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷指征：高齡因素本身是傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷指征，而且篩查的效率尚達不到，而且篩查的效率尚達不到100%，因此對這類，因此對這類孕婦，醫(yī)師應(yīng)詳細解釋篩查的優(yōu)越性和局限性，孕婦，醫(yī)師應(yīng)詳細解釋篩查的優(yōu)越性和局限性，仍留給孕婦選擇侵入性產(chǎn)前診斷的機會。仍留給孕婦選擇侵入性產(chǎn)前診斷的機會。胎兒頸項透明層胎兒頸項透明層（nuchal tran

16、slucecy, NT)胎兒頸部半透明組織厚度，是1013孕周圍繞在胎兒頸項后部流動性的半透明蛋白膜。 NT常用的判斷指標為妊娠1014周時，NT25mm視為異常；1422周時，NF6mm視為異常。超聲檢查和先天愚型超聲檢查和先天愚型21三體：三體： fb b-hCG AFPAFP uE3uE3 18三體：三體： fb b-hCG AFPAFP uE3uE3 NTD： AFP AFP 孕中期生化篩查孕中期生化篩查填寫唐氏篩查申請單應(yīng)注意的問題填寫唐氏篩查申請單應(yīng)注意的問題w1.1.孕早期篩查時間孕早期篩查時間9-139-13+6+6周；孕中期篩查時間周；孕中期篩查時間15-15-2020周周。

17、w2.2.最重要的是孕周應(yīng)準確：最重要的是孕周應(yīng)準確：建議每例孕婦行超聲建議每例孕婦行超聲檢查，檢查，孕周的確定孕周的確定以早孕期測量胎兒頭臀徑最為以早孕期測量胎兒頭臀徑最為精確精確；因為孕周是直接影響孕婦篩查風(fēng)險的關(guān)鍵；因為孕周是直接影響孕婦篩查風(fēng)險的關(guān)鍵因素，不準確的孕周易導(dǎo)致因素，不準確的孕周易導(dǎo)致“假陽性假陽性”或或“假陰性假陰性”的結(jié)果的結(jié)果 。w3. 孕婦的年齡、體重年齡、體重亦是影響孕婦篩查風(fēng)險的關(guān)鍵因素，請準確填寫相關(guān)信息。孕婦體重應(yīng)為孕婦體重應(yīng)為抽血當天體重。抽血當天體重。關(guān)于唐氏篩查的幾個概念關(guān)于唐氏篩查的幾個概念1、MOM值值：取每一孕周正常妊娠人群檢測值得中位數(shù)代表該孕

18、周下的最正常水平。用同孕周下每例篩查病例的實際測定值與中位數(shù)的比值來代表該測定值偏離正常的程度。該比值即為中位數(shù)倍數(shù)（multiple of median,MOM） MOM= 實際測量值 該孕周正常妊娠人群測定中位數(shù)值所有實際測定值都必須先轉(zhuǎn)換為MOM值再進行唐氏綜合征風(fēng)險計算。2、檢出率(detection rate,DR），DR值體現(xiàn)了一個產(chǎn)前篩查體系的檢出能力。 DR= 產(chǎn)前篩查為高危的唐氏妊娠人群 所有唐氏妊娠人群 3、假陽性率（false positive rate,FPR） FPR=經(jīng)過產(chǎn)前篩查被識別為高危的正常妊娠人數(shù) 所有參與篩查的正常人數(shù)假陽性率越低，說明這個系統(tǒng)的準確性越高

19、。 國內(nèi)外的臨床實踐和科學(xué)研究習(xí)慣上將假陽性率控制在5%左右，此時的風(fēng)險切割值在1/250-1/270，檢出率在 60-70%。 所以唐氏篩查的漏診率高，約所以唐氏篩查的漏診率高，約30-40%，絕大多數(shù)漏診發(fā)，絕大多數(shù)漏診發(fā)生在生在1/270或或1/380風(fēng)險風(fēng)險 1/1000關(guān)于唐氏篩查的幾個概念關(guān)于唐氏篩查的幾個概念檢查結(jié)果的意義檢查結(jié)果的意義陰性的意義陰性的意義: : 一個陰性的篩查報告并不能完全排除患一個陰性的篩查報告并不能完全排除患有唐氏綜合癥及染色體異常的可能性有唐氏綜合癥及染色體異常的可能性, ,其只表明同其它其只表明同其它胎兒相比胎兒相比, ,患有唐氏綜合癥胎兒的機會很低?；?/p>

20、有唐氏綜合癥胎兒的機會很低。 陽性的意義陽性的意義: :唐氏篩查的遺傳咨詢唐氏篩查的遺傳咨詢 w 若孕婦在產(chǎn)前篩查之前未行超聲檢查，則建若孕婦在產(chǎn)前篩查之前未行超聲檢查，則建議篩查陽性結(jié)果者接受超聲診斷。超聲診斷既議篩查陽性結(jié)果者接受超聲診斷。超聲診斷既可排除諸如結(jié)構(gòu)性畸形等病理情況，又可進一可排除諸如結(jié)構(gòu)性畸形等病理情況，又可進一步確定孕周的正確與否。步確定孕周的正確與否。w若超聲檢查孕周無誤，篩查陽性孕婦視為高危若超聲檢查孕周無誤，篩查陽性孕婦視為高危之列。之列。w若孕周有誤，則使用超聲確定的孕周重新計算若孕周有誤，則使用超聲確定的孕周重新計算風(fēng)險率。風(fēng)險率。 唐氏篩查的遺傳咨詢唐氏篩查的

21、遺傳咨詢 對于產(chǎn)前篩查確定的對于產(chǎn)前篩查確定的21三體、三體、18三體高風(fēng)險孕婦，醫(yī)生三體高風(fēng)險孕婦，醫(yī)生應(yīng)在應(yīng)在核對孕周核對孕周后建議其進行侵入性產(chǎn)前診斷，行胎兒染后建議其進行侵入性產(chǎn)前診斷，行胎兒染色體核型分析以排除染色體病。色體核型分析以排除染色體病。 對于NTD高風(fēng)險孕婦（ AFP ），應(yīng)建議超聲檢查排除胎兒結(jié)構(gòu)異常。唐氏篩查的遺傳咨詢唐氏篩查的遺傳咨詢 若孕婦篩查結(jié)果陰性（低風(fēng)險）若孕婦篩查結(jié)果陰性（低風(fēng)險），應(yīng)告知孕婦所用篩查方法的檢出率，應(yīng)告知孕婦所用篩查方法的檢出率，即使篩查結(jié)果為陰性也，即使篩查結(jié)果為陰性也不能不能排除生排除生育唐氏兒的可能性。育唐氏兒的可能性。 最緊迫任務(wù)：

22、最緊迫任務(wù)：新方法新方法的探索：的探索：提高檢測的準確性與檢出率、降低提高檢測的準確性與檢出率、降低檢測過程檢測過程中的假陽性率和假陰性率。中的假陽性率和假陰性率。胎兒胎兒DNADNA來源和特點來源和特點來源：來源：1 1 胎兒細胞通過胎盤滲透到母血中，被胎兒細胞通過胎盤滲透到母血中，被母體免疫系統(tǒng)破壞，胎兒母體免疫系統(tǒng)破壞，胎兒DNADNA殘留下來；殘留下來；2 2 胎兒細胞凋亡；胎兒細胞凋亡；3 3 胎盤滋養(yǎng)層細胞的凋亡胎盤滋養(yǎng)層細胞的凋亡基本特點：基本特點：1 1 含量有一定的變化規(guī)律。妊娠第含量有一定的變化規(guī)律。妊娠第4 4周開周開始可檢出胎兒游離始可檢出胎兒游離DNADNA，隨著孕周

23、增加而隨著孕周增加而增加，存在個體差異，平均濃度增加，存在個體差異，平均濃度。2 2 分娩后短時間內(nèi)消失分娩后短時間內(nèi)消失，平均半衰期為，平均半衰期為16.3min (4-30min)16.3min (4-30min)， 2h2h就無法檢出。就無法檢出。再次妊娠不影響檢測結(jié)果。再次妊娠不影響檢測結(jié)果。3 DNA3 DNA片段較小，平均片段較小，平均166bp166bp左右。左右。常規(guī)常規(guī)技術(shù)很難檢測技術(shù)很難檢測理論模型理論模型 母親母親Chr 21Chr 21：95952=1902=190母體外周血中母體外周血中Chr 21=190+10=200Chr 21=190+10=200以以21-21

24、-三體為例：三體為例：100 DNA100 DNA單位單位 / /毫升血漿。其中，毫升血漿。其中，9595個單位來源于母個單位來源于母親，親， 5 5個單位來源于胎兒個單位來源于胎兒 通過大規(guī)模并行測序，獲得分布在每條染色體上的真實的核酸片段數(shù)通過大規(guī)模并行測序，獲得分布在每條染色體上的真實的核酸片段數(shù)量，經(jīng)過計數(shù)與比較：量，經(jīng)過計數(shù)與比較： 正常胎兒正常胎兒 或者或者 21-21-三體胎兒三體胎兒 正常胎兒正常胎兒Chr 21Chr 21：5 52=102=10 母親母親Chr 21Chr 21：95952=1902=190 21-21-三體胎兒三體胎兒 Chr 21 Chr 21：5 53

25、=153=15母體外周血中母體外周血中Chr 21=Chr 21=190+190+15=20515=205 非侵襲性非侵襲性（non-invasive ） 母親血清與尿液成分檢測母親血清與尿液成分檢測影像學(xué)：影像學(xué)：B超、超、X線、線、CT、磁共振磁共振侵襲性侵襲性（invasive ） 羊膜穿刺法羊膜穿刺法 絨毛取樣法絨毛取樣法 臍帶穿刺術(shù)臍帶穿刺術(shù) 胎兒鏡檢查胎兒鏡檢查臨床試用范圍臨床試用范圍所所有所所有所有所有12-2412-24周單胎或雙胎人群，包括周單胎或雙胎人群，包括IVFIVF人群人群孕周超過孕周超過2020周，錯過做唐氏篩查的孕婦。周，錯過做唐氏篩查的孕婦。高齡孕婦，分娩時年齡超過高齡孕婦，分娩時年齡超過3535歲。（丈夫年齡超過歲。（丈夫年齡超過4040歲。）歲。）唐氏篩查高風(fēng)險或臨界風(fēng)險。唐氏篩查高風(fēng)險或臨界風(fēng)險。唐氏篩查高危，對侵入性檢查有顧慮的孕婦。唐氏篩查高危，對侵入性檢查有顧慮的孕婦。唐氏篩查高危，有做