醫(yī)學微生物學第八第五章細菌耐藥性

1、醫(yī)學微生物學第八第五章細菌耐藥性 細菌感染性疾病一直嚴重威脅著人類的生存。細菌感染性疾病一直嚴重威脅著人類的生存。 19世紀末，世紀末，Ehrlich試圖尋找一種試圖尋找一種“神奇的子彈神奇的子彈”，可以殺死侵入人體內(nèi)的病原菌而不傷害人體組織可以殺死侵入人體內(nèi)的病原菌而不傷害人體組織。1928年，年，F(xiàn)leming偶然地發(fā)現(xiàn)了青霉素。偶然地發(fā)現(xiàn)了青霉素。霉菌霉菌抑菌圈抑菌圈金黃色金黃色葡萄球菌葡萄球菌青霉素青霉素 進入進入20世紀世紀80年代，越來越多的細菌年代，越來越多的細菌產(chǎn)生耐藥性，甚至多重耐藥性，變得愈加產(chǎn)生耐藥性，甚至多重耐藥性，變得愈加難以對付。難以對付。 細菌耐藥性是細菌耐藥性是

2、21世紀全球關(guān)注的熱點，世紀全球關(guān)注的熱點，它對人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于它對人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。艾滋病、癌癥和心血管疾病。細菌抗藥性的產(chǎn)生：細菌抗藥性的產(chǎn)生： 抗菌藥物抗菌藥物（antibacterial agents）：）：指具有抑制指具有抑制或殺菌活性、用于預防和治療細菌性感染的藥物，或殺菌活性、用于預防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素包括抗生素（antibiotics）和化學合成的藥物。和化學合成的藥物。 抗生素抗生素（antibiotic agents）：對特異）：對特異微生物有微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物，分子量較低，低濃殺滅或抑

3、制作用的微生物產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩度時就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。類。 一、一、抗菌藥物的種類抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類（一）按抗菌藥物化學結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類（二）按產(chǎn)生抗菌藥物的微生物分類（二）按產(chǎn)生抗菌藥物的微生物分類第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機制抗菌藥物的種類及其作用機制臨床常用抗菌藥物分類（按化學結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類）臨床常用抗菌藥物分類（按化學結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類）二、抗菌藥物的作用機制二、抗菌藥物的作用機制 1 1、干擾細菌細胞壁的合成、干擾細菌細胞壁的合成 - -內(nèi)酰胺抗生素可與細胞膜上的青霉素結(jié)內(nèi)酰胺

4、抗生素可與細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白合蛋白(PBP)共價結(jié)合。青霉素作用的主要靶共價結(jié)合。青霉素作用的主要靶位是位是PBPs，兩者結(jié)合后，可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，兩者結(jié)合后，可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，導致肽聚糖合成受阻，使細菌無法形成堅韌的導致肽聚糖合成受阻，使細菌無法形成堅韌的細胞壁。細菌一旦失去細胞壁的保護作用，在細胞壁。細菌一旦失去細胞壁的保護作用，在相對低滲環(huán)境中會變形、裂解而死亡。相對低滲環(huán)境中會變形、裂解而死亡。 某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與性，親水端與細胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導致細菌

5、胞膜裂開，胞內(nèi)成細胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導致細菌胞膜裂開，胞內(nèi)成分外漏，細菌死亡。分外漏，細菌死亡。 兩性霉素兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細胞膜通透性增加。細菌胞膜缺乏固醇成，均致細胞膜通透性增加。細菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對細菌無效類，故作用于真菌的藥物對細菌無效2、損傷細胞膜的功能損傷細胞膜的功能3、影響蛋白質(zhì)的合成影響蛋白質(zhì)的合成4、抑制核酸合成抑制核酸合成 喹諾酮類喹諾酮類: : 作用于作用于DNADNA旋轉(zhuǎn)酶，抑制細菌繁殖。旋轉(zhuǎn)酶，抑制細菌繁殖。 利

6、福平利福平: :與依賴與依賴DNADNA的的RNARNA多聚酶結(jié)合多聚酶結(jié)合, ,抑制抑制mRNAmRNA的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。 磺胺類藥物磺胺類藥物: :與對氨基苯甲酸（與對氨基苯甲酸（PABAPABA）的化學）的化學結(jié)構(gòu)相似結(jié)構(gòu)相似, ,競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細菌繁殖。減少，影響核酸的合成，抑制細菌繁殖。抗生素可通過影響細菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。抗生素可通過影響細菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。 抗菌藥物作用機制總結(jié)圖示抗菌藥物作用機制總結(jié)圖示 細菌耐藥性細菌耐藥性( (drug resistancedrug resistance)

7、:):亦稱抗藥性，是亦稱抗藥性，是指細菌對某種抗菌藥物指細菌對某種抗菌藥物( (抗生素或消毒劑抗生素或消毒劑) )的相對抵抗的相對抵抗性。性。通常某菌株能被某種抗菌藥物抑制或殺滅，則該菌株通常某菌株能被某種抗菌藥物抑制或殺滅，則該菌株對該抗菌藥物敏感；反之，則為耐藥。對該抗菌藥物敏感；反之，則為耐藥。 耐藥性的程度用某藥物對細菌的最小抑菌濃度耐藥性的程度用某藥物對細菌的最小抑菌濃度( (MIC) )表示。表示。第二節(jié)第二節(jié) 細菌的耐藥機制細菌的耐藥機制細菌耐藥性嚴重性細菌耐藥性嚴重性: :耐藥速度越來越快；耐藥速度越來越快； 耐藥程度越來越重；耐藥程度越來越重； 耐藥細菌越來越多；耐藥細菌越來

8、越多； 細菌耐藥譜越來越廣細菌耐藥譜越來越廣； 耐藥幾率越來越高。耐藥幾率越來越高。 已成為一個全球性亟待解決問題，世界衛(wèi)已成為一個全球性亟待解決問題，世界衛(wèi)生組織建議各國加強細菌耐藥性監(jiān)測，嚴格生組織建議各國加強細菌耐藥性監(jiān)測，嚴格執(zhí)行預防和控制措施執(zhí)行預防和控制措施。Some of antibiotic-resistant bacteriaM.tuberculolsis E.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis AcinetobacterS.aureaus 產(chǎn)生耐藥性有兩種因

9、素：產(chǎn)生耐藥性有兩種因素： 1 1、內(nèi)因指細菌的遺傳因素；內(nèi)因指細菌的遺傳因素； 2 2、外因包括醫(yī)療過程中濫用抗生素、飼料外因包括醫(yī)療過程中濫用抗生素、飼料中濫加抗生素和消毒劑的不合理應用等。中濫加抗生素和消毒劑的不合理應用等。 細菌耐藥機制的研究涉及細菌的結(jié)構(gòu)、生細菌耐藥機制的研究涉及細菌的結(jié)構(gòu)、生理代謝、生物化學、遺傳學、藥理學和分子生理代謝、生物化學、遺傳學、藥理學和分子生物學等多個學科，耐藥機制的研究已深入到分物學等多個學科，耐藥機制的研究已深入到分子水平。子水平。 細菌耐藥細菌耐藥性的類型性的類型固有耐藥性固有耐藥性獲得耐藥性獲得耐藥性 染色體突變?nèi)旧w突變（自發(fā)隨機突變）（自發(fā)隨

10、機突變） 可傳遞的可傳遞的耐藥性耐藥性 R質(zhì)粒轉(zhuǎn)移質(zhì)粒轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)座子介導轉(zhuǎn)座子介導整合子介導整合子介導一、細菌耐藥的遺傳機制一、細菌耐藥的遺傳機制 （一一）固有耐藥性）固有耐藥性(intrinsic resistance) 指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感，亦指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感，亦稱為天然耐藥性細菌。稱為天然耐藥性細菌。 源于細菌本身染色體上的耐藥基因源于細菌本身染色體上的耐藥基因, ,是染色體介導的耐藥是染色體介導的耐藥性，是細菌遺傳基因性，是細菌遺傳基因DNA自發(fā)變化的結(jié)果。自發(fā)變化的結(jié)果。 具有典型的種屬特異性，可以代代相傳，可以預測。具有典型的種屬特異性，可以代代相傳，可以預

11、測。 耐藥性比較穩(wěn)定，一般對耐藥性比較穩(wěn)定，一般對12 種相類似藥物耐藥。種相類似藥物耐藥。 耐藥性產(chǎn)生與消失與藥物接觸無關(guān)，自然界中這類耐藥菌耐藥性產(chǎn)生與消失與藥物接觸無關(guān)，自然界中這類耐藥菌占次要地位。占次要地位。 指細菌指細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型的改變導致其獲得耐藥性表型 耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因 作用方式為接合、轉(zhuǎn)導或轉(zhuǎn)化。可發(fā)生于染作用方式為接合、轉(zhuǎn)導或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因, 也可發(fā)生也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因于某些調(diào)節(jié)基因。（二）（二）獲得耐藥獲得耐藥性性(acquired

12、 resistance) 在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性藥物的耐藥性，是，是獲得耐藥性與固有耐藥性的獲得耐藥性與固有耐藥性的重要重要區(qū)區(qū)別。別。 影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素: :藥物使用的藥物使用的劑量、細菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況劑量、細菌耐藥的自發(fā)突變率和耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況。 1 1. .染色體突變：所有的細菌群體都會發(fā)生自染色體突變：所有的細菌群體都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性菌耐藥性。 2 2. .可傳遞的耐

13、藥性可傳遞的耐藥性：耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)耐藥基因轉(zhuǎn)移能依靠質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動的遺傳元件介導下粒、轉(zhuǎn)座子和整合子等可移動的遺傳元件介導下進行進行轉(zhuǎn)移并轉(zhuǎn)移并傳播。傳播。 （1）R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移: :細菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒細菌中廣泛存耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。介導的耐藥性傳播在臨床上占有非常重要的地位。 多數(shù)細菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力多數(shù)細菌的質(zhì)粒具有傳遞和遺傳交換能力, ,細菌質(zhì)細菌質(zhì)粒能在細胞中自我復制粒能在細胞中自我復制, ,并隨細菌分裂穩(wěn)定地傳遞并隨細菌分裂穩(wěn)定地傳遞給給后代，能在不同細菌間轉(zhuǎn)移。后代，能在不同細菌間轉(zhuǎn)移。 一種質(zhì)粒

14、可帶數(shù)種耐藥性基因群一種質(zhì)?？蓭?shù)種耐藥性基因群, ,通過細菌間接合、通過細菌間接合、轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)化作用而將耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到細菌群中。轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)化作用而將耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到細菌群中。 （2）轉(zhuǎn)座子介導的耐藥性轉(zhuǎn)座子介導的耐藥性: : l 轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子(transposon, Tn)又名跳躍基因又名跳躍基因，是比是比質(zhì)粒更小的質(zhì)粒更小的DNA片段片段，可在染色體中跳躍可在染色體中跳躍移動移動，實現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物實現(xiàn)菌間基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感大量增加，使宿主細胞失去對抗菌藥物的敏感性。性。l 不能進行自身復制，必須依賴于細菌的染色不能進行

15、自身復制，必須依賴于細菌的染色體、噬菌體或質(zhì)粒中而得以復制和繁殖。體、噬菌體或質(zhì)粒中而得以復制和繁殖。l 宿主范圍廣，是耐藥性傳播的另一重要原因。宿主范圍廣，是耐藥性傳播的另一重要原因。 （3）整合子整合子(integron):l 整合子是移動性整合子是移動性DNA序列，可捕獲外源基序列，可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位。因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_單位。l 同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同同一類整合子可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介一個耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上，介導多重耐藥。導多重耐藥。 l 整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到

16、了整合子在細菌耐藥性的傳播和擴散中起到了至關(guān)重要的作用。至關(guān)重要的作用。細菌耐藥生化機制，包括：鈍化酶的產(chǎn)生、細菌耐藥生化機制，包括：鈍化酶的產(chǎn)生、藥物作用靶位的改變、抗菌藥物的滲透障礙、主藥物作用靶位的改變、抗菌藥物的滲透障礙、主動外排機制和細菌自身代謝狀態(tài)改變等。動外排機制和細菌自身代謝狀態(tài)改變等。二二、細菌耐藥性的生化機制、細菌耐藥性的生化機制細菌細菌耐藥耐藥性的性的生化生化機制機制 改變藥物作用靶位改變藥物作用靶位 （細菌改變胞膜通透性或藥物靶點結(jié)構(gòu)）（細菌改變胞膜通透性或藥物靶點結(jié)構(gòu)） 改變細菌胞壁的通透性改變細菌胞壁的通透性 （如形成生物被膜產(chǎn)生滲透障礙或改便通透性）（如形成生物被

17、膜產(chǎn)生滲透障礙或改便通透性） 主動外排機制與細菌分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變主動外排機制與細菌分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變（如外膜上的藥物主動外排系統(tǒng)與細菌的多重耐藥性相關(guān)）（如外膜上的藥物主動外排系統(tǒng)與細菌的多重耐藥性相關(guān)） 產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生鈍化酶 內(nèi)酰胺酶（如對青霉素類、頭孢霉素類耐藥）內(nèi)酰胺酶（如對青霉素類、頭孢霉素類耐藥） 氨基糖苷類鈍化酶（如對鏈、卡那、慶大霉素耐藥）氨基糖苷類鈍化酶（如對鏈、卡那、慶大霉素耐藥） 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)化酶（如對氯霉素、甲砜霉素耐藥）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)化酶（如對氯霉素、甲砜霉素耐藥） 甲基化酶（如對磺胺類藥物耐藥）甲基化酶（如對磺胺類藥物耐藥）紅霉素酯化酶紅霉素酯化酶細菌耐藥

18、性的生化機制示意圖細菌耐藥性的生化機制示意圖 藥物活化藥物活化藥物靶位藥物靶位藥物藥物進入進入藥物鈍化藥物鈍化藥物去毒發(fā)藥物去毒發(fā)揮作用揮作用藥物外排藥物外排藥物進藥物進入障礙入障礙藥物效應藥物效應藥物靶位結(jié)藥物靶位結(jié)構(gòu)功能改變構(gòu)功能改變細菌的分泌系統(tǒng)細菌的分泌系統(tǒng) 藥物外排藥物外排藥物代謝藥物代謝 失活失活藥物藥物活化活化 鈍化酶鈍化酶（modified enzyme）是是一類由一類由耐藥菌株產(chǎn)耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如

19、分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。（一）鈍化酶的產(chǎn)生（一）鈍化酶的產(chǎn)生重要的鈍化酶有：重要的鈍化酶有： 1. -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 對青霉素類和頭孢菌素類耐藥的菌株可產(chǎn)生對青霉素類和頭孢菌素類耐藥的菌株可產(chǎn)生- -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶, ,該酶能特異性的使酰胺鍵斷裂，打該酶能特異性的使酰胺鍵斷裂，打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的開藥物分子結(jié)構(gòu)中的- -內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，故稱滅活酶抗菌活性，故稱滅活酶(inactivated enzyme)?？??？捎杉毦旧w、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子編碼，分布廣泛。由細菌染色體、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子編碼，分

20、布廣泛。 在在G桿菌中有兩種：超廣譜桿菌中有兩種：超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶（extended spectrum -lactamase, ESBL）和和AmpC -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶。 2. 氨基糖苷類鈍化酶氨基糖苷類鈍化酶(aminoglycoside-modified enzymes) 通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘胀ㄟ^羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔茫瑢⑾鄳幕瘜W基團結(jié)合到藥物分?；饔?，將相應的化學基團結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不易與子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不易與細菌核糖體細菌核糖體30S亞基結(jié)合，失去抗菌作用。亞基結(jié)合，失去抗菌作用。均均由質(zhì)粒介導

21、。由質(zhì)粒介導。3. 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 (chloramphenicol acetyl transferase，CAT) 由細菌質(zhì)?；蛉旧w基因編碼，能在大腸由細菌質(zhì)粒或染色體基因編碼，能在大腸桿菌中穩(wěn)定表達桿菌中穩(wěn)定表達 作用機制：將氯霉素乙酰化，使其不能與作用機制：將氯霉素乙?；?，使其不能與細菌細菌50S核糖體亞基結(jié)合而失去抗菌活性。核糖體亞基結(jié)合而失去抗菌活性。（二）藥物作用靶位的改變（二）藥物作用靶位的改變v 細菌能改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，細菌能改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，導致其與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生修飾或改變，導致其與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生修飾

22、或改變，影響藥物的結(jié)合，使細菌對抗生素不再敏感。影響藥物的結(jié)合，使細菌對抗生素不再敏感。v 作用靶位發(fā)生改變使抗生素失去作用靶點和作用靶位發(fā)生改變使抗生素失去作用靶點和（或）親和力降低無法結(jié)合，但細菌的生理功能（或）親和力降低無法結(jié)合，但細菌的生理功能正常。正常。v 如青霉素結(jié)合蛋白的改變導致對如青霉素結(jié)合蛋白的改變導致對-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素耐藥?？股啬退?。細菌細胞壁的障礙和細菌細胞壁的障礙和/ /或外膜通透性的改變將或外膜通透性的改變將嚴重影響抗生素進入細菌內(nèi)部到達作用靶位發(fā)揮嚴重影響抗生素進入細菌內(nèi)部到達作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制?？咕?，耐藥屏蔽也是耐藥的一

23、種機制。 如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他通透性比其他G G菌差是該菌對多種抗生素固有耐菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。藥的主要原因之一。（三）抗菌藥物的滲透障礙（三）抗菌藥物的滲透障礙 （四）主動外排機制（四）主動外排機制 已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細菌外膜上有特殊的藥物主動已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統(tǒng)外排系統(tǒng), ,藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導致耐藥，主動外排耐藥降，難以發(fā)揮抗菌

24、作用導致耐藥，主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關(guān)。機制與細菌的多重耐藥性有關(guān)。（五五）細菌生物被膜作用及其他）細菌生物被膜作用及其他 細菌生物被膜細菌生物被膜(bacterial biofilm，BF)是細是細菌為適應環(huán)境而形成的，可保護細菌逃逸抗菌為適應環(huán)境而形成的，可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。細菌生物被膜形成后耐菌藥物的殺傷作用。細菌生物被膜形成后耐藥性可增強許多倍。藥性可增強許多倍。機制：機制：抗生素難以清除抗生素難以清除BF中眾多微菌落膜狀物；中眾多微菌落膜狀物；BF有多糖分子屏障和電荷屏障，阻止或延緩藥物的滲透；有多糖分子屏障和電荷屏障，阻止或延緩藥物的滲透；BF內(nèi)細菌多處

25、于低代謝水平狀態(tài)，對抗菌藥物內(nèi)細菌多處于低代謝水平狀態(tài)，對抗菌藥物不不敏感；敏感；BF內(nèi)部存在一些較高濃度水解酶，使進入的抗生素失活。內(nèi)部存在一些較高濃度水解酶，使進入的抗生素失活。第三節(jié)第三節(jié) 細菌耐藥性的防治原則細菌耐藥性的防治原則1. 合理使用抗菌藥物合理使用抗菌藥物制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務工作者和病人規(guī)范化用藥制定抗生素用藥常規(guī)，教育醫(yī)務工作者和病人規(guī)范化用藥, ,供臨床供臨床選用抗菌藥物參考。選用抗菌藥物參考。嚴格根據(jù)適應證選用藥物嚴格根據(jù)適應證選用藥物 病人用藥前應盡可能進行病原學檢測病人用藥前應盡可能進行病原學檢測, ,并進行藥敏試驗并進行藥敏試驗, ,作作為調(diào)整用藥的參考。為調(diào)整用藥的參考。按藥物的藥動學特性，制定合理的用藥方案。按藥物的藥動學特性，制定合理的用藥方案。用藥療程應盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意用藥療程應盡量縮短，一種抗菌藥物可以控制的感染則不任意采用多種藥物聯(lián)合。采用多種藥物聯(lián)合。嚴格掌握抗菌藥物的局部應用、預防應用和聯(lián)合用藥，避免濫嚴格掌握抗菌藥物的局部應用、預防應用和聯(lián)合用藥，避免濫用。用。 2. 嚴格執(zhí)行消毒隔離制度嚴格執(zhí)行消毒隔離制度 對耐