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文檔簡介
1、編輯ppt新型口服藥應用的常見問題新型口服藥應用的常見問題及應對策略及應對策略2022-3-6編輯ppt12大問題大問題1、 為何及如何測量為何及如何測量NOACs的抗凝作用?的抗凝作用?2、與哪些藥物相互作用?、與哪些藥物相互作用?3、 如何進行藥物轉(zhuǎn)換?如何進行藥物轉(zhuǎn)換?4、如何處理劑量錯服?、如何處理劑量錯服?5、合并、合并CKD怎么辦?怎么辦?6、如何處理出血并發(fā)癥?、如何處理出血并發(fā)癥?7、擇期手術(shù)或消融如何處理?、擇期手術(shù)或消融如何處理?8、急診介入手術(shù)如何處理?、急診介入手術(shù)如何處理?9、AF合并合并CAD如何處理?如何處理?10、用、用NOAC時行電復律如何處理?時行電復律如何
2、處理?11、AF合并卒中如何處理?合并卒中如何處理?12、AF合并惡性腫瘤如何處理?合并惡性腫瘤如何處理?2022-3-6編輯pptNOAC的吸收與代謝的吸收與代謝2022-3-6編輯pptNOAC的吸收與代謝的吸收與代謝編輯ppt1、 為何及如何測量為何及如何測量NOACs的抗凝作用?的抗凝作用? 出血事件出血事件 血栓事件血栓事件 需要急診手術(shù)需要急診手術(shù) 肝腎功能不全肝腎功能不全 潛在藥物相互作用潛在藥物相互作用 懷疑藥物過量懷疑藥物過量 急診急診特殊臨床情況特殊臨床情況Europace (2013) 15, 625651服藥后至少服藥后至少24小時以上采血才能準確評估患者真實凝血功能小
3、時以上采血才能準確評估患者真實凝血功能 NOACs的達峰時間很短,解釋凝血指標時必須要了解取血與服藥的間隔時間;的達峰時間很短,解釋凝血指標時必須要了解取血與服藥的間隔時間; 最強抗凝效果在峰值,峰值在服藥后最強抗凝效果在峰值,峰值在服藥后3小時左右,小時左右,6小時后的結(jié)果可能會有很大差別;小時后的結(jié)果可能會有很大差別; 服藥后至少服藥后至少24小時以上采血才能準確評估患者真實凝血功能;小時以上采血才能準確評估患者真實凝血功能; 根據(jù)不同腎功能對藥物半衰期的影響進行判斷根據(jù)不同腎功能對藥物半衰期的影響進行判斷2022-3-6編輯ppt常規(guī)與特殊抗凝血指標的變化及應用常規(guī)與特殊抗凝血指標的變化
4、及應用編輯ppt2、哪些藥物相互作用?、哪些藥物相互作用?Europace (2013) 15, 625651禁用:禁用:3 3種種NOACNOAC均不得與酮康唑類抗真菌藥合用。均不得與酮康唑類抗真菌藥合用。 達比加群和阿派沙班不得與利福平,卡馬西平,達比加群和阿派沙班不得與利福平,卡馬西平, 苯妥英鈉,苯巴比妥合用苯妥英鈉,苯巴比妥合用 達比加群不得與決奈達隆合用達比加群不得與決奈達隆合用 利伐沙班不得與利伐沙班不得與HIVHIV蛋白酶抑制劑合用蛋白酶抑制劑合用減量:減量:如達比加群與維拉帕米如達比加群與維拉帕米2022-3-6編輯ppt編輯pptINR2.0,立即起始立即起始NOACs2.
5、0INR2.5,立即起始立即起始NOACs(最好第二天起始最好第二天起始)INR2.5,預估預估INR2.5所需時間,監(jiān)測所需時間,監(jiān)測INR值值普通肝素:停藥后普通肝素:停藥后(半衰期半衰期2h),立即起始,立即起始NOACs低分子肝素:下次注射低分子肝素時起始低分子肝素:下次注射低分子肝素時起始NOACs阿司匹林或者氯吡格雷停藥后,立即起始阿司匹林或者氯吡格雷停藥后,立即起始NOACs3、 如何進行藥物轉(zhuǎn)換?如何進行藥物轉(zhuǎn)換?藥物相互轉(zhuǎn)換要在保持抗凝作用的同時最大限度藥物相互轉(zhuǎn)換要在保持抗凝作用的同時最大限度減少出血的風險減少出血的風險VKAsNOACs注射用注射用抗凝藥物抗凝藥物NOAC
6、s阿司匹林或阿司匹林或氯吡格雷氯吡格雷NOACsEuropace (2013) 15, 625651如何從傳統(tǒng)抗凝藥物轉(zhuǎn)換為如何從傳統(tǒng)抗凝藥物轉(zhuǎn)換為NOACs編輯pptVKAs與與NOACs合用直至合用直至INR達到合適范圍,注意:達到合適范圍,注意:合用期間需要在下一次合用期間需要在下一次NOACs給藥之前監(jiān)測給藥之前監(jiān)測INR停用停用NOACs24小時后監(jiān)測小時后監(jiān)測INR值來確??鼓Ч祦泶_??鼓ЧK幒笠粋€月內(nèi)密切監(jiān)測停藥后一個月內(nèi)密切監(jiān)測INR(至少至少3次次2-3之間之間)下次服用下次服用NOACs起始注射用抗凝藥物起始注射用抗凝藥物下次服用下次服用NOACs時起始其他時起始其
7、他NOACs,注意藥物濃度可能增高,注意藥物濃度可能增高的情況的情況(如腎功能不全如腎功能不全)NOACsVKAsNOACs注射用注射用抗凝藥物抗凝藥物NOACsNOACsEuropace (2013) 15, 625651如何從如何從NOACs轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)抗凝藥物或其他轉(zhuǎn)換為傳統(tǒng)抗凝藥物或其他NOACs 3、如何進行藥物轉(zhuǎn)換?、如何進行藥物轉(zhuǎn)換?編輯ppt 4、如何處理劑量錯誤?、如何處理劑量錯誤?劑量錯誤在日常實踐中很常見,一旦出現(xiàn)劑量錯誤應按照如下建議處理劑量錯誤在日常實踐中很常見,一旦出現(xiàn)劑量錯誤應按照如下建議處理*具體措施詳見后續(xù)內(nèi)容具體措施詳見后續(xù)內(nèi)容Europace (2013)
8、15, 625651劑量錯誤劑量錯誤處理措施處理措施漏服一日一次漏服漏服12h ,補服,補服漏服漏服12h,直接跳過本次劑量,直接跳過本次劑量,按照醫(yī)囑照常一日一次服用按照醫(yī)囑照常一日一次服用一日兩次漏服漏服6h,補服,補服漏服漏服6h,直接跳過本次劑量,直接跳過本次劑量,按照醫(yī)囑照常一日兩次服用按照醫(yī)囑照常一日兩次服用雙倍劑量一日一次次日正常服用次日正常服用一日兩次停用當日劑量停用當日劑量,次日按原計劃服用,次日按原計劃服用忘了是否吃過一日一次服用當日劑量服用當日劑量,次日按原計劃服用,次日按原計劃服用一日兩次停用當日劑量停用當日劑量,次日按原計劃服用,次日按原計劃服用藥物過量住院監(jiān)測或者采
9、取緊急措施住院監(jiān)測或者采取緊急措施*編輯ppt5、合并、合并CKD怎么辦?怎么辦?CKD是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨立危險因素是房顫患者血栓栓塞和出血事件的獨立危險因素低劑量利伐沙班證明在低劑量利伐沙班證明在CKD期期(CrCl30ml/min)使用有效使用有效不推薦不推薦NOACs用于透析患者用于透析患者Europace (2013) 15, 625651編輯ppt達比加群達比加群阿哌沙班阿哌沙班利伐沙班利伐沙班推薦劑量推薦劑量CrCl:30-49ml/min: 110mg一日兩次一日兩次(出血風險高出血風險高)75mg一日兩次一日兩次(僅美國推薦僅美國推薦):CrCl在在15-30ml
10、/minCrCl在在30-49ml/min合并其他危合并其他危險因素:與維拉帕米合用或年險因素:與維拉帕米合用或年齡齡80歲歲 CrCl在在15-29ml/min:2.5mg一日兩次一日兩次 血清肌酐血清肌酐1.5mg/dl合并合并年齡年齡80周歲或者體重周歲或者體重60kg或合用地爾硫卓:或合用地爾硫卓: 2.5 mg一日兩次一日兩次CrCl15-49ml/min:15mg一日一次一日一次橙色:必須減少劑量橙色:必須減少劑量黃色:考慮減少劑量黃色:考慮減少劑量Europace (2013) 15, 625651 合并合并CKD:NOACs的推薦劑量的推薦劑量編輯pptAF合并合并CKD患者使
11、用患者使用NOACs需考慮多重因素需考慮多重因素評估評估CKD患者卒患者卒中和出血風險中和出血風險至少一年監(jiān)測至少一年監(jiān)測一次腎功能一次腎功能幾個月內(nèi)腎功能惡化,應該考慮以下的監(jiān)測方案:幾個月內(nèi)腎功能惡化,應該考慮以下的監(jiān)測方案:-期期CKD (CrCl60ml/min):1年年期期CKD (30ml/minCrCl60ml/min):6個月個月期期CKD (CrCl30ml/min):3個月個月考慮考慮NOACs對腎功能的影響,對腎功能的影響,仔細權(quán)衡風險和效益仔細權(quán)衡風險和效益NOACs 是是AF合合并輕、中度并輕、中度CKD患者的合理選擇患者的合理選擇NOACs不適用不適用于透析治療的于
12、透析治療的AF患者患者Europace (2013) 15, 625651合并合并CKD:多重考慮:多重考慮編輯ppt使用使用NOACs時出血處理時出血處理輕度出血輕度出血延遲或停止一次劑量延遲或停止一次劑量考慮合并用藥的影響考慮合并用藥的影響支持措施:支持措施: 機械按壓機械按壓 手術(shù)止血手術(shù)止血 補液補液 輸血輸血 新鮮冰凍血漿新鮮冰凍血漿 血小板替代血小板替代對于達比加群對于達比加群 利尿利尿 考慮血液透析考慮血液透析以下措施作為參考:以下措施作為參考: PCC:25 U/kg aPCC:50IE/kg;最;最大劑量大劑量200 IE/kg/天天 rFVIIa:90 mg/kgEurop
13、ace (2013) 15, 625651 6、如何處理出血并發(fā)癥?、如何處理出血并發(fā)癥?NOACs的短半衰期使得的短半衰期使得停藥時間停藥時間成為最重要的成為最重要的“拮抗劑拮抗劑”維生素維生素k和新鮮血漿一般無用,除非有其他指征和新鮮血漿一般無用,除非有其他指征中、重度出血中、重度出血致命性出血致命性出血2022-3-6編輯ppt編輯ppt7、擇期手術(shù)或消融如何處理?、擇期手術(shù)或消融如何處理?何時停止何時停止NOACs何時重啟何時重啟NOACs手術(shù)出血風險手術(shù)出血風險 沒有臨床大出血和沒有臨床大出血和/或局部止或局部止血:最后一次服藥后血:最后一次服藥后18-24h手術(shù)手術(shù) 輕微出血:最后
14、一次服藥后輕微出血:最后一次服藥后24h手術(shù)手術(shù) 大出血:最后一次服藥后大出血:最后一次服藥后48h手術(shù)手術(shù) 手術(shù)若能完全止血時:術(shù)后手術(shù)若能完全止血時:術(shù)后6-8h即可重啟即可重啟NOACs 多數(shù)手術(shù)術(shù)后多數(shù)手術(shù)術(shù)后48-72h重啟重啟NOACs增加出血風險,而且要增加出血風險,而且要考慮沒有有效的拮抗劑,可能考慮沒有有效的拮抗劑,可能二次手術(shù)二次手術(shù) 如手術(shù)的制動增加深靜脈血栓如手術(shù)的制動增加深靜脈血栓風險,需術(shù)后風險,需術(shù)后6-8h起始起始LMWH,48-72h后重啟后重啟NOACsEuropace (2013) 15, 6256512022-3-6編輯ppt編輯ppt8、急診介入手術(shù)如
15、何處理?、急診介入手術(shù)如何處理?注意事項注意事項如需急診手術(shù)應停用如需急診手術(shù)應停用NOACs如果手術(shù)不能推遲,術(shù)前需要評如果手術(shù)不能推遲,術(shù)前需要評估出血風險估出血風險Europace (2013) 15, 625651如果手術(shù)可以推遲,至少在末次如果手術(shù)可以推遲,至少在末次給藥給藥12h(最好為最好為24h)后進行手術(shù)后進行手術(shù)編輯ppt 9、AF合并合并CAD如何處理?如何處理? AF合并冠心病與死亡率增加顯著相關(guān),該指南對以下三種常見合并冠心病與死亡率增加顯著相關(guān),該指南對以下三種常見臨床情況進行指導說明臨床情況進行指導說明服用服用NOACs的的AF患者并發(fā)患者并發(fā)ACS近期近期(1年
16、年)ACS 并發(fā)并發(fā)AF穩(wěn)定型穩(wěn)定型CAD(ACS病病程程1年,擇期裸金屬年,擇期裸金屬支架支架1個月,藥物洗個月,藥物洗脫支架脫支架6個月個月)并發(fā)并發(fā)AFEuropace (2013) 15, 625651介紹了有關(guān)房顫抗凝與冠心病的研究結(jié)果介紹了有關(guān)房顫抗凝與冠心病的研究結(jié)果編輯pptOAC+氯吡格雷氯吡格雷療效和安全性等于或優(yōu)于三聯(lián)抗栓治療療效和安全性等于或優(yōu)于三聯(lián)抗栓治療丹麥注冊研究自丹麥注冊研究自2001年至年至2009年共納入年共納入12165例房顫患者住院期間并發(fā)心肌梗死和例房顫患者住院期間并發(fā)心肌梗死和/或或PCI的患者,其中阿司匹林單藥治療者的患者,其中阿司匹林單藥治療者3
17、277例,氯吡格雷單藥例,氯吡格雷單藥689例,例,OAC單藥單藥711例,阿司匹林例,阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷3590例,例,OAC+阿司匹林阿司匹林1504例,例,OAC+氯吡格雷氯吡格雷548例,例,OAC+阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷1896例,評估不同抗栓治療策略的心梗例,評估不同抗栓治療策略的心梗/冠脈死亡、缺血性卒中和出血風險冠脈死亡、缺血性卒中和出血風險Morten Lamberts, et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:9819三聯(lián)抗栓治療三聯(lián)抗栓治療 vs. 雙聯(lián)抗栓治療的獲益和安全性結(jié)果雙聯(lián)抗栓治療的獲益和安全性結(jié)果心梗心梗/冠脈死亡
18、冠脈死亡缺血性卒中缺血性卒中風風險險比比出血出血 全因死亡全因死亡三聯(lián)抗栓治療三聯(lián)抗栓治療作為對照作為對照OAC+氯吡格雷氯吡格雷OAC+阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林+氯吡格氯吡格雷雷編輯ppt2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治療管理指南推薦房顫合并冠心病抗栓治療“4步走”Gregory Y.H. Lip. et al. Eur Heart J. 2014 Aug 25. pii: ehu298.第一步:評估卒中風險第一步:評估卒中風險第二步:評估出血風險第二步:評估出血風險第二步:評估臨床情況第二步:評估臨床情況4周周6個月個月12個月個月第二步:抗栓治療第二步:抗栓治療終
19、生終生PCI/ACS后時間后時間非瓣膜性房顫非瓣膜性房顫CHA2DS2-VASc=1CHA2DS2-VASc2低中危低中危(HAS-BLED0-2)低中危低中危(HAS-BLED0-2)高危高危(HAS-BLED3)高危高危(HAS-BLED3)口服抗凝藥物口服抗凝藥物阿司匹林阿司匹林75-100mg/t天天氯吡格雷氯吡格雷75mg/t天天編輯ppt01:服用服用NOACs的的AF患者并發(fā)患者并發(fā)ACS如何處理:急性期如何處理:急性期立即起始立即起始DAPT(除高出血風險患者除高出血風險患者)STEMI患者:強烈建議患者:強烈建議PCINSTEMI患者:延遲冠狀動脈造患者:延遲冠狀動脈造影術(shù)至
20、影術(shù)至NOACs藥效消退藥效消退避免避免NOACs與新型抗血小板與新型抗血小板藥物藥物(普拉格雷和替卡格雷普拉格雷和替卡格雷)聯(lián)聯(lián)用用(CYP2C19和和CYP3A4)重啟重啟NOACs需考慮出血和需考慮出血和血栓風險從而調(diào)整劑量血栓風險從而調(diào)整劑量暫停藥物暫停藥物NOACs抗凝作用逐漸減弱時,抗凝作用逐漸減弱時,起始注射用抗凝藥物起始注射用抗凝藥物Europace (2013) 15, 625651PCI:撓動脈路徑,單純擴張,金屬裸支架,非腸道抗凝治療,比伐盧定,避免:撓動脈路徑,單純擴張,金屬裸支架,非腸道抗凝治療,比伐盧定,避免GIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑建議建議正在服用正在
21、服用NOACs的的AF患者并發(fā)患者并發(fā)ACS時,應按如下建議處理時,應按如下建議處理編輯ppt2401:服用服用NOACs的的AF患者并發(fā)患者并發(fā)ACS如何處理:穩(wěn)定期如何處理:穩(wěn)定期慢性管理慢性管理抗血小板聯(lián)合抗凝抗血小板聯(lián)合抗凝治療治療(NOACs以及以及VKAs)顯著增加出顯著增加出血風險;需評估動血風險;需評估動脈血栓、卒中和出脈血栓、卒中和出血風險血風險氯比格雷加氯比格雷加VKA,時間根,時間根據(jù)情況盡量短據(jù)情況盡量短此后若動脈硬化危險低,此后若動脈硬化危險低,可用可用VKA/NOAC單藥治療單藥治療確實需要抗血小板治療,確實需要抗血小板治療,NOAC要用小劑量,特別要用小劑量,特別
22、是出血風險高者是出血風險高者最好還是使用最好還是使用VKA,INR2-2.5合用替格瑞洛或普拉格雷合用替格瑞洛或普拉格雷者要十分小心,最好不用者要十分小心,最好不用NOACEuropace (2013) 15, 625651對于出院后至對于出院后至ACS發(fā)病一年內(nèi)的發(fā)病一年內(nèi)的AF 患者,應按如下建議處理患者,應按如下建議處理編輯ppt02:近期近期(1年年)ACS并發(fā)并發(fā)AF如何處理如何處理建議建議低或中危動脈粥樣硬化風險患者,低或中危動脈粥樣硬化風險患者,ACS后后1-3月后月后VKAs單藥治療單藥治療,特,特別是出血風險升高時別是出血風險升高時(HAS-BLED3)在高風險的動脈粥樣硬化
23、患者中,聯(lián)合在高風險的動脈粥樣硬化患者中,聯(lián)合抗血小板藥物(如氯比格雷),尤其是抗血小板藥物(如氯比格雷),尤其是在出血風險可以接受時在出血風險可以接受時(HAS-BLED118)的患者推薦雙聯(lián)抗血)的患者推薦雙聯(lián)抗血小板治療小板治療如需起始如需起始NOACs,F(xiàn)Xa抑制劑可作為抑制劑可作為首選,使用達比加群時心肌梗死風險有首選,使用達比加群時心肌梗死風險有增加趨勢增加趨勢如需起始達比加群,低劑量如需起始達比加群,低劑量(110mg Bid)與低劑量的阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)與低劑量的阿司匹林或氯吡格雷聯(lián)合可作為首選合可作為首選無法評估超低劑量利伐沙班無法評估超低劑量利伐沙班(2.5mg或或5mg
24、)聯(lián)合聯(lián)合DAPT用于房顫患者的療用于房顫患者的療效,故目前無法做出推薦效,故目前無法做出推薦Europace (2013) 15, 625651ACS患者新發(fā)房顫風險患者新發(fā)房顫風險為為2.3%-37%編輯ppt03:穩(wěn)定型穩(wěn)定型CAD并發(fā)并發(fā)AF如何處理如何處理建議建議單純抗凝治療單純抗凝治療適用于多數(shù)適用于多數(shù)AF合并合并穩(wěn)定型穩(wěn)定型CAD患者患者AF合并穩(wěn)定型合并穩(wěn)定型CAD患者,患者,NOACs可作為可作為VKAs的替代藥的替代藥物,安全有效物,安全有效選擇選擇NOACs時無特殊推薦,但時無特殊推薦,但達比加群增加達比加群增加MI風險(不影響風險(不影響整體臨床效益)整體臨床效益)如
25、需起始達比加群治療,低劑量如需起始達比加群治療,低劑量(110mg bid)達比加群聯(lián)合低劑量達比加群聯(lián)合低劑量的阿司匹林是合理的選擇的阿司匹林是合理的選擇Europace (2013) 15, 625651編輯pptNOACNOAC在在ACSACS二級預防的探索歷程二級預防的探索歷程利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班達比加群達比加群希美加群希美加群達肝素鈉達肝素鈉華法林華法林獲益和風險同樣明顯,但使用太不方便只能短期降低死亡及心梗風險,長期隨訪獲益不顯著顯著降低缺血風險,但因肝臟毒性退市II期試驗未能篩選出合適的劑量用于III期研究 因出血風險大于獲益而提前終止顯著降低缺血事顯著降低缺血事件,
26、不增加致命件,不增加致命性出血風險性出血風險1996 FRISC研究2003 ESTEEM研究2011.5RE-DEEM研究2011.8APPRAISE 2研究2011.11ATLAS ACS 2-TIMI 51Lancet 1996;347:561-8.Lancet 2003;362:789-97.N Engl J Med 2011;365:699-708.Eur Heart J 2011 May 7N Engl J Med 2011;365:699-708.NEJM.org. November 13, 201120年來,年來,ACS二級預防抗栓治療:二級預防抗栓治療:利伐沙班是唯一降低急性
27、冠狀動脈疾病死亡率的NOAC程程編輯ppt未來,正在進行的房顫患者未來,正在進行的房顫患者PCIPCI后抗栓治療研究結(jié)后抗栓治療研究結(jié)果將為我們進一步揭示答案果將為我們進一步揭示答案例數(shù)分組隨訪時間Clinical trial 編號預計完成時間PIONEER AF-PCI2100312個月2016.08RE-DUAL PCI8500312個月2017.07現(xiàn)較少有證據(jù)指導房顫和冠心病患者進行抗栓聯(lián)合治療現(xiàn)較少有證據(jù)指導房顫和冠心病患者進行抗栓聯(lián)合治療正在進行的研究對于這類患者將會提供優(yōu)化治療指導方案正在進行的研究對于這類患者將會提供優(yōu)化治療指導方案Lancet. 2015 Mar 11. pi
28、i_ S0140-6736(15)60245-8編輯ppt10、用、用NOAC時行電復律如何處理?時行電復律如何處理? 根據(jù)根據(jù)ESC指南,房顫患者復律前至少進行指南,房顫患者復律前至少進行3周口服抗周口服抗凝治療凝治療 NOACs的事后分析顯示療效與以往抗凝觀察相似的事后分析顯示療效與以往抗凝觀察相似 如果患者服用如果患者服用NOACs依從性好,復律是安全可靠的。依從性好,復律是安全可靠的。若有疑問,術(shù)前需行若有疑問,術(shù)前需行TEEEuropace (2013) 15, 625651編輯ppt11、AF合并卒中如何處理?:急性期合并卒中如何處理?:急性期急性出血性卒中患者急性出血性卒中患者急性缺血性卒中患者急性缺血性卒中患者 立即停藥立即停藥 VKAs治療的患者中,維生素治療的患者中,維生素K本身是一種拮抗劑,但起效本身是一種拮抗劑,但起效慢,導致腦出血面積擴大;慢,導致腦出血面積擴大;因此,建議因此,建議PCC或新鮮冷凍或新鮮冷凍血漿替代血漿替代VK 無明顯持續(xù)出血指征時,按無明顯持續(xù)出血指征時,按大出血評價和處理大出血評價和處理 rtPA溶栓治療不推薦用于接受溶栓治療不推薦用于接受抗凝治療的患者抗凝治療的患者 若無法估計前次服藥時間,若無法估計前次服藥時間,aPTT或或PT延長提示不應溶栓延長提示不應溶栓 若缺血性卒中急性發(fā)作于新型若缺血性卒中急性發(fā)
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