國產(chǎn)鹽酸拓撲替康治療晚期卵巢癌的療效觀察

1、國產(chǎn)鹽酸拓撲替康治療晚期卵巢癌的療效觀察 【關(guān)鍵詞】 鹽酸拓撲替康；卵巢癌；化療摘要：目的 評價國產(chǎn)鹽酸拓撲替康治療晚期卵巢癌的療效和安全性。方法 對84例晚期卵巢癌患者采用鹽酸拓撲替康1.25mg/m2靜滴1-5d，每21d重復(fù)。治療2周期后評價療效，有效病例4周后確認療效。結(jié)果 84例中可評價療效72例，可評價毒性84例。完全緩解2例，部分緩解14例，總有效率22.2% ，其中初治和復(fù)治患者有效率分別為25.0%和20.8%。主要毒副作用為中性粒細胞減少和白細胞減少，兩者III/IV度毒性分別為26.1%和26.1%。非血液學(xué)毒性輕微。結(jié)論 國產(chǎn)鹽酸拓撲替康單藥治療晚期卵巢癌，特別是復(fù)發(fā)病

2、例療效較好，耐受性良好。關(guān)鍵詞：鹽酸拓撲替康；卵巢癌；化療Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatmentof advanced epithelial ovarian carcinomaABSTRACT: Objective To evaluate the efficacy and safety of topotecan (TPT) in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma. Methods 84 patients with advanced ep

3、ithelial ovarian carcinoma received TPT(1.25mg/m2) as a 30minute infusion daily for 1-5 days, 21 days for a cycle. The efficacy was evaluated after 2 cycles of chemotherapy. Response was confirmed 4 weeks later. Results In 84 selected patients, 72 were assessable for response and 84 for toxicity. Th

4、e overall response was 22.2%, including 2 CR and 14 PR. The response rate for untreated and recurrent advanced epithelial ovarian carcinoma was 25.0% and 20.8%, respectively. The main side effects were neutropenia and leukopenia. WHO grade III-IV of them were 26.1% and 26.1%, respectively. The nonhe

5、motological toxicity was mild. Conclusion TPT is effective and welltolerated in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma, especially in recurrent patients.KEY WORDS: topotecan; ovarian carcinoma; chemotherapy鹽酸拓撲替康(topotecan hydrochloride, TPT )為水溶性、半合成喜樹堿類抗腫瘤新藥，是從中華喜樹的樹干中提取的一種生物堿，為特異性

6、拓撲異構(gòu)酶抑制劑。作為單藥應(yīng)用對經(jīng)鉑類抗癌藥治療復(fù)發(fā)卵巢癌有效率為21%-25%，與紫杉醇療效相當12。國外同類產(chǎn)品已于1996 年通過美國FDA批準上市，適應(yīng)證為小細胞肺癌和卵巢癌。我們于2001年4月至2004年8月采用國產(chǎn)鹽酸拓撲替康治療84例晚期卵巢癌，現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。1 材料與方法1.1 病例選擇 84例經(jīng)病理組織學(xué)或細胞學(xué)證實的晚期卵巢上皮癌；病灶轉(zhuǎn)移無法手術(shù)切除；年齡18-75歲；體力狀況KPS評分60；預(yù)計生存期3個月；治療前4周內(nèi)病灶未接受過放療、化療和其他抗腫瘤治療；有臨床觀察指標，至少一個可測量腫瘤病灶(2cm)；肝、腎功及周圍血象正常。 1.2 病例特點 入組卵巢

7、癌84例，中位年齡56歲。KPS評分：70-80分44例，80-90分28例，90分12例。病理類型：漿液性52例，黏液性20例，子宮內(nèi)膜樣6例，透明細胞性4例，苗勒氏2例。臨床分期：期52例，期32例。治療情況：初治患者26，復(fù)治患者58例；一線化療經(jīng)鉑類治療42例，有效者36例，其中緩解期超過6個月和不足6個月分別為28例和8例，無效者6例；一線化療經(jīng)紫杉醇治療16例，有效者12例，無效者4例。1.3 治療方法 TPT 單藥1.25mg/m2，靜滴大于30min，1-5d；每21d重復(fù)。鹽酸拓撲替康開始給藥前和滴注結(jié)束后測生命體征(體溫、脈搏、呼吸和血壓)。化療期間不給予預(yù)防性止吐治療。治

8、療中出現(xiàn)、度血液學(xué)毒性，下一周期劑量減少0.25mg/(m2d)。如出現(xiàn)度中性粒細胞減少合并嚴重感染性發(fā)熱中止治療。肝功能III度毒性，劑量減少0.25mg/(m2d)，度中止治療。腎功能I 度毒性劑量減少0.25mg/(m2d)，II度毒性劑量減少0.25mg/(m2d)，度毒性中止治療。每周期給藥前復(fù)查血象和血生化指標。在正常范圍內(nèi)則按期進行下一周期化療，否則延期給藥。治療無效、嚴重毒副反應(yīng)、拒絕治療及死亡者可為停藥理由。1.4 觀察指標 化療前和化療2周期后進行臨床、血象、生化和影像學(xué)檢查(包括胸部正側(cè)位片或CT，腹部和盆腔B超或CT)及腫瘤病灶測量，有效病例4周后再做臨床及影像學(xué)檢查，

9、測量腫瘤病灶，進行療效確認。 1.5 評定標準 按WHO標準評定療效，包括完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)、 疾病進展(progress disease, PD)；按WHO毒性反應(yīng)分級評定毒副反應(yīng)。2 結(jié)果2.1 療效 入組卵巢癌84例，12例因各種原因未能統(tǒng)計療效(4例早期病情進展，2例出現(xiàn)IV度中性粒細胞減少合并感染，2例因血小板減少合并出血，2例拒絕治療，2例失訪)。可評價療效72例中， CR2例，PR14例，總有效率22.2%；其中初治病例有效率25%，復(fù)治病例有

10、效率20.8%，初治和復(fù)治病例療效無顯著性差異(表1)。對復(fù)治病例進一步分層分析，一線經(jīng)含鉑或紫杉醇化療復(fù)發(fā)患者，二線經(jīng)鹽酸拓撲替康化療仍然有效，有效率分別為22.2%和16.7%，特別對于一線化療曾經(jīng)緩解的病例，有效率可達25%，與一線化療無效的病例存在顯著差異，但鹽酸拓撲替康二線化療的療效與初次化療的緩解期無相關(guān)性(表2)。表1 國產(chǎn)鹽酸拓撲替康治療晚期卵巢癌的療效（略）Table 1 Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma表

11、2 國產(chǎn)鹽酸拓撲替康治療復(fù)治卵巢癌的療效（略）Table 2 Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma recurrence from the firstline chemotherapy*P0.05 vs. without response 2.2 毒副反應(yīng) 鹽酸拓撲替康的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，包括中性粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少和貧血。上述四種/度毒性分別為26.1%、26.1%、9.5%和11.9%，特別是中性粒細胞和

12、白細胞減少較明顯。21.4%(16/84)患者需采用GMCSF或GCSF方能按期化療，9.5%(8/84)患者需輸血支持。2例因出現(xiàn)IV度中性粒細胞減少合并感染中止治療。惡心、嘔吐較多見，但多為輕度，度僅為2.4%，多數(shù)患者的消化道反應(yīng)輕微，治療過程中無須止吐藥物即可自行緩解。此外還有脫發(fā)、便秘、皮疹等毒副反應(yīng)，均為輕度。未有病例因嚴重毒性反應(yīng)死亡。3 討論卵巢癌是婦科三大腫瘤之一，死亡率居婦科腫瘤首位，5年生存率僅30%。以鉑類為主聯(lián)合化療的廣泛應(yīng)用，大幅度地提高了緩解率，并有效地延長了生存期。紫杉醇作為有效的二線藥物，近年已與含鉑聯(lián)合轉(zhuǎn)化為一線化療，從而進一步提高療效。但是一旦發(fā)生耐藥，治

13、療將陷入困境。鹽酸拓撲替康作為一種作用機理獨特的抗癌新藥，在細胞DNA復(fù)制前期，拓撲替康特異性地與DNA單鏈斷端上的拓撲異構(gòu)酶結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，阻止拓撲異構(gòu)酶對單鏈斷端的修復(fù)，致使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。由于拓撲異構(gòu)酶的活性不僅存在于生長活躍的細胞內(nèi)，在生長緩慢乃至靜止期的腫瘤細胞中均可發(fā)現(xiàn)其活性存在，因此拓撲替康對增殖緩慢以及化療藥物普遍耐藥的實體瘤具有潛在的作用。多項臨床研究均顯示其與紫杉醇、鉑類無交叉耐藥，目前被認為是對鉑類與紫杉醇治療失敗的晚期卵巢癌患者的有效藥物47。本研究表明國產(chǎn)鹽酸拓撲替康單藥對晚期卵巢癌具有肯定的療效。其對卵巢癌總有效率為22.2%，其中CR

14、 2.8%， PR 19.4%，初治患者有效率25.0%，復(fù)治患者有效率20.8%，與文獻報道相符。對復(fù)治患者進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，一線含鉑或紫杉醇化療復(fù)發(fā)患者，經(jīng)鹽酸拓撲替康治療仍可取得22.2%和16.7%的緩解率。即使一線含鉑化療無效的8例患者，經(jīng)鹽酸拓撲替康治療后，亦有4例療效穩(wěn)定。說明鹽酸拓撲替康對既往經(jīng)紫杉醇和含鉑化療復(fù)發(fā)的部分病例仍然有效。文獻報道鹽酸拓撲替康的血液學(xué)毒性是該藥的主要劑量限制毒性，我們發(fā)現(xiàn)主要為中性粒細胞和白細胞減少，并有不同程度的血紅蛋白減少及血小板降低。但該毒性反應(yīng)為一過性、可恢復(fù)性和無累積性。非血液學(xué)毒性輕微?？傮w上看，鹽酸拓撲替康的耐受性良好，可為多數(shù)患者接

15、受。總之，國產(chǎn)注射用鹽酸拓撲替康單藥治療晚期卵巢癌，特別是復(fù)發(fā)晚期卵巢癌療效較好，耐受性良好，值得繼續(xù)深入研究。參考文獻1McGuire WP, Blessing JA, Bookman MA, et al. Topotecan has substantial antitumor activity as firstline salvage therapy in platinumsensitive epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study J. J Clin Oncol, 2000,18(5):1062106

16、7.Gore M, ten Bokkel Huinink W, Carmichael J, et al. Clinical evidence for topotecanpaclitaxel noncrossresistance in ovarian cancer J. J Clin Oncol, 2001,19(7):18931900.Rowinsky EK, Grochow LB, Hendricks CB, et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan: a novel topoisomerase I inhibitor J. J

17、Clin Oncol, 1992,10(4):647656.Johnston SR. Ovarian cancer: review of the National Institute for Clinical Excellence (NICE) guidance recommendations J. Cancer Invest, 2004,22(5):730742.Ahmad T, Gore M. Review of the use of topotecan in ovarian carcinoma J. Expert Opin Pharmacother, 2004,5(11):23332340.Karabulut B, Sezgin C, Terek MC, et al. Topotecan in