變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格技術(shù)指導(dǎo)原則

1、變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格技術(shù)指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則的藥品規(guī)格是指單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價）。對片劑、膠囊等單劑量藥品，規(guī)格以主藥在單劑量處方中標(biāo)示量表示；對于注射劑、滴眼劑等劑型，規(guī)格以單一包裝容器中藥品重量或體積中主藥標(biāo)示量表示；對于外用制劑、口服溶液劑等制劑，規(guī)格以處方中藥物濃度表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變等包裝規(guī)格的變更。（一）總體考慮規(guī)格變更應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則。具變更應(yīng)有合理、科學(xué)的依據(jù)?？傮w上，規(guī)格變更一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，不得大于單次用藥的最高劑量，或?qū)Τ扇擞盟巵碚f不得小于成人單次用藥的最

2、低劑量。變更藥品規(guī)格不得改變藥品原批準(zhǔn)的用法用量或者適用人群，超生以上藥品規(guī)格變更的范疇，可能需要按照新藥研究思路去開展相應(yīng)的研究工作，不屬于本指導(dǎo)原則討論的范圍。變更規(guī)格應(yīng)從方便臨床用藥、滿足臨床需求方面考慮，且變更的規(guī)格應(yīng)為常規(guī)規(guī)格，如輸液體積一般為 50ml50ml、100ml100ml、250ml250ml、500ml,500ml,注射液（小針）體積一般為 1ml1ml、2ml2ml、5ml5ml、10ml10ml 等。研究工作需關(guān)注變更的藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工藝等方面的相似程度。對于處方中輔料組成、主藥/輔料比例一致或非常相近的，研究工作可選擇一些與藥物體內(nèi)吸收相關(guān)的重要指

3、標(biāo)（如溶由度/釋放度等），對變更規(guī)格與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較。（二）I I 類變更此類變更主要指藥品包裝規(guī)格的變更， 即只涉及藥品包裝中單劑量藥品裝量改變，如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。包裝規(guī)格的變更一般應(yīng)有助于臨床用藥的方便。此類變更一般不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作（見表 6-16-1）o o表 6-16-1 變更藥品包裝規(guī)格（I I 類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作變更藥品包裝規(guī)格1,21,21,21,2W W 條件1 1 藥品適應(yīng)癥，臨床用法用量等未發(fā)生改變。2 2 直接接觸藥品的包裝材料和容器未發(fā)生變化。研究驗(yàn)證工作1 1

4、 詳述變更的原因、變更后的情況。2 2 對藥品說明書和包裝標(biāo)簽的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改（三）n n 類變更此類藥品規(guī)格變更指普通口服固體制劑、半固體制劑、液體制劑及注射液等無菌制劑的規(guī)格變化，且變更規(guī)格應(yīng)為目前國內(nèi)已有的藥品規(guī)格。1 1、具體變更情況及前提條件1.11.1、輔料組成及制備工藝一致，主藥/ /輔料比例一致這種變更包括兩種情況。一種情況是單一包裝中顆粒劑、干混懸劑等固體制劑，半固體，液體制劑及注射液等藥品重量或體積發(fā)生改變。另一種情況為片劑或膠囊等制劑處方成比例放大或縮小等。1.21.2、對于輔料組成及制備工藝一致，主藥/輔料比例不一致這種變更也包括兩種情況。一種情況是輔料比例變化幅度以

5、變更規(guī)格后藥品單劑量理論重量計(jì)算，在本指導(dǎo)原則輔料 n n 類變更允許的范圍內(nèi)的。另一種情況是原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，其單劑量理論重量的改變在原規(guī)格的土 5%5%（w/ww/w）范圍內(nèi)，藥品規(guī)格變更對藥品單劑量重量影響不大的情況。對于輔料組成、用量及制備工藝一致，但主藥規(guī)格變化幅度較大的（如原 20mg20mg 規(guī)格片劑理論片重 250mg250mg 變更后片劑規(guī)格為 100m100m , ,由于主藥含量變化幅度較高，可能對藥品產(chǎn)生較明顯的影響，需進(jìn)行較全面的研究，不屬于此類變更的范疇，需按田類變更進(jìn)行相關(guān)研究工作。2 2、研究驗(yàn)證工作研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、 制備工

6、藝等相似情況進(jìn)行（見表 6-26-2）o o 宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對變更規(guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較研究，具體工作可參照本指導(dǎo)原則第四章“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”中 n n 類變更研究驗(yàn)證工作相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。對于主藥/輔料比例一致，當(dāng)主藥穩(wěn)定性較好，穩(wěn)定性研究需對至少一批樣品進(jìn)行 3-3-6 6 個月的加速試驗(yàn)和長期留樣考察；如已知主藥穩(wěn)定性不好，需對三批樣品進(jìn)行 6 6 個月加速試驗(yàn)和長期留樣考察，并與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。對于主藥/輔料比例不一致的，穩(wěn)定性試驗(yàn)需對三批樣品進(jìn)行 3-3-6 6個月加速試驗(yàn)和長期留樣考察。如已知主藥穩(wěn)定性不好，需對三

7、批樣品進(jìn)行 6 6 個月加速試驗(yàn)和長期留樣考察，并注意與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。對于試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在試驗(yàn)期間樣品穩(wěn)定性發(fā)生了較大變化的，需與原規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料進(jìn)行對比，分析規(guī)格改變前后產(chǎn)品的穩(wěn)定情況是否一致。表 6-26-2 變更藥品規(guī)格（n n 類變更）變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作1 1 主藥/輔料比例一致單一包裝藥品重量或體積改變制劑處方成比例放大或縮小1 11,21,21,4,5,61,4,5,61,3,4,5,61,3,4,5,62 2 主藥/輔料比例不一致原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，具單劑量理論重量的改變在原規(guī)格的土10%10%(w/w)(w/w)范圍內(nèi)輔料比例變化

8、幅度以變更規(guī)格后藥品單劑量理論重量計(jì)算， 在本指導(dǎo)原則處方 n n類變更允許的范圍內(nèi)1,21,21,21,21,3,4,5,61,3,4,5,61,2,3,4,5,61,2,3,4,5,6前提條件1 1 輔料組成、生產(chǎn)工藝和與原規(guī)格產(chǎn)品相同2 2 變更規(guī)格藥物溶生/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效后關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)與原規(guī)格藥品保持一致。研究驗(yàn)證工作1 1 詳述規(guī)格變更的原因、規(guī)格變更情況。2 2 對變更規(guī)格藥品處方進(jìn)行相應(yīng)研究，重點(diǎn)證明該處方輔料用量調(diào)整的合理性。3 3 對變更規(guī)格的藥品與原規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶生/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保

9、持一致。4 4 對變更規(guī)格的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。5 5 對變更規(guī)格的三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。6 6 對說明書、包裝標(biāo)簽中的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改（四）田類變更此類藥品規(guī)格變更包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更，脂質(zhì)體、氣霧劑、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑新規(guī)格中處方的輔料比例變化幅度超由本指導(dǎo)原則處方 n n 類變更允許的范圍，或新規(guī)格中處方輔料種類發(fā)生變化等。在目前已有的藥品規(guī)格之外的規(guī)格變更（即國內(nèi)沒有的新增規(guī)格）也屬于此類變更。此類藥品規(guī)格變更可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究工作，具體如下：1 1、詳述規(guī)格變更的原因和變更情況，是否符合科學(xué)性、合理性、必要性等基本原則。2 2

10、、進(jìn)行詳細(xì)處方篩選研究工作，證明新規(guī)格處方的合理性。具體工作可參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。3 3、根據(jù)變更具體情況，制劑特點(diǎn)及藥物性質(zhì)，對變更規(guī)格后藥品進(jìn)行有關(guān)質(zhì)量研究，并與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較，重點(diǎn)考察變更規(guī)格后藥物溶生/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與原規(guī)格藥品保持一致，及變更規(guī)格后藥品雜質(zhì)狀況是否與原規(guī)格藥品基本一致。如新規(guī)格藥品中發(fā)現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。4 4、對變更規(guī)格的三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時變更，需按本指導(dǎo)原則相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究，提供充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。5 5、一般需對三批樣品進(jìn)行 6 6 個月加速試驗(yàn)及長期留樣考察，并與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。對于新增規(guī)格藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)，如其處方中輔料/主藥比例變化符合上述藥品規(guī)格 n n 類變更的具體情況及前提條件的，穩(wěn)定性試驗(yàn)可參照上述 n n 類變更進(jìn)行。6