急性淋巴細胞白血病治療現狀

1、急性淋巴細胞白血病治療現狀         【摘要】  急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是一組異質性疾病，采用現代治療策略，成人ALL初治完全緩解率已顯著提高，但預后仍不理想。ALL患者可能的高危因素的確定，有助于預測治療結局并指導整體治療策略的制訂。聯合化療結合造血干細胞移植，單克隆抗體及分子靶向治療有望進一步改善ALL療效。 【關鍵詞】  急性淋巴細胞白血??；預后因素；治療；成人   急性淋巴細胞白血?。?acute lymphoblastic leukemia, ALL）是

2、一組生物學及預后不同的異質性疾病。近20年來隨診斷技術（特別是分子生物學技術）的提高，臨床上根據細胞表型和遺傳學特征做出診斷,識別預后不同的亞型；通過對臨床預后因素判斷認識的提高和化療方案的改進，使ALL治療效果得以穩(wěn)步改善；根據其危險度調整治療策略,使治療更加個體化和高效低毒。ALL治療進展主要體現在臨床預后因素判斷認識的提高和化療方案的改進。1  預示臨床預后的因素   早年主要根據回顧性研究資料，觀察生物學指標和臨床特征來預測臨床預后。近20年，隨分子生物學研究發(fā)展和治療方法改進，部分評估預后的指標已取消，如男性患者預后不良的觀點已被*。目前對預示臨床預后的

3、因素有了更全面的了解，特別是從臨床特征、細胞遺傳學、免疫表型和基因表達方面指標的研究。   1.1  臨床特征  早在20世紀80年代就觀察發(fā)現成人年齡愈大、白血病細胞計數愈高，則預后越差。近幾年研究發(fā)現，老年ALL患者其白血病細胞具有不同于年輕患者的一些生物學特征,如：CD34和經典多藥耐藥蛋白P糖蛋白（P-gp）常高表達。最重要的是細胞遺傳學特征不同,t（9;22）異?；颊弑壤哌_35%50%,其白血病細胞對化療藥物敏感性減低,易出現耐藥。60歲以上患者誘導化療完全緩解（CR）率僅35%55%,中位生存期314個月。初診時高白細胞計數 T-ALL10

4、0×109/L,B-ALL30×109/L的患者預后不良1。   1.2  白血病細胞遺傳學  白血病細胞的原發(fā)性遺傳學異常對預后有著重要意義。在前B-ALL中，超二倍體（每個白血病細胞含大于50條染色體）和攜帶TEL-AML 1融合基因的t（12;21）提示預后良好，這些類型占兒童病例的50%，但占成人病例的10% ；亞二倍體（每個白血病細胞少于45條染色體）出現在不到2%的兒童或成人病例中，提示預后不良；低亞二倍體（33至39條染色體）或近單倍體（23至29條染色體）亞型預后更差。此外，t（4；11）易位形成的MLL-AF4融合基

5、因及t（9；22）易位形成的BCR-ABL融合基因也提示預后不佳。MLL-AF4融合基因在約50%的嬰兒病例、2%的兒童病例及5%6%的成人病例中出現。患者年齡越大，BCR-ABL融合基因出現率愈高：在兒童病例中占3%、成人病例中占20%、大于50歲的老年病例中陽性率超過50%2。   1.3  免疫表型特征  Vitale等3對成人T-ALL患者進行了分析,其中pro-T、pre-T、cortical-T、mature-T-ALL患者分別占4%、47%、39%和10%,結果表明cortical-T和mature-T患者CR率（91%）顯著高于pro-T

6、和pre-T-ALL患者（56%）。此外,CD34陽性患者CR率顯著低于陰性患者（54% vs 84%,P=0.009）。因此,原始細胞處于早期階段（pro-T、pre-T-ALL）及伴有造血干、祖細胞抗原CD34表達是成人T-ALL難治的高危因素。最近,Gleissner等4在2408例B-ALL中發(fā)現70例（2.2%） CD10陰性的pre-B-ALL,其中82%的患者MLL-AF4融合基因或MLL基因重排陽性,盡管這類患者CR率可達83%,但緩解期僅為141天。   1.4  整體基因表達模式  整體基因表達譜能夠從新的層面顯示ALL的病理特征并且

7、識別新的治療靶位。幾項研究已證實某些特殊亞型白血病擁有特異的基因表達模式。Tafuri等5評價了多藥耐藥（MDR1）基因MDR1表達對成人ALL治療結局的影響。認為MDR1可能僅為成人ALL難治的高危因素而與復發(fā)無關。Chiaretti等6通過研究發(fā)現,高表達白細胞介素-8（IL-8）基因在難治性T-ALL有高表達。LALA-94（法國成人ALL臨床試驗協作組）研究7發(fā)現HOX11L2或SIL-TAL1陽性的患者復發(fā)率較其他患者高（83%、82% vs 48%;P=0.05）。關于基因修飾，Roman-Gomez等8發(fā)現癌癥相關基因（CDH1,p73,p16,p15,p57,NES-1,DKK

8、-3,CDH13,p14,TMS-1,APAF-1,DAPK,PARKIN,LATS-1,PTEN）的啟動子超甲基化是影響ALL患者長期生存的高危因素。蛋白ZAP-70是Syk蛋白家族的成員。有研究9發(fā)現ZAP-70的表達與ALL的復發(fā)相關,并且在T-ALL、E2A/PBX1陽性的B-ALL及pre-B中均有ZAP-70高表達（P0.0001）。   1.5  治療的早期反應  對治療的反應反映了白血病細胞的遺傳學和宿主的藥代動力學及藥物遺傳學，其預后意義比目前任何生物學或臨床特征更強。在初期誘導緩解治療中、末期微小殘留病（MRD）水平小于0.01%的患

9、者預后極佳相反，誘導緩解治療結束時MRD達1%以上、或在隨后治療期MRD達0.1%以上的病人則非常容易復發(fā)2。2  治療策略   近20年來隨診斷技術及對預后因素認識的提高，導致治療方案依其表型、基因型和危險度而制訂。各類型白血病患者，特異性治療方案有所不同，均強調誘導緩解治療后給予強化治療和維持治療，以消除殘留的白血病。大大改善了病人的生存質量，延長了生存期。20世紀50年代前ALL患者僅能存活數月，70年代單劑化療使ALL存活率為20%，80年代采用多藥聯合及顱腦預防性照射使ALL存活率達50%。目前兒童pre-B-ALL完全緩解（CR）率98，5年長期無病生

10、存（EFS）率達80。但成人（15歲）臨床療效不及兒童，CR率7090，EFS僅為3040。目前主要的治療策略如下。   2.1  化療            2.2  造血干細胞移植（HSCT）   2.3  分子靶向治療  分子技術的發(fā)展促使與ALL發(fā)病機理相關的基因得以發(fā)現,從而促進了針對這些基因及其表達蛋白的分子靶向藥物的開發(fā)。   雖然近年對ALL治療的研究取得了一些進展，但成人ALL預

11、后仍不理想，長期生存率仍較低，大多數患者死于難治/復發(fā)。ALL的治療策略中強調年齡分層和免疫亞型,其背景是白血病分子生物學和細胞遺傳學上的差異。老年患者應注意白血病分子生物學以及個體狀況的差異,使治療更加個體化和高效低毒。ALL治療的前景依賴于從分子水平上揭示發(fā)病機理和闡明宿主藥物遺傳學因素?！緟⒖嘉墨I】  1 Rowe JM, Buck J, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients fro

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