第四屆全國(guó)藥物分析大會(huì)_第1頁(yè)
第四屆全國(guó)藥物分析大會(huì)_第2頁(yè)
第四屆全國(guó)藥物分析大會(huì)_第3頁(yè)
第四屆全國(guó)藥物分析大會(huì)_第4頁(yè)
第四屆全國(guó)藥物分析大會(huì)_第5頁(yè)
已閱讀5頁(yè),還剩11頁(yè)未讀 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

付費(fèi)下載

下載本文檔

版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

1、第四屆全國(guó)藥物分析大會(huì)2014年11月7-9日 上海·第二軍醫(yī)大學(xué)一、特邀報(bào)告 1.細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)及成藥性研究(王廣基)2.物芯片技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用(程京) 3.Initial(最初的) Studies in Immobilized(固定化的) Mitochondrial Membrane Affinity Chromatography(線粒體膜親和色譜法): An Approach to Disease-Specific(特定疾?。?Drug Development(Irving W. Wainer) 4.Application of novel P450 reductase(還

2、原酶) knockout mouse models in toxikinetics studies(Jun Gu)二、大會(huì)報(bào)告 1.藥物分析最新進(jìn)展(羅國(guó)安)2.分析化學(xué)進(jìn)展與藥物分析創(chuàng)新(賀浪沖) 3.藥物分析研究策略和體系(曾蘇)4.新藥發(fā)現(xiàn)中的藥物活性分析方法和策略(柴逸峰)5.基于 AFAI-MSI 質(zhì)譜成像技術(shù)的原位藥物代謝組學(xué)方法研究(何菁菁)6.中藥的質(zhì)量問(wèn)題以及檢測(cè)關(guān)鍵技術(shù)和方法(馬雙成)7.基于代謝組學(xué)的藥物毒性機(jī)制研究(張尊建) 8.基于超高集成器官微流控芯片的臨床前試驗(yàn)(林炳承)9.功能性整體柱的制備及其在藥物分析中的應(yīng)用(江正瑾)三、大會(huì)專題報(bào)告1.DMPK研究中的生物

3、分析:從小分子/大分子藥物、高分子聚合物到納米尺度藥物(顧景凱) 2.整合生物標(biāo)志物體系在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用(王義明) 3.聯(lián)合藥物基因組學(xué)和藥物代謝組學(xué)的個(gè)體化藥物治療新方法(周國(guó)華)4.食品和環(huán)境中藥物殘留的特異性分離與分析方法的研究(傅強(qiáng))5.中成藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)研究(戴忠) 6.藥物研究中基于“晶體海綿 X 射線分析法”的微量化合物快速定性分析(狄斌)7.毛細(xì)管電泳技術(shù)用于從復(fù)雜中藥體系中篩選酶抑制劑(邸欣) 8.高通量微量生物分析技術(shù)初探(包建民) 9.基于生物活性導(dǎo)向的中藥藥效成分的鑒定與分析(白鋼) 10.體內(nèi)不穩(wěn)定五肽創(chuàng)新藥物的生物分析與藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究(范國(guó)榮) 1

4、1.Discovery of active compounds from chinese herbs(草本植物)using chromatographic methods(層析法) (李紹平) 細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)及成藥性研究 王廣基 中國(guó)藥科大學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)作為一門量化學(xué)科,在藥物研發(fā)、藥物評(píng)價(jià)、臨床合理用藥等方面發(fā)揮 著極其重要的作用,是貫穿藥物研發(fā)全過(guò)程的基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究的學(xué)科。經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)理論是建立在血漿藥物濃度的基礎(chǔ)上,認(rèn)為血漿藥物濃度與藥效成正比。但是,現(xiàn)代研究表明血漿藥物濃度往往難以反映藥物的真實(shí)藥效,特別是靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物常表現(xiàn)出藥代-藥效不相關(guān)的現(xiàn)象。 2000 年

5、SCIENCE 報(bào)道目前有超過(guò) 1/3 的藥物靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi),包括 DNA、核受體、各種激酶、代謝酶等。對(duì)于這類作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物,藥物從血漿靶組織靶細(xì)胞需穿過(guò)多重屏障,其在細(xì)胞/亞細(xì)胞內(nèi)的代謝處置過(guò)程是重要的科學(xué)問(wèn)題,這與其能否有效地將藥物輸送到靶點(diǎn)發(fā)揮藥效密切相關(guān)。因此,傳統(tǒng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究體系不全適用于這些靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物評(píng)價(jià)與篩選。針對(duì)作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物,我們提出將細(xì)胞視為一微觀研究單元,闡明藥物在細(xì)胞內(nèi)及亞細(xì)胞器內(nèi)的吸收、分布、代謝、外排的過(guò)程及與靶點(diǎn)結(jié)合的動(dòng)力學(xué)特征。通過(guò)探索建立了一系列的細(xì)胞藥代動(dòng)力研究的新技術(shù)與新模型,解決了靶細(xì)胞/亞細(xì)胞器內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

6、研究的多個(gè)技術(shù)難題,并應(yīng)邀發(fā)表論文,系統(tǒng)詮釋了靶細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)涵,提出了靶細(xì)胞 PK/PD 結(jié)合研究理論與技術(shù)方法,推動(dòng)了藥代動(dòng)力學(xué)研究從“血漿”到“細(xì)胞”的突破。對(duì)于靶向作用和靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物,特別是抗腫瘤類藥物的研發(fā)評(píng)價(jià)具有重要意義。在研究中,以阿霉素為模型藥物,建立了全細(xì)胞吸收和亞細(xì)胞分布的研究方法,并應(yīng)用于中藥腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的研究,在亞細(xì)胞水平定量解析了人參皂苷 Rh2 協(xié)同增敏阿霉素的PK/PD 模型與藥代動(dòng)力學(xué)的貢獻(xiàn)度。細(xì)胞藥代動(dòng)力學(xué)還應(yīng)用于藥物篩選,發(fā)現(xiàn)新型 PARP 酶抑制劑的活性與細(xì)胞核內(nèi)濃度具有很好的相關(guān)性,提示在新藥設(shè)計(jì)中應(yīng)注重其透過(guò)細(xì)胞核膜的能力。在納米靶向

7、制劑設(shè)計(jì)方面,設(shè)計(jì)的紫杉醇膠束可以有效改善化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)行為,并有較強(qiáng)的靶向性,體內(nèi)外藥效明顯增加。此外,在抗感染藥物增效等方面細(xì)胞藥代 動(dòng)力學(xué)也有很多應(yīng)用。物芯片技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用程京 中國(guó)工程院院士清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)及生物醫(yī)學(xué)工程系教授 生物芯片北京國(guó)家工程研究中心主任隨著生物芯片技術(shù)的發(fā)展,微陣列芯片和微流控芯片已被開發(fā)應(yīng)用于疾病的預(yù)防和個(gè)性化治療。例如,微陣列芯片已被開發(fā)用于中國(guó)多個(gè)城市的新生兒遺傳病篩查。這些疾病包括遺傳性耳聾,地中海貧血和染色體異常等。截止到 2014 年 10 月 31 日,北京、成都、長(zhǎng)治有 735433 名新生兒接受了耳聾基因篩查,其中 17

8、74 名兒童避免了因?yàn)E用氨基糖苷類抗生素而喪失聽力的悲劇。針對(duì)22 種不同亞型的 HPV 病毒感染的微陣列檢測(cè)芯片,可用于對(duì)宮頸癌的預(yù)防。微陣列芯片和微流控芯片還可用于結(jié)核病、乙肝、呼吸道病原體感染、心血管疾病和腫瘤的診斷和個(gè)性化治療。報(bào)告將提供臨床試驗(yàn)實(shí)例以展示這些芯片的適用性。Initial Studies in Immobilized Mitochondrial Membrane Affinity Chromatography: An Approach to Disease-Specific Drug DevelopmentIrving W. Wainer, PhD, DHCSenior

9、 Investigator, National Institutes on Aging/NIHChief Scientific Officer, Mitchell Woods PharmaceuticalsMitochondria are unique cell organelles with multiple functions including energy transduction, amino acid and lipid metabolism, cell division and growth, and programmed apoptosis. Mitochondrial dys

10、function is associated with many diseases, including diabetes, Parkinsons and Alzheimers diseases, and cancer. Mitochodrial membrane receptors and transporters play central roles in the origin and treatment of mitochondrial-related diseases and these proteins have become important targets for new dr

11、ug discovery. This presentation will present a new approach for the identification of lead drug candidates targeted to mitochoindrial membrain proteins. The method is based upon immobilized membrane affinitify chromatography. Mitochondria are bi-membrane organelles composed of an outer mitochondrial

12、 membrane (OMM) and an inner mitochondrial membrane (IMM). The OMM is a smooth phospholipid bilayer containing protein structures, porins, which make the membrane permeable to molecules of up to 10 kDa. The IMM is a more complex highly lipophilic structure due to the high content of cardiolipin. Bot

13、h membranes contain surface and transmembrane receptors and transporters. In this study, mitochondrial bi-membrane fragments were immobilized on a silica-based immobilized artifical membrane column (IAM) to create a mitochondrial membrane affinity chromatography (MMAC) column. Frontal affinity chrom

14、atography techniques utilizing known ligands were used to chracterize the binding to the translocator protein, a key receptor expressed in the OMM, and the IMM expressed mitochondrial permeability transition pore, ATP synthase and sulfonylurea receptor. The presentation will discuss how disease-spec

15、ific MMAC columns can be used in drug discovery screens of complex biological matrices and chemical libraries.Application of novel P450 reductase knockout mouse models in toxikinetics studiesJun Gu, MD, PHDLaboratory of Molecular Toxicology, Wadsworth Center,New York State Department of HealthAnd Sc

16、hool of Public Health, State University of New York at Albany, Albany, New York, USACytochrome P450 enzyme (P450) is an important enzyme responsible for metabolizing various chemical compounds including drugs and toxicants. P450 is a super gene family and many subtype P450s have overlap in substrate

17、 specificity, which makes it impossible to study the role of P450s in vivo by knockout of individual P450s. Cytochrome P450 reductase (CPR) is the solo provider of electrons for P450 activities, therefore, knockout of Cpr gene will lead to inactivate the combined P450 activities. Since general knock

18、out of Cpr gene is developmentally lethal, tissue-specific knockout of CPR approach could provide the novel and useful in vivo approach for studying the role of P450s in metabolism of drugs and toxicants. In recent years, several tissue-specific CPR knockout mouse models have been developed in our l

19、ab, including the liver, kidney, and mammary gland specific mice, and these mouse models have been proved to be unique and useful in studying the roles of hepatic and extra-hepatic P450 enzymes in metabolism/toxikinetics and toxicity of drugs and toxicants, such as acetaminophen, chloroform, aristol

20、ochic acid, and 7,12-dimethylbenz (a) anthracene.藥物分析最新進(jìn)展羅國(guó)安,王義明 清華大學(xué)分析中心北京 100084超分辨率熒光顯微技術(shù)獲得了 2014 年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。超分辨率熒光顯微鏡 ( super-resolution fluorescence microscopy, SR)中的納米顯微鏡通過(guò)電子束的掃描或者其他方式在CCD上成像,具有高分辨率,快速檢測(cè),使用簡(jiǎn)便等特點(diǎn)。目前比較常見的 SR 技術(shù)主要包括:1)熒光顯微技術(shù);2)單分子熒光成像;3)PALM(光激活定位顯微技術(shù))和 STORM(隨機(jī)光學(xué)重構(gòu)顯微技術(shù));4)STEM(受激發(fā)

21、射損耗顯微技術(shù));5)SSIM(飽和結(jié)構(gòu)照明顯 微技術(shù));6)3D 顯微成像技術(shù)(3D PALM、3DSTORM、STEM-4、3D SSIM)等;并探討了SR 技術(shù)在生物學(xué)等研究領(lǐng)域可能帶來(lái)的深遠(yuǎn)影響。20112014 年間藥物分析(生命分析)方法的最新進(jìn)展主要集中在如下幾個(gè)方面:1光 譜(波譜)技術(shù)蓬勃發(fā)展,如熒光顯微、表面增強(qiáng)拉曼光譜、核四極共振波譜、在線光譜( IR/NIR/NMR 等)在生命分析領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,并逐漸向藥品制造行業(yè)推廣;2色譜-質(zhì)譜聯(lián) 用技術(shù)推陳出新,如新的色譜分析方法 G-SIMS、在線親水色譜等,質(zhì)譜分析技術(shù)如薄膜進(jìn)樣質(zhì)譜(MIMS)、質(zhì)子交換質(zhì)譜(HEMS)、穩(wěn)定

22、同位素比質(zhì)譜(Stable IRMS)、液體萃取表面分析質(zhì)譜(LESA MS)等逐漸應(yīng)用于藥物分析領(lǐng)域;3)微全分析系統(tǒng)研究日漸深入,開發(fā)了一系列用于生命化學(xué)物質(zhì)分析的微流控平臺(tái)和檢測(cè)終端,用于藥物活性篩選、毒性預(yù)測(cè)、同位素標(biāo)記、藥品篩查等方面;4)成像技術(shù)日新月異,單細(xì)胞成像、活細(xì)胞成像、藥品多成份化學(xué)成像、選擇性成像、3D 成像等技術(shù)逐漸應(yīng)用于藥物分析、代謝、分布及作用機(jī)制的研究過(guò)程中;5)配套數(shù)據(jù)庫(kù)等軟技術(shù)雨后春筍,如建立了黃酮化合物數(shù)據(jù)庫(kù) MetIDB、 NMR數(shù)據(jù)庫(kù)、GC-MS 小分子數(shù)據(jù)庫(kù)等,便于相似研究的快速開展;6)其他技術(shù)如手性化合物的分離、多變量系統(tǒng)生物學(xué)模型的構(gòu)建、分子印

23、跡聚合物的應(yīng)用、多種生物傳感器、生物探針的研制等研究也廣泛開展。分析化學(xué)進(jìn)展與藥物分析創(chuàng)新賀浪沖 西安交通大學(xué)通過(guò)對(duì)Nature Methods、Analytical Chemistry和Journal of Chromatography A等高水平期刊的分析和歸納,總結(jié)了 10 年來(lái)國(guó)際前沿的分析技術(shù)和方法的發(fā)展動(dòng)向;結(jié)合藥物分析學(xué)科的現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題,提出了藥物分析學(xué)科應(yīng)以問(wèn)題為導(dǎo)向,應(yīng)用先進(jìn)的分析技術(shù)和方法,解決創(chuàng)新藥物和全面藥品質(zhì)量控制所面臨的分析問(wèn)題,推動(dòng)藥物分析學(xué)科創(chuàng)新發(fā)展。藥物分析研究策略和體系曾蘇 浙江大學(xué)藥學(xué)院1. 藥物分析學(xué)科定義:藥物分析是運(yùn)用理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、

24、工學(xué)等理論、方法與技術(shù),對(duì)藥物的成分和效應(yīng)進(jìn)行定性和定量評(píng)價(jià)的一門科學(xué),主要應(yīng)用于創(chuàng)新藥物研發(fā)、藥品質(zhì)量控制、藥物體內(nèi)過(guò)程及藥理毒理分析等,貫穿于藥物發(fā)現(xiàn)、生產(chǎn)、使用的全過(guò)程。藥物分析領(lǐng)域主要涉及創(chuàng)新性的藥物分析技術(shù)、分析方法的發(fā)展和建立,用于解決藥物學(xué)和藥理學(xué)研究中遇到的重要科學(xué)技術(shù)問(wèn)題。 2. 藥物分析學(xué)科發(fā)展中存在的問(wèn)題:藥物分析對(duì)于藥學(xué)主要學(xué)科如藥物化學(xué)、藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物毒理學(xué)等的技術(shù)支撐水平 還有待提高。對(duì)這些學(xué)科在藥物發(fā)現(xiàn)、藥物遞送、藥物機(jī)理和毒性等方面遇到的“定性與定量”問(wèn)題, 認(rèn)識(shí)不足(觀念改變)、與其他學(xué)科的交叉研究不夠、尚未形成藥物分析學(xué)科的專業(yè)特色和研究體系、學(xué)科的內(nèi)

25、涵和外延不夠清晰。對(duì)生物技術(shù)藥物、多糖、生物效應(yīng)分子(酶、受體、蛋白質(zhì)、RNA、生物標(biāo)志物)等的分析檢測(cè)新方法研究薄弱。 3. 藥物分析研究策略:自主創(chuàng)新方法和技術(shù)研究特別是樣品前處理、超微量藥物及雜質(zhì)和代謝物分子檢測(cè)和鑒定、多種生物標(biāo)志物的同時(shí)檢測(cè)、分子成像、實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)分析等。轉(zhuǎn)化方法研究將分析化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、物理學(xué)、電子學(xué)和工程學(xué)的最新基礎(chǔ)研究成果迅速轉(zhuǎn)化成為藥物分析檢測(cè)的實(shí)用方法。集成創(chuàng)新方法研究將各種原理的分析方法有機(jī)結(jié)合發(fā)展高效靈敏和新型聯(lián)用分析技術(shù),如化學(xué)與生物學(xué)、化學(xué)與物理學(xué)、生物學(xué)與電子學(xué)、生物學(xué)與工程學(xué)等,解決藥理學(xué)和藥物學(xué)的難題。 4. 藥物分析學(xué)科研究體系:集成藥學(xué)、化學(xué)、

26、生物醫(yī)學(xué)和儀器工程學(xué)等的新理論新方法,發(fā)展藥物成分分析和藥物效應(yīng)分析方法及相關(guān)技術(shù),不斷強(qiáng)化源頭創(chuàng)新,加強(qiáng)多學(xué)科交叉融合并及時(shí)吸納嫁接化學(xué)、工學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域的新知識(shí)、新技術(shù),提升內(nèi)涵 和拓展外延,才可望形成具有引領(lǐng)性質(zhì)的研究體系。新藥發(fā)現(xiàn)中的藥物活性分析方法和策略柴逸峰 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院當(dāng)前,新藥研發(fā)存在周期長(zhǎng)、投入高、成功率低等特點(diǎn),其中新藥發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)對(duì)于成功與否有決定性作用,包括活性化合物的篩選,靶標(biāo)的鑒定,藥效信息采集分析等方面。如何明確藥物的化學(xué)組分和生物活性之間的關(guān)系是藥學(xué)研究的關(guān)鍵和難點(diǎn)。藥物分析學(xué)作為一門方法學(xué)科、眼睛學(xué)科,可為藥物成分與活性之間關(guān)系的明確提供橋梁支撐

27、作用。因此,發(fā)展新理念、新方法、新技術(shù)、新儀器,構(gòu)建集成的藥物活性分析方法學(xué)創(chuàng)新平臺(tái),服務(wù)于新藥創(chuàng)制,并解決藥物學(xué)和藥理學(xué)科學(xué)問(wèn)題,是藥物分析學(xué)科發(fā)展的方向。通過(guò)引入藥物活性分析的方法和策略,可為提升活性先導(dǎo)物篩選和藥效評(píng)價(jià)的效率和準(zhǔn)確性、藥物靶標(biāo)群的可識(shí)別性,以及藥物活性大數(shù)據(jù)分析的通量提供有力工具,目標(biāo)是為了提升新藥發(fā)現(xiàn)的效率和成功率。目前藥物活性分析技術(shù)方法主要有:(1)組學(xué)方法;(2)生物色譜技術(shù);(3)微流控芯片技術(shù);(4)在體/原 位成像分析技術(shù);(5)靶標(biāo)鑒定技術(shù);(6)網(wǎng)絡(luò)信息分析技術(shù)。近年來(lái),我課題組在組學(xué)、生物色譜、靶標(biāo)鑒定和網(wǎng)絡(luò)信息分析等藥物活性分析相關(guān)的方面開展了一系列

28、方法學(xué)的探索,主要包括構(gòu)建了基于系統(tǒng)生物學(xué)的中藥藥效評(píng)價(jià)方法體系,基于細(xì)胞膜色譜的復(fù)雜藥物活性組分快速篩選方法體系,基于多組分-多靶標(biāo)相互作用的靶標(biāo)分析新方法以及基于網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)的中藥復(fù)方藥效機(jī)制分析平臺(tái)。課題組將圍繞藥物組分-靶標(biāo)相互作用這一發(fā)揮活性的核心環(huán)節(jié),開展一系列促進(jìn)藥物篩選、活性表征以及靶標(biāo)鑒定的創(chuàng)新分析方法學(xué)研究,以期為實(shí)現(xiàn)更快更 好的新藥發(fā)現(xiàn)貢獻(xiàn)力量?;贏FAI-MSI質(zhì)譜成像技術(shù)的原位藥物代謝組學(xué)方法研究 何菁菁 1,羅志剛 1,黃瀾 3,賀玖明 1,陳一 2,榮先芳 1,賈少博 1,唐飛 2,王曉浩 2, 張瑞萍 1,張建軍 1,石建功 1*,再帕爾· 阿不力孜

29、1*1. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所,天然藥物活性物質(zhì)與功能國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100050;2. 清華大學(xué)精密儀器與機(jī)械學(xué)系,精密測(cè)試技術(shù)與儀器國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100084;3. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所,北京 100021獲取藥物對(duì)疾病生理網(wǎng)絡(luò)中小分子的干預(yù)或調(diào)控作用信息,可為藥物作用機(jī)制或毒理的闡釋及預(yù)測(cè)提供重要依據(jù)。藥物代謝組學(xué)為藥物與毒性作用機(jī)制研究可提供重要的標(biāo)志物 信息,質(zhì)譜成像作為原位可視化分析技術(shù),為新藥的藥效及毒理機(jī)制研究提供了直觀的分析手段。因此,采用質(zhì)譜成像技術(shù)與藥物代謝組學(xué)相結(jié)合的新思路,發(fā)展原位藥物代謝組學(xué)方法,將為候

30、選新藥的藥效作用機(jī)制研究及毒理作用的預(yù)測(cè)提供新穎的研究手段,獲得更為豐富的信息與依據(jù)。 本研究針對(duì)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所正在研制中的鎮(zhèn)靜催眠候選新藥 N6-羥芐腺嘌呤 核苷N6-(4-hydroxybenzyl) adenine riboside, NHBA,首先采用 RRLC-MS/MS 方法對(duì)大鼠腦干中的 NHBA 進(jìn)行了藥物濃度-時(shí)間動(dòng)態(tài)變化規(guī)律研究,結(jié)果只有 pg· mg-1 級(jí)的 NHBA 可穿透血腦屏障分布到腦實(shí)質(zhì),則表明微量 NHBA 即可產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜、催眠效果。在此基礎(chǔ)上以NHBA 給藥的大鼠整體組織切片為研究對(duì)象,建立了適用于 NHBA 的空氣動(dòng)力輔助離子化質(zhì)譜

31、成像方法(AFAI-MSI),成像結(jié)果顯示 NHBA 在腦和脊髓中少有分布。采用 AFAI-MSI 方法,通過(guò)對(duì)空白大鼠、正常劑量與高劑量給藥的大鼠組織切片中藥物和內(nèi)源性代謝物的全掃描質(zhì)譜成像分析,結(jié)合可視化的代謝組學(xué)多變量統(tǒng)計(jì)分析,尋找給藥干預(yù)下發(fā)生變化的內(nèi)源性代謝物。結(jié)果獲得 5 個(gè)給藥后上調(diào)和 1 個(gè)下調(diào)的差異代謝物,經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定分別為 4-氨基丁酸(GABA)、膽堿、纈氨酸、肌酸、甘油磷酯酰膽堿和腺苷分子。進(jìn)一步考 察這些代謝物的動(dòng)態(tài)時(shí)空變化,并與 NHBA的鎮(zhèn)靜催眠作用及睡眠覺醒生物調(diào)控過(guò)程相關(guān)聯(lián),開展了藥效作用機(jī)制的相關(guān)性研究。發(fā)現(xiàn) GABA 及腺苷分子作為重要的神經(jīng)遞質(zhì),表現(xiàn)出與N

32、HBA 體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)高度一致的上調(diào)或下調(diào)趨勢(shì),表明 NHBA 很可能通過(guò)影響其代謝途徑而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。膽堿作為神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體也發(fā)生明顯的上調(diào)趨勢(shì),這提示NHBA 可能通過(guò)影響乙酰膽堿的代謝過(guò)程而改善睡眠質(zhì)量。此外,腺苷和肌酸作為能量代謝的參與者表現(xiàn)出與 NHBA 干預(yù)下睡眠覺醒狀態(tài)相關(guān)的變化趨勢(shì),這與鎮(zhèn)靜睡眠狀態(tài)下能量的儲(chǔ)備規(guī)律高度一致。本研究結(jié)果表明,NHBA 可通過(guò)調(diào)控生物機(jī)體中相關(guān)內(nèi)源性代謝物的含量變化而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用,同時(shí)可能改善睡眠過(guò)程中的能量恢復(fù)狀態(tài)。因此,基于常壓敞開式 AFAI-MSI 質(zhì)譜成像技術(shù)的原位藥物代謝組學(xué)分析方法,可以為了解藥物干預(yù)下的分子輪廓變化

33、提供新穎的研究手段,并為藥物的藥效作用機(jī)制闡明提供整體、全面、原位的分子信息。關(guān)鍵詞:空氣動(dòng)力輔助離子化質(zhì)譜成像技術(shù);原位藥物代謝組學(xué)方法;鎮(zhèn)靜催眠候選新藥;內(nèi)源性代謝物;藥物作用機(jī)制中藥的質(zhì)量問(wèn)題以及檢測(cè)關(guān)鍵技術(shù)和方法馬雙成 中國(guó)食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所 北京 100050中藥是在中醫(yī)藥學(xué)理論體系指導(dǎo)下的用藥。由中藥材、中藥飲片和中成藥組成。中藥材是指藥用植物、動(dòng)物和礦物的藥用部分采集后經(jīng)產(chǎn)地初加工形成的原料藥物(包括民族民間藥、提取物等)。中藥飲片是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,根據(jù)臨床用藥及調(diào)劑、制劑的需要,對(duì)中藥材進(jìn)行凈制、切制或炮炙等加工得到的制成品。是藥材經(jīng)過(guò)炮制后可直接用于中醫(yī)

34、臨床或制劑生產(chǎn)使用的處方藥品。中成藥是以中藥飲片為原料,經(jīng)制劑加工制成各種不同劑型的藥品。制劑處方中的藥味,均指飲片,需經(jīng)炒、蒸、煮等或加輔料炮炙的,處方中用炮制品名,制劑中使用的飲片規(guī)格,應(yīng)符合相應(yīng)品種實(shí)際工藝的要求。藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法所做出的技術(shù)規(guī)定,是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、 檢驗(yàn)和管理部門共同遵循的法定依據(jù)。對(duì)有摻雜、摻假嫌疑的藥品,在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目不能檢驗(yàn)時(shí),藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)可以補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行藥品檢驗(yàn);經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后,使用補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目所得出的檢驗(yàn)結(jié)果,可以作為藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)定藥品質(zhì)量的依據(jù)。目前中藥材存在的

35、主要問(wèn)題是中藥材采收季節(jié)不當(dāng)(超前或滯后)或加工方法不當(dāng)造成的質(zhì)量問(wèn)題。中藥材采收后未及時(shí)加工、儲(chǔ)存條件不當(dāng)或儲(chǔ)存年久,發(fā)生不同程度的霉變或蟲蛀現(xiàn)象,嚴(yán)重影響質(zhì)量。異地引種造成栽培變異,藥材性狀、組織或有效成分含量變化很大。非藥用部位的混入或人為摻入異物、染色或摻入部分假藥,以貴細(xì)和緊缺藥材為甚,嚴(yán)重影響藥材質(zhì)量。一些名稱相近或外形類似,基原相近的品種之間產(chǎn)生的同名異物或同物異名現(xiàn)象,是造成偽品時(shí)有出現(xiàn)的主要原因之一。栽培變異,供需矛盾加劇,摻假造假、代用、 偽劣品染色、藥渣回收再上市, 不良環(huán)境或盲目使用生長(zhǎng)激素化肥農(nóng)藥等造成外源性污染等。中藥飲片存在 的主要問(wèn)題是中藥飲片生產(chǎn)過(guò)程管理水平不

36、高、飲片質(zhì)量參差不齊。非法生產(chǎn)企業(yè)違法加工,集貿(mào)市場(chǎng)非法經(jīng)營(yíng),干擾了飲片正常的生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)秩序。醫(yī)療機(jī)構(gòu)等使用單位從非法途徑購(gòu)進(jìn)。飲片加工地域性強(qiáng),缺乏全國(guó)統(tǒng)一的炮制規(guī)范。流通領(lǐng)域質(zhì)量參差不齊,大量飲片以產(chǎn)地初加 工品的名義流入市場(chǎng)、醫(yī)院和藥店,甚至有一些不法加工廠介入。大型中醫(yī)院飲片使用和養(yǎng)護(hù)各個(gè)環(huán)節(jié)相對(duì)規(guī)范,但小診所、小藥店存在問(wèn)題較多。外購(gòu)中藥飲片(含半成品)進(jìn)行分包裝 或改換包裝標(biāo)簽。出租出借證照,虛開票據(jù),為不法分子提供產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。與“黑窩點(diǎn)”勾 結(jié)制假售假。為加強(qiáng)中藥材及飲片管理,保障公眾用藥安全,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 2013 年組織開展了中藥材及飲片專項(xiàng)抽驗(yàn)。共從全國(guó) 31

37、個(gè)?。▍^(qū)、市)有關(guān)中藥材及飲片的生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)和使用單位抽取蒲黃、柴胡、川貝母、血竭、薄荷、木通、蒼術(shù)、附子、制川烏和制草烏等10 個(gè)品種 772 批樣品,經(jīng)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 93 批不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定??傮w上看,抽驗(yàn)的中藥材及飲片的質(zhì)量狀況不容樂觀,染色、增重、摻偽、摻雜等問(wèn)題仍然比較突出。除薄荷、木通和制川烏外,其余 7 個(gè)中藥材及飲片均檢出不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定產(chǎn)品。其中,蒲黃的不合格率最高,發(fā)現(xiàn)存在染色、增重及摻雜等問(wèn)題;川貝母發(fā)現(xiàn)存在摻偽問(wèn)題;血竭發(fā)現(xiàn)存在摻雜問(wèn)題。另外在中成藥的國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)檢驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn),部分品種少量批次不符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定,如性狀、鑒別、裝量差異、微生物限度、含量測(cè)定等。在探索性研

38、究中發(fā)現(xiàn),部分品種部分批次存在以下問(wèn)題:(1)中藥材(飲片)原料的質(zhì)量問(wèn)題:品種混用、基原或藥用部位混亂問(wèn)題、摻偽染色原料藥材使用問(wèn)題、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問(wèn)題。(2)工藝生產(chǎn)問(wèn)題:擅自改變工藝生產(chǎn),以原粉投料替代藥材提取后投料、防腐劑的使用、工藝過(guò)程污染問(wèn)題、工藝不合理問(wèn)題。(3)偷工減料、違法添加問(wèn)題:不投料或少投料,或以偽品、摻偽品投料問(wèn)題、非法添加問(wèn)題。(4)殘留污染問(wèn)題:重金屬殘留檢測(cè)、農(nóng)藥殘留檢測(cè)、真菌毒素殘留檢測(cè)、蜜丸類樣品氯霉素殘留、二氧化硫殘留檢測(cè)、輻照滅菌考察、塑化劑檢查、有機(jī)溶劑殘留檢測(cè)。環(huán)境污染及不規(guī)范種植造成的外源性有害殘留物超標(biāo)、中藥材及飲片染色或摻偽使假、加工及貯藏規(guī)范缺

39、失造成的質(zhì)量失控已成為目前影響中藥質(zhì)量安全的突出問(wèn)題,危害嚴(yán)重,并作為重大民生問(wèn)題屢被社會(huì)高度關(guān)注。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分。其發(fā)展經(jīng)歷了外觀形態(tài)經(jīng)驗(yàn)鑒別、顯微鑒別、化學(xué)對(duì)照品薄層色譜鑒別、對(duì)照藥材完整薄層色譜圖與供試品色譜圖比較鑒別、現(xiàn)代儀器測(cè)定活性成分或指標(biāo)成分的含量(由測(cè)定指標(biāo)性成分過(guò)渡到測(cè)定活性成分、由測(cè)定單一成分過(guò)渡到測(cè)定多種成分)的發(fā)展過(guò)程。由于成分復(fù)雜,品種繁多,中藥標(biāo)準(zhǔn)的整體水平還不高,對(duì)藥品質(zhì)量的可控性和專屬性也不強(qiáng)。同時(shí),由于起步較晚,與化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究相比,中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的規(guī)范化程度也有較大的差距。中藥的質(zhì)量控制應(yīng)該包括內(nèi)源性有效成分、特征成分、指

40、標(biāo)成分、有效組分、有毒成分的整體質(zhì)量控制以及外源性有毒有害成分的控制兩個(gè)方面。在內(nèi)源性成分測(cè)定方面,多成分含測(cè)對(duì)照品缺乏問(wèn)題的解決途徑是“替代對(duì)照品法”,包括一測(cè)多評(píng)、雙邊多測(cè)、雙標(biāo)線性校正法、以標(biāo)示含量照提取物為對(duì)照的多成分含量測(cè)定、定性對(duì)照提取物、數(shù)字化指紋圖譜或特征圖譜等。在外源性有害殘留檢測(cè)方面以限量標(biāo)準(zhǔn)制訂為核心,探索適用于中藥的有害殘留物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式,建立中藥中有害殘留物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。另外加強(qiáng)生物測(cè)試項(xiàng)目( Biological assay)的研究,建立與藥效相關(guān)的生物測(cè)試方法,建立理化分析與生物測(cè)試結(jié)果的相關(guān)關(guān)系分析等。加強(qiáng)新技術(shù)新方法在中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)以及中藥質(zhì)量監(jiān)管中的應(yīng)用,

41、如分子生物學(xué)的方法( DNA 鑒定)、中藥整體質(zhì)量評(píng)價(jià)中一種新的替代對(duì)照品技術(shù)雙標(biāo)線性校正法、UPLC-QTOF 技術(shù)用于膠類藥材和角類專屬性多肽成分的鑒別研究等等,加強(qiáng)藥品補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的研究。基于代謝組學(xué)的藥物毒性機(jī)制研究張尊建 1,2*,許風(fēng)國(guó) 2 中國(guó)藥科大學(xué)1 藥物科學(xué)研究院,2 藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京 210009藥物代謝組學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)背景下,代謝組學(xué)與藥學(xué)緊密交叉、有機(jī)結(jié)合促生的一門新興學(xué)科。它依托現(xiàn)代分析技術(shù)、化學(xué)計(jì)量學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù),通過(guò)分析比較給藥前后生物體液中小分子代謝物輪廓的改變來(lái)進(jìn)行藥物療效和毒性的評(píng)價(jià)、預(yù)測(cè)。藥物的毒副作用會(huì)引起組織、細(xì)胞中結(jié)構(gòu)

42、功能的改變,導(dǎo)致整體和局部代謝網(wǎng)絡(luò)失衡,這種變化的一個(gè)直接體現(xiàn)就是內(nèi)源性小分子物質(zhì)輪廓圖(代謝組)的改變。本文在簡(jiǎn)略介紹代謝組學(xué)相關(guān)研究技術(shù)方法、深入剖析制約代謝組學(xué)發(fā)展瓶頸問(wèn)題的基礎(chǔ)上,以雄黃致肝損傷和脂多糖致肺損傷為例,系統(tǒng)解析了代謝組學(xué)在發(fā)現(xiàn)毒性物質(zhì)、揭示毒性規(guī)律、確定毒性靶組織、闡釋毒性機(jī)制等方面的優(yōu)勢(shì)?;诔呒善鞴傥⒘骺匦酒呐R床前試驗(yàn)林炳承*1,2,安凡 2,羅勇 *21, 中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所2,大連理工大學(xué)構(gòu)建了一個(gè)有超高集成度的三維器官微流控芯片系統(tǒng),用于藥物研發(fā)中的臨床前試驗(yàn)。該芯片系統(tǒng)由多種模塊自上而下依次疊加構(gòu)成,集成了由腸,血管,肝,腫瘤,心,肺,肌肉和腎

43、細(xì)胞或組織培養(yǎng)而成的人工器官,并有“消化液”,“血液”和“尿液”貫穿其中。被測(cè)試藥物由蠕動(dòng)泵注入“消化液”,被“腸”吸收,通過(guò)“血管”,被“肝”代謝,藥物及其代謝物再通過(guò)“血管”擴(kuò)散進(jìn)入“血液”,與“腫瘤”共同孵育,再行分配到“心”,“肺”和肌肉,最后,經(jīng)腎進(jìn)入“尿液”排出。利用該芯片系統(tǒng)測(cè)定了多種藥物的吸收,分布,代謝和消除數(shù)據(jù),繪制了藥時(shí)曲線,評(píng)價(jià)了毒性和活性,并和現(xiàn)有動(dòng)物試驗(yàn)比對(duì)證明了二者的基本一致性。臨床前試驗(yàn)涉及到藥物的毒性,活性研究,以藥代動(dòng)力學(xué)為代表的藥理研究和廣義的藥物分析,既是藥物開發(fā)的必要步驟,又是藥學(xué)研究的重要內(nèi)容。上述臨床前試驗(yàn)表明,超高集成 器官微流控芯片具有部分代替

44、小白鼠功能的潛在可能,也是開展微流控芯片藥學(xué)研究的重要平臺(tái)。功能性整體柱的制備及其在藥物分析中的應(yīng)用江正瑾 暨南大學(xué)藥學(xué)院整體柱由于其制備過(guò)程簡(jiǎn)單、滲透性好、傳質(zhì)速度快、生物兼容性好、耐酸堿性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn),可實(shí)現(xiàn)快速、高效、高通量分離,近年來(lái)已經(jīng)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。整體材料不僅提供了一種新型的分離介質(zhì),而且在藥物分析的諸多領(lǐng)域具有巨大應(yīng)用潛力。本課題組以仿生模擬細(xì)胞膜生物學(xué)特征為目標(biāo),以磷脂成分多樣性為研究導(dǎo)向,以結(jié)構(gòu)多樣化的磷脂單體衍生物合成為研究基礎(chǔ),成功制備了一系列生物兼容性好,理化性質(zhì)優(yōu)異的新型磷脂膜仿生功能化整體材料。這些整體材料不僅可以有效模擬藥物與生物膜體內(nèi)相互作用、預(yù)測(cè)藥物透膜性,而

45、且還在蛋白分離、在線酶反應(yīng)器制備、活性成分篩選等領(lǐng)域具有較為廣泛的應(yīng)用價(jià)值。此外將介紹一種工藝簡(jiǎn)單的新型藥物小分子配體親和毛細(xì)管整體柱制備方法,該方法制備的親和整體柱靶標(biāo)蛋白特異性吸附強(qiáng),物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,機(jī)械強(qiáng)度高,可耐受溶劑和酸度的變化,同時(shí)制作成本低,使用壽命長(zhǎng),有望用于抗原抗體、受體蛋白等的制備純化。DMPK 研究中的生物分析:從小分子/大分子藥物、高分子聚合物到納米尺度藥物顧景凱1 吉林大學(xué)藥物代謝研究中心,吉林省長(zhǎng)春市前進(jìn)大街 2699 號(hào),1300122 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院臨床藥理中心,吉林省長(zhǎng)春市東民主大街 519 號(hào),130021小分子藥物是目前應(yīng)用最為廣泛的一類藥物,其

46、 LC-MS/MS 分析方法也較為成熟,但也存在著諸如內(nèi)源性物質(zhì)及代謝產(chǎn)物干擾、離子化效率低、基質(zhì)效應(yīng)強(qiáng)等挑戰(zhàn),報(bào)告將結(jié)合實(shí)例提 出解決方案。蛋白肽類藥物(包括 P450, UGT,transporter)具有著與小分子藥物不同的理化性質(zhì), 使得常規(guī)的質(zhì)譜研究思路和定量方法難以移植到該類藥物的分析中,報(bào)告將介紹這類化合物的 研究新策略。納米藥物(NP)的尺度效應(yīng)及其在體內(nèi)不同環(huán)境下的差異化釋放極大地改變了藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)和生物分布,傳統(tǒng) DMPK 分析方法和理論無(wú)法揭示 NP 在體內(nèi)的復(fù)雜分布平衡及代謝機(jī)制, 新型色譜、光譜技術(shù)為這類新制劑的體內(nèi)過(guò)程分析提供了可能。 以 PEG 為代表的高分子

47、聚合物藥物,目前發(fā)展極為迅速。分子量的增加和目標(biāo)分子量的不 確定性,給色譜和質(zhì)譜分析帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn),報(bào)告將結(jié)合近期的工作進(jìn)展,提出新的研究思路。整合生物標(biāo)志物體系在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用王義明 羅國(guó)安 清華大學(xué)化學(xué)系,北京 100084針對(duì)現(xiàn)行中醫(yī)藥臨床研究中存在的“方、證、病割裂,基因、蛋白質(zhì)、代謝物分離”等問(wèn)題,我們提出并發(fā)展了“系統(tǒng)(中藥)對(duì)系統(tǒng)(生物體)”(S2S)的研究體系和方法,為中醫(yī)藥臨床研究提供了一種新模式,并構(gòu)建了以整合生物標(biāo)志物(IBS)為特征的臨床系統(tǒng)生物學(xué)研究體系。整合的生物標(biāo)志物體系包括中醫(yī)證候指標(biāo)、臨床生化及影像學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物群多個(gè)層面,系統(tǒng)生物學(xué)指

48、標(biāo)包含基因、蛋白質(zhì)、代謝物多個(gè)層次的標(biāo)志物群。建立的整合生物標(biāo)志物體系可應(yīng)用于疾病早期預(yù)警、臨床診治、指導(dǎo)個(gè)性化用藥、疾病預(yù)后以及藥物評(píng)價(jià)。整合生物標(biāo)志物體系已應(yīng)用于臨床糖尿病腎病的研究,該研究中開展了包含中醫(yī)證候指標(biāo) 和臨床病理生化指標(biāo)研究,以及包括整體代謝指紋特征譜及七大類百余種磷脂、15 種脂肪酸、21 種嘌呤嘧啶、8 種硫醇氨基酸的定量指標(biāo)和 14 種糖尿病腎病相關(guān)基因在內(nèi)的系統(tǒng)生物學(xué)研究,得到整合生物標(biāo)志物群(IBS),預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為 98.9%,可應(yīng)用于糖尿病腎病的輔助診斷和糖腎方臨床療效評(píng)價(jià),隨后采用顯著性分析和 ROC 分析進(jìn)行標(biāo)志物篩選,所得的肌苷(0.086 0.162 mg

49、/L)結(jié)合腎小球?yàn)V過(guò)率估算值 eGFR 指標(biāo)可以進(jìn)行糖尿病腎病早期診斷。此研究為整合生物標(biāo)志物體系應(yīng)用于臨床中醫(yī)藥研究提供了新的思路和參考。在整合標(biāo)志物體系研究的基礎(chǔ)上,最近我們提出了一種整合生物標(biāo)志物體系的“聚焦”模 式,通過(guò)該數(shù)據(jù)處理模式可以得到與疾病進(jìn)程和藥物療效相關(guān)的最關(guān)鍵的整合聚焦生物標(biāo)志物 群(FIBs),已將其應(yīng)用于葛根芩連湯治療糖尿病的“量-效”關(guān)系研究,可得到準(zhǔn)確表征藥物劑量與藥效的量效關(guān)系曲線,并探討比較了動(dòng)物模型與臨床疾病的相關(guān)性。該研究所建立的數(shù)據(jù)“聚焦”模式可應(yīng)用于臨床生化數(shù)據(jù)及各種組學(xué)數(shù)據(jù),可以準(zhǔn)確的聚焦重點(diǎn)的生物標(biāo)志物體系,避免數(shù)據(jù)處理到差異代謝物鑒定時(shí),大量數(shù)據(jù)

50、的定性定量鑒定工作,為藥物(中藥和西藥)量效關(guān)系的建立及后續(xù)中醫(yī)藥機(jī)理的深入研究提供了一種新的研究方法。聯(lián)合藥物基因組學(xué)和藥物代謝組學(xué)的個(gè)體化藥物治療新方法周國(guó)華 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 藥理科藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)或藥物代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體等編碼基因上的基因多態(tài)性,會(huì)導(dǎo)致不同人對(duì)同一種藥物代謝速度的差異。人類基因組計(jì)劃完成后,全基因組分析平臺(tái)成為研究基因與表型間關(guān)聯(lián)的有效工具,篩選與藥物不良反應(yīng)和療效相關(guān)的基因標(biāo)志物。美國(guó) FDA 已批準(zhǔn)近百種標(biāo)簽中包含藥物基因組學(xué)信息的藥物。但個(gè)體差異的形成不僅受先天遺傳因素的影響,同樣也會(huì)受到后天多樣的環(huán)境因素影響,因此以基因組學(xué)為基礎(chǔ)的個(gè)

51、體化醫(yī)療仍存在著一定的局限性。代謝組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)研究領(lǐng)域中最為活躍的分支學(xué)科之一,在藥物研究和疾病診療過(guò)程中不斷取得成功應(yīng)用。發(fā)展了藥物代謝組學(xué),即通過(guò)代謝組學(xué)手段,描繪病人個(gè)體復(fù)雜細(xì)致的代謝輪廓,提供對(duì)疾病表型的更加詳實(shí)的描述,以此為依據(jù),預(yù)測(cè)或評(píng)估不同個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)能力,從而選擇合適的藥物和給藥劑量,實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。本報(bào)告將介紹我們將藥物基因組學(xué)和代謝組學(xué)用于個(gè)體化藥物治療的研究結(jié)果。食品和環(huán)境中藥物殘留的特異性分離與分析方法的研究傅強(qiáng) 西安交通大學(xué)藥學(xué)院,西安 710061隨著生活質(zhì)量的提高,人們對(duì)自己的生存環(huán)境及飲食衛(wèi)生要求也在提高。然而,環(huán)境和食品不斷受到污染,例如農(nóng)藥在植物中

52、的殘留、獸藥在動(dòng)物源性食品中的殘留以及工業(yè)廢水的污染物在水產(chǎn)品中的殘留等,已經(jīng)嚴(yán)重危害人類的健康。食品安全問(wèn)題越來(lái)越為廣大消費(fèi)者所關(guān)注,特別是動(dòng)物源性食品中藥物殘留問(wèn)題更成為廣大消費(fèi)者關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。目前對(duì)生物樣品中目標(biāo)物的監(jiān)測(cè)多采用液相色譜法,首先需要對(duì)樣品進(jìn)行前處理。然而現(xiàn)行生物樣品前處理的方法普遍存在對(duì)目標(biāo)物選擇性差、內(nèi)源物質(zhì)干擾難以去除等問(wèn)題。因此,建立選擇性強(qiáng)、回收率高的檢測(cè)方法具有重要意義。課題組利用分子印跡技術(shù),制備一系列分子印跡聚合物作為樣品前處理填充柱填料(SPE),并結(jié)合高效液相色譜技術(shù)(HPLC),對(duì)食品和環(huán)境中殘留的 -受體激動(dòng)劑(克倫特羅、沙丁胺醇和萊克多巴胺等)和青

53、霉素類藥物(青霉素 G 鈉、美洛西林鈉和氯唑西林等)進(jìn)行特異性的分離與分析。分別采用多步溶脹、沉淀聚合和表面印跡聚合等方法制備分子印跡聚合物(MIP);采用掃描電子顯微鏡、紅外光譜、元素分析、熱重分析、氮吸附-解脫附、孔隙率測(cè)定、膜通量測(cè)定等對(duì)所得分子印跡聚合物的表觀形貌和物理特性進(jìn)行表征;通過(guò)等溫吸附實(shí)驗(yàn)、吸附動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)和吸附選擇性實(shí)驗(yàn)考察分子印跡聚合物的吸附能力;采用 Freundlich、Langmuir 和Scatchard 等模型對(duì)分子印跡聚合物的吸附等溫線進(jìn)行擬合,探討識(shí)別機(jī)理;將所得聚合物作為萃取吸附材料應(yīng)用于生物樣品和環(huán)境樣品的前處理,分別對(duì)萃取吸附條件(包括上樣溶液、上樣體積

54、、淋洗溶液、淋洗體積、洗脫溶液和洗脫體積等)進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果顯示,分子印跡聚合物對(duì)目標(biāo)物有很高的特異吸附性和選擇性;其吸附多符合 Freundlich 模型,屬于不均勻表面的單分子層吸附;所制備的分子印跡固相萃取柱(SPE)對(duì)復(fù)雜樣品中殘留的目標(biāo)藥物均有良好吸附,專屬性強(qiáng),相對(duì)回收率均在 80% 以上。所建立的 MIP-SPE-HPLC 法,操作簡(jiǎn)便,專屬性強(qiáng),靈敏度高,為食品和環(huán)境中藥物殘留的分離與分析提供了新方法和新思路。中成藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)研究戴忠,馬雙成中國(guó)食品藥品檢定研究院 中藥民族藥檢定所 北京 100050中藥作為我國(guó)最具民族特色和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的防治疾病的有效藥物,在過(guò)去幾千年的歷

55、史中對(duì)人類的健康發(fā)揮了及其重要的作用。中藥因其來(lái)源豐富、成分復(fù)雜,臨床常表現(xiàn)為多方面的療效,因而影響其質(zhì)量和安全性的因素也復(fù)雜多樣。在過(guò)去的幾十年,我國(guó)雖然已經(jīng)進(jìn)行了許多較為深入的中藥研究工作,尤其在化學(xué)成分研究、各種儀器分析方法研究等方面取得了豐碩的成果,但是現(xiàn)階段,我國(guó)的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)科技基礎(chǔ)依然比較薄弱,科學(xué)的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系仍不夠完善;與中藥質(zhì)量和安全有關(guān)的關(guān)鍵技術(shù)仍然不夠成熟;與中藥質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)事件時(shí)有發(fā)生,同時(shí)針對(duì)不良反應(yīng)的預(yù)防和檢測(cè)技術(shù)仍未有效建立;與中藥質(zhì)量和安全有關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和滿足高效準(zhǔn)確的藥品監(jiān)督檢驗(yàn)需求的檢驗(yàn)技術(shù)急需建立、完善和提高,尤其是在保證廣大人民用藥安

56、全的全國(guó)中藥監(jiān)督檢驗(yàn)行業(yè),多年來(lái)存在的問(wèn)題一直未能得到解決,突出表現(xiàn)在全國(guó)藥檢系統(tǒng)的分析檢測(cè)能力不平衡,藥品檢驗(yàn)新技術(shù)、新方法沒有最大化的普及和推廣,新的研究成果也未能及時(shí)共享,同時(shí)國(guó)家資源未能有效充分的利用,造成了不少重復(fù)建設(shè)和浪費(fèi),這些日益突出的問(wèn)題嚴(yán)重影響了中藥質(zhì)量和安全工作的有序開展和藥品監(jiān)督各項(xiàng)任務(wù)的順利實(shí)施。解決這些困擾中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和安全監(jiān)管的技術(shù)瓶頸問(wèn)題必將是今后我國(guó)中藥質(zhì)量工作的重中之重。因此,加大中藥的有效成分物質(zhì)基礎(chǔ)研究,建立科學(xué)的中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系,并結(jié)合新的儀器分析技術(shù)和方法,對(duì)目前中藥分析檢測(cè)中的關(guān)鍵、復(fù)雜問(wèn)題進(jìn)行方法學(xué)研究,從而建立和完善切實(shí)反映中藥療效并確保用藥安全

57、的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),推進(jìn)我國(guó)藥品檢驗(yàn)行業(yè)的整體技術(shù)水平和檢測(cè)能力,并使先進(jìn)的技術(shù)成果和信息資源得以共享,必將全面提高中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析檢測(cè)水平,對(duì)保障人民用藥的安全和有效具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。近 20 年來(lái),我國(guó)在對(duì)中藥復(fù)雜體系藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的分析研究方面取得了一定進(jìn)展,也為今后的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)并分離純化得到了相當(dāng)部分中藥藥材的有效部位和有效成分,建立了相應(yīng)的分析研究方法,使中藥質(zhì)量控制從定性分析為主逐步過(guò)渡到以定性、定量分析為主,定量分析方法也從薄層色譜(TLC)為主,逐步增加了高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)、毛細(xì)管電泳法(CE)以及多種聯(lián)用技術(shù)等現(xiàn)代分析技術(shù),使中藥分析水平明

58、顯提高。新技術(shù)和新方法在中藥分析研究中的應(yīng)用取得了很大的進(jìn)展。近些年中,我國(guó)藥物分析工作者發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊如 Analytical Chemistry、Journal of Chromatography A、 Journal of Chromatography B、Electrophoresis 和 Chromatographia 等國(guó)際雜志上涉及到中藥分析的論文逐年增加,其中應(yīng)用的分析方法和技術(shù)主要有高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜(GC)、高效毛細(xì)管電泳(HPCE)、高效薄層色譜法(HPTLC)以及色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),如 LC-MS、GC-MS 等。反映了我國(guó)中藥分析的水平與國(guó)際影響在逐步提升。而 HPLC 及其聯(lián)用技術(shù)也已成為中藥分析的主要分析方法。在近 10 年中,我國(guó)藥物分析工作者在國(guó)內(nèi)著名的藥學(xué)期刊如藥物分析雜志、藥學(xué)學(xué)報(bào)、中國(guó)藥學(xué)雜志、中國(guó)中藥雜志、中草藥、中成藥和分 析化學(xué)等發(fā)表的中藥分析研究論文 7600 多篇。應(yīng)用的分析方法與上述趨勢(shì)基本相同,HPLC 和聯(lián)用技術(shù)等現(xiàn)代分析技術(shù)已成為中藥分析的首選方法,促使中藥分析研究和質(zhì)量控制水平不斷提高,并初步形成了我國(guó)中藥分析的特色領(lǐng)域。藥物研究中基于“晶體海綿 X 射線分析法”的微量化合物快速定性分析Practical Im

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫(kù)網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論