瑞舒伐他汀鈣的生產(chǎn)工藝與進展

1、瑞舒伐他汀鈣的生產(chǎn)工藝與進展2.1 瑞舒伐他汀鈣生產(chǎn)方法瑞舒伐他汀鈣的合成在九十年代的文獻中已有報道,但往往存在反應路線長、收率低、有些原料昂貴不易得等缺陷。1992年，基本專利中公開了該化合物及其制備方法，該專利為該產(chǎn)品最早也是最基本的化合物專利。其制備方法的特點是將嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，將手性側鏈合成為膦鹽，再由魏梯希反應縮合得到瑞舒伐他汀骨架。其關鍵的合成步驟如下:基本路線中，合成膦基物側鏈的反應：1、合成路線長，反應周期長，合成收率低，其中間體基本是油狀物，難以純化;2，其嶙基物側鏈的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸芐酯和氫氧化鈀-碳等價格昂貴的原料;3、側

2、鏈和母核的縮合收率也不是很高，因此，成本非常高，生產(chǎn)的實施價值不高。國內(nèi)外廠家沒有采用該方法規(guī)?；a(chǎn)。2000年2月，英國的阿斯利康公司著手研究該項目后，首先提出母核做成磷鹽，將叔丁酯側鏈做成醛，由此完成魏梯希反應縮合得到瑞舒伐他汀骨架，再脫保護，堿水解并轉鈣鹽得到目標產(chǎn)物。其關鍵的合成步驟如下:其中，叔丁酯側鏈醛早在1988年，就有專利采用(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯通過縮合得到含手性羥基的二羰物酯。再用硼氫化鈉和硼烷進行手性還原，然后上丙酮叉保護，再將鹵素基團(氯或溴)乙?；?，再將乙酰基水解得到側鏈醇，最后由DMSO經(jīng)草酰氯氧化得到叔丁酯側鏈醛，再連接母核，其合成步驟如下:在該路線方

3、法中，側鏈的方法已經(jīng)得到了改良，中間體也出現(xiàn)了幾步固體化合物。但是，該方法采用(R)-4-溴-3-羥基丁酸乙酯作為起始原料，該原料不易制備，且起始成本較高，另外，碳鏈延長的縮合反應采用-鋰代-乙酸叔丁酯作為原料，該原料采用深度冷凍，在設備上也有非常高的要求，制備價格較高;另外，鹵素溴轉化成乙酰氧基團時，收率非常低;更重要的是，在母核配體的選擇上，采用了二苯基乙氧膦，由于該配體的母核活性低，導致縮合反應收率降低，最終生產(chǎn)成本比較高。2.2 瑞舒伐他汀鈣技術進展在2002年10月，印度的RANBAXY公司采用基本專利的模式，將基本專利中的甲酯側鏈轉換成腈基，由此側鏈和母核縮合以后，脫保護、手性還原

4、、再將腈基水解成鈉鹽，后轉為鈣鹽達到目標產(chǎn)物。其合成路線如下:在該路線方法中，雖然在側鏈上有所改善，但是母核和側鏈縮合后，最后將腈基水解成鈉鹽，反應條件苛刻，導致產(chǎn)品質(zhì)量無法保證，雜質(zhì)無法有效控制，是該方法的致命弱點。2005年初，中國安徽慶云公司開發(fā)出另外路線，將母核由嘧啶甲醛得到嘧啶丙烯醛，同時將側鏈做成1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯，在聯(lián)萘酚、鈦酸異丙酯、氯化鋰和四甲基乙二胺的聯(lián)合作用下，選擇性的縮合得到瑞舒伐他汀骨架，再進行手性還原、堿水解、轉鈣鹽后得到目標產(chǎn)物。其合成路線如下:在該路線方法中，將母核得到丙烯醛，雖然有新意，但是該母核和側鏈進行手性縮合是有2個缺陷:

5、(1)由于其原理性的缺陷，其手性縮合的選擇性比較差，另外，該異構體雜質(zhì)非常難以純化，因此，該反應得到的產(chǎn)物的光學純度無法保障;(2)手性絡合試劑用到一些價格較貴重的原料，因此，成本也相對較高。揚子江藥業(yè)集團研究以4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-甲醛(2)(浙江司太立制藥有限公司)為起始原料,與(R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基-5-氧代-6-三苯基膦己酸甲酯(3)(上海瀛正科技有限公司)進行縮合反應,再經(jīng)去保護,順式還原,水解,成鈣鹽,得最終產(chǎn)品。其合成路線見圖。其工藝路線簡捷,成本較低,中間體易于純化,收率相對較高,總收率為32.2%。重慶博騰

6、精細化工有限公司的專利CN101735272A/CN101955463A（瑞舒伐他汀鈣中間體的制備方法），以氯乙烯和R-環(huán)氧氯丙烷為起始原料，經(jīng)格氏反應、氰化鈉親核取代反應、醇解反應、羥基保護、氧化反應、氯甲酸甲酯?；磻ittig反應等七步反應，合成瑞舒伐他汀鈣中間體。魯南制藥的專利CN101613341/CN101624390（一種瑞舒伐他汀鈣側鏈關鍵中間體的合成方法），以(S)-3-羥基-4-氯-丁腈為起始原料，經(jīng)縮合、還原、羥基保護、縮合四步反應制得，該方法反應過程操作簡便，各步產(chǎn)物易于分離純化，無需硅膠柱進行純化分離，收率80以上，能夠得到較高化學純度及光學純度的中間體，經(jīng)GC測定，化學純度99.4，光學純度99.3ee。中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司的專利CN101624377（一種合成瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體的方法），以對氟苯甲醛、異丁酰乙酸酯為原料，包括縮合、環(huán)化，成鹽、氧化各步驟，合成瑞舒伐他汀鈣關鍵中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-烷基磺?；?5-基甲酸酯。劉璟凌的專利CN101948438A