心肌細(xì)胞鈣離子與心力衰竭

1、GB8878185555334563BT9125XW創(chuàng)作編號(hào)上創(chuàng)作者：鳳嗚大王*心肌細(xì)胞鈣離子與心力衰竭吳軍舟，葉綻蕾，潘雪陽，曹群摘要：Ca?+是參與心臟興奮-收縮耦聯(lián)的重要環(huán)節(jié)，Ca?+的正常調(diào)節(jié)是心臟正常工 作的基礎(chǔ)。心肌細(xì)胞游離的Ca2+濃度的調(diào)節(jié)包括L型鈣通道，Ryanodine 受體和鈣泵，心力衰竭發(fā)生時(shí)，心肌細(xì)胞中Ca?+的調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生障礙。針 對(duì)Ca?+調(diào)節(jié)機(jī)制的治療也在治療心力衰竭中有廣泛的應(yīng)用。本文分析Ca2 + 在心衰中的扮演的角色，尋找臨床治療心衰的方法。關(guān)鍵詞：L型鈣通道，Ryanodine受體，心力衰竭正文：1 .心肌細(xì)胞內(nèi)游離的Ca?+調(diào)節(jié)興奮-收縮耦聯(lián)是心臟力學(xué)

2、活動(dòng)的基本機(jī)制，在這個(gè)過程中，Ca?+起關(guān) 鍵作用。心肌細(xì)胞游離的Ca?+濃度的調(diào)節(jié)主要有以下3個(gè)途徑：1) L型鈣通道：鈣通道在心肌細(xì)胞膜上有兩種，根據(jù)其不同電流特性分為L型 和T型。與T型鈣通道相比，L型鈣通道具有大電導(dǎo)、高電壓激活、 長時(shí)間開放，能和多種拮抗劑作用的特點(diǎn)。L型電壓依賴性鈣通道 (L-VDCC)存在于大多數(shù)可興奮細(xì)胞膜上，是異四聚體多肽復(fù) 合體，包含al, 0，a2/S亞基，在某些組織中還有y亞基，允許去極 化介導(dǎo)的Ca?+內(nèi)流人胞。輔助亞基°、a2/3均與al亞基以非共價(jià)方式 緊密結(jié)合，調(diào)節(jié)其生物特性以及使僅al亞基錨定/鑲嵌在細(xì)胞膜15。 L型鈣通道電流主要在

3、快速去極化時(shí)引起動(dòng)作電位的傳播，參與心 肌動(dòng)作電位平臺(tái)期的形成和維持。每一次心肌搏動(dòng)都需要C/2+經(jīng)L 型鈣通道進(jìn)人胞漿內(nèi)，然后觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放大量的Ca2+,這個(gè)過程 被Fabiato稱為鈣誘發(fā)的"以鈣釋鈣"(calcium induced calcium release, CICR),具體機(jī)制見下。2) Ryanodine 受體RyR (Ryanodine receptor)是一種鈣離子釋放通道，由于和植 物堿-Ryanodine呈高親和力的結(jié)合，并受其調(diào)節(jié)而得名。根據(jù)不同 的組織分布和藥理學(xué)作用，RyR可以分為三類：RyRl、RyR2、RyR3。 在心肌細(xì)胞中鈣釋放通道

4、的主要類型是RyR2, RyR主要參與了心 肌的興奮收縮耦連，心臟起搏和心率失常的過程，CICR (calcium-induced Ca2+ release, CICR)是心肌中基礎(chǔ)鈣離子釋放 (鈣火花)的主要方式18。RyRs位于肌質(zhì)網(wǎng)終池并與由質(zhì)膜內(nèi)陷 形成的T管上的二氫毗咤受體(DHPR)由直接或間接的聯(lián)系。RyRs 的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定，三維重組圖像顯示RyR由兩部分組成：一 個(gè)較大的四重對(duì)稱的棱柱狀胞內(nèi)復(fù)合體，為29X29X 12nm和一個(gè) 較小的跨膜復(fù)合體為7nm 17。心肌的動(dòng)作電位時(shí)，即T-管上的L 型DHPR在去極化作用下開放引起胞外少量鈣內(nèi)流，會(huì)激活SR上 的RyR2開放從而

5、使SR內(nèi)大量鈣釋放入胞將引起心肌收縮，即“以 鈣釋鈣”(calcium-induced Ca2 + release, CICR) 16。3) 鈣泵，包括細(xì)胞膜鈣泵(亦稱Ca2 + -ATP酶)，肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵 (sarcoendoplasmic reticulum calcium-ATPase2, SERCA2)和 Na+-Ca2 +交換體(Na+-Ca2 +exchanger, NCX).Ca2 +-ATP 酶在有 Ca2+ 和 Mg2+ 的條件下每水解一分子ATP可將細(xì)胞質(zhì)內(nèi)一個(gè)Ca2+單向運(yùn)出細(xì)胞。而SERCA2每水解1分子ATP可轉(zhuǎn)運(yùn)2分子Ca?+離開胞質(zhì)。1,2,3細(xì)胞膜去極化時(shí)Ca?+

6、內(nèi)流，位于橫小管處肌膜的L型鈣通道被激活， Ca?+內(nèi)流激活通過“以鈣釋鈣”(CICR)的方式觸發(fā)肌漿網(wǎng)上RyR2釋放更多 的Ca?+,使胞漿的濃度從0.1-0.2mM上升到2-10 mM。4 L型鈣通 道與鄰近RyR2通道偶聯(lián)作為一個(gè)功能體被稱作為“鈣火花” (Ca2+spark)o 鈣火花形態(tài)學(xué)包括鈣火花峰值、空間尺度和存在時(shí)間而其動(dòng)力學(xué)包括鈣火 花的上升相和衰減相。5,6細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度由10-7mol/L增至 Igmol/L左 右時(shí)，兩個(gè)CM +與肌鈣蛋白C結(jié)合，使其與肌纖蛋白的結(jié)合解除，肌球蛋 白頭部與肌纖蛋白之間發(fā)生橫橋結(jié)合；同時(shí)細(xì)胞內(nèi)游離C/+激活肌球蛋白 頭部ATP酶，水解A

7、TP釋放能量，促使橫橋向線方向M線擺動(dòng)，拖動(dòng)細(xì)絲 定向移動(dòng)，肌節(jié)縮短。7心肌細(xì)胞舒張時(shí)，Ca?+與肌鈣蛋白C解離，Ca2+ 的濃度降到舒張期水平，大約為100-300 nM。大約75%的Ca?+被肌質(zhì)網(wǎng)鈣 泵轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而25%被Na+Ca2+交換體轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞。Ca?+經(jīng)肌漿網(wǎng) 上的Ca2+-ATPase (SERCA2a)被重?cái)z取回肌漿網(wǎng)。SERCA2a的活性由受磷 蛋白(PLB)調(diào)節(jié)，在非磷酸化狀態(tài)下,PLB抑制SERCA2a的活性;而在磷 酸化狀態(tài)下這種抑制得以逆轉(zhuǎn)。22 .心力衰竭狀況下的Ca?+調(diào)節(jié)在心力衰竭的狀況下，心肌不適的改變將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca?+循環(huán)障礙， 肌漿網(wǎng)Cr+濃度下

8、降，以致一旦有動(dòng)作電位就會(huì)引起CICR釋放更少的Ca2+ 并在E-C偶聯(lián)產(chǎn)生更小的張力。細(xì)胞內(nèi)流的Ca?+幅度下降，導(dǎo)致心肌收縮 力下降。心力衰竭時(shí)細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，由cAMP介導(dǎo)的CP內(nèi)流減少。 酸中毒影響膜電位，抑制電壓依賴性通道的開放，使Ca?+內(nèi)流減少和降低 細(xì)胞膜P受體對(duì)去甲腎上腺索的敏感性，抑制Ca?+經(jīng)受體依賴性通道進(jìn)入 細(xì)胞內(nèi)。心衰時(shí)心肌細(xì)胞。受體下調(diào)，心肌細(xì)胞膜腺甘酸環(huán)化酶活性下降 使細(xì)胞膜特殊磷酸化作甩減弱及cAMP介導(dǎo)的第二信使通道的CM+內(nèi)流減 少。8細(xì)胞內(nèi)游離Ca?+的濃度、上升速率、下降速率直接影響到心肌的收縮和 舒張活動(dòng)。心衰時(shí),Ca?+瞬變峰值降低，下降速

9、率減慢，從而導(dǎo)致了心肌收 縮和舒張同時(shí)受損，但收縮期功能異常往往先出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)收縮期Ca2+ 的濃度上升而舒張期的Ca?+濃度下降9,10。大量研究表明，收縮期的Ca?+ 再攝取減少，這與肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵的活性下降功能降低有關(guān)。心力衰竭時(shí)， SERCA2a和RyR2基因表達(dá)下調(diào)，相關(guān)的mRNA和蛋白質(zhì)減少，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng) 的C/2 + -ATP酶功能下降了，肌質(zhì)網(wǎng)的Ca?+再攝取減少。受磷蛋白上16位絲 氨酸和17位的蘇氨酸磷酸化下降，抑制了SERCA2a的功能。4心力衰竭會(huì)導(dǎo)致PKA對(duì)RyR2的釋放Ca?+通道過度磷酸化并且功能強(qiáng) 化，令Ca?+泄漏，使得肌漿網(wǎng)Ca?+存貯減少。但由于Ca?+的再攝

10、取減少降 低了 RyR2通道開放的幾率，同時(shí)也減少了肌質(zhì)網(wǎng)釋放的可利用的Ca2+總 量。有研究證實(shí)在衰竭心臟中PKA高度磷酸化增加了 RyR2的對(duì)鈣誘導(dǎo)激 活的敏感性，導(dǎo)致RyR2功能的缺陷，肌漿網(wǎng)對(duì)鈣的滲漏和鈣瞬變?cè)黾印?2,1 HP腎上腺素能神經(jīng)下調(diào)導(dǎo)致PKA對(duì)RyR2的過度磷酸化，相應(yīng)的補(bǔ)償 則是 RyR2 復(fù)合物的 PPI (protein phosphatase 1)和 PP2A 的下調(diào)。RyR2 的釋放Ca?+通道通過PKA、PP1和PP2A調(diào)節(jié)，來完成對(duì)Ca?+調(diào)節(jié)而且， 盡管心肌變性應(yīng)答下調(diào)減弱，但是cAMP介導(dǎo)的途徑依舊在發(fā)揮作用。因 為肌漿網(wǎng)的Ca?+泄漏，使得游離的Ca?

11、+濃度上升，相應(yīng)的是NCX作用加強(qiáng), 將細(xì)胞內(nèi)的C/+排出，以維持細(xì)胞內(nèi)Ca?+濃度。12在心里衰竭中，很小 的Ca?+瞬流，Na+內(nèi)流和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的延長都能導(dǎo)致NCX對(duì)Ca2+的 內(nèi)流增加。13心力衰竭時(shí)L型鈣通道的豐度和功能均有變化，嚴(yán)重心力衰竭時(shí)，L 型鈣通道的豐度和功能呈平行性降低。14,153 .與Ca2+相關(guān)的心力衰竭的治療的最新進(jìn)展3.1. 阻止Ca?+泄漏來治療心力衰竭L型鈣通道，Ryanodine受體和鈣泵均參與Ca?+的調(diào)節(jié)，同時(shí)也表現(xiàn)出 了在心力衰竭時(shí)自身的異常，因而能夠調(diào)節(jié)這三者的藥物也成了通過調(diào)節(jié) Ca?+的來治療心力衰竭的選擇。P受體阻斷劑是廣泛用于治療心力衰

12、竭的藥物，出了其可以抑制心肌重 構(gòu)外，其另外的機(jī)制與阻止Ca?+泄漏有關(guān)。它通過降低細(xì)胞內(nèi)cAMP的量 來降低PKA的活性，減少對(duì)RyR2的磷酸化，不僅抑制了 RyR2本身的活 性，同時(shí)也使calstabin2與RyR2的結(jié)合增加，從而抑制了鈣通道的開放。細(xì)胞內(nèi)Ca?十代謝影響著心肌細(xì)胞的功能，目前的研究主要RYR2和 SERCA上，對(duì)NCX為靶點(diǎn)的藥物尚未應(yīng)用于臨床。13.2. 腺甘酸環(huán)化酶(adenylyl cyclase, AC)III p受體阻斷劑對(duì)Ca?+泄漏的作用機(jī)理可見，胞內(nèi)Ca2+-cAMPPKA 通路對(duì)于Ca2+的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腺昔酸環(huán)化酶(adenylyl cyc

13、lase, AC)參與了心力衰竭過程中的C/+濃度異常19。2007年，在AC5基因敲 除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，AC5 KO的小鼠壽命更長，其機(jī)理可能與心臟功能的保 護(hù)和氧化應(yīng)激相關(guān)20。因而也進(jìn)一步提示AC成為治療心力衰竭的新的靶 點(diǎn)。結(jié)語Ca2+是參與心臟興奮-收縮耦聯(lián)的重要環(huán)節(jié)，L型鈣通道，Ryanodine 受體和鈣泵是Ca?+調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞中Ca2+的調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā) 生障礙，針對(duì)Ca?+調(diào)節(jié)機(jī)制的治療也在治療心力衰竭中有廣泛的應(yīng)用，隨 著這些靶點(diǎn)的心力衰竭的藥物研究，治療會(huì)獲得更大的進(jìn)展。參考文獻(xiàn)韓娟，劉宏艷,肖照岑.心肌細(xì)胞鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)與心力衰竭及藥物治療的研 究進(jìn)展J中西醫(yī)結(jié)合

14、心腦血管病雜志，2008,(02).2張媛，戴德哉.Ryanodine受體結(jié)構(gòu)、功能的病變與心力衰竭及藥物治療 J.藥學(xué)進(jìn)展，2005,(02).孫祝美.心肌細(xì)胞質(zhì)膜與鈣離子調(diào)控J中國現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)雜 志.2008,(07).3.3. Federica del Monte , Roger J. Hajj ar. Intracellular devastation in heart failure.Heart Fail Rev (2008) 13:151-162.5趙婷，魏盛，方華強(qiáng),王顯花，鄭銘，程和平.鈣火花研究進(jìn)展與瞻望J.生 物物理學(xué)報(bào),2007,(04).6張廣欽，付昱，陽冬梅,郝雪梅，

15、白淑華,湯依群EGLakatta,程和平.L型 Ca2+通道自發(fā)激活對(duì)靜息心肌細(xì)胞鈣火花的影響J.中國科學(xué)C輯, 2003,(05).7王道河，王中琰.心肌收縮鈣與心力衰竭J臨沂醫(yī)專學(xué)報(bào),1995,(01).8李愛民，祝善俊.心肌細(xì)胞內(nèi)C/+代謝與心功能不全J.國際心血管病 雜志,1993,(05)9 Beuckelmann DJ, Erdmann E (1992) Ca(2+)-currents and intracellular Ca2+i-transients in single ventricular myocytes isolated from terminally failing

16、human myocardium. Basic Res Cardiol 87(Suppl 1):235-24310 Masahiko Hoshijima, Ralph Knoll, Mohammad Pashmforoush, Kenneth R. Chien. Reversal of Calcium Cycling Defects in Advanced Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2006 Nov 7;4811楊泉，蓋魯粵，何昆侖.Ryanodine受體與心力衰竭J.現(xiàn)代診斷與治療, 2008,(01).12 Wehrens XH, Lehnart

17、SE, Marks AR.Intracellular calcium release and cardiac disease. Annu Rev Physiol. 2005;67:69-98.13 Donald M. Bers. Altered Cardiac Myocyte Ca Regulation In Heart Failure. Physiology, Vol. 21, No. 6, 380-387, December 200614卜林吉進(jìn)，霍霞，丁報(bào)春.心肌L型鈣通道/電流及其在心肌肥大和心力衰 竭時(shí)的變化J.中國病理生理雜志,2000,(09)15張朝,翟溯瀾.心肌細(xì)胞L型鈣離子

18、通道分子結(jié)構(gòu)與疾病.河南大學(xué)學(xué) 報(bào) 2007,(03).創(chuàng)作編號(hào)上GB8878185555334563BT9125XW創(chuàng)作者：鳳嗚大王*16 Ogawa Y:. Role of ryanodine receptors. Crit Rev Biochem Mol Biol . 1994, 29:229-27417 Nakai J, Sekiguchi N, Rando TA, et al. Two regions of the ryanodine receptor involved in coupling with L-type Ca2+ channels. J Biol Chern .1998, 273: 13,403-13,40618 Bers