酪氨酸GF型生長(zhǎng)因子與各種癌癥

1、迄今已發(fā)現(xiàn)和描述了60余種生長(zhǎng)因子及受體（表3-1）。根據(jù)它們作用的靶細(xì)胞及與它們作用有關(guān)的腫瘤類(lèi)型，可以分成兩大類(lèi)：（1）作用于上皮、內(nèi)皮和間葉細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，與實(shí)體性腫瘤的形成有關(guān)；（2）作用于造血和淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，與血液及淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的形成有關(guān)。 表3-1  主要的生長(zhǎng)因子及其受體和作用的靶細(xì)胞生長(zhǎng)因子細(xì)胞來(lái)源作用的靶細(xì)胞受體（R）受體類(lèi)型第一大類(lèi):非造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子上皮生長(zhǎng)因子家族EGF（表皮生長(zhǎng)因子）頜下腺上皮、間葉、膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞EGFRPTK布氏腺ErbB2TGF(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子)胚胎、胎盤(pán)轉(zhuǎn)化細(xì)胞上皮、間葉、膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞ErbB3ErbB4血小板起源生長(zhǎng)因子P

2、DGF(-AA-AB-BB)血小板、胎盤(pán)內(nèi)皮細(xì)胞間葉、膠質(zhì)、平滑肌滋養(yǎng)葉細(xì)胞TDGFR-PTK成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子PDGFR-FGF-(aFGF)廣范圍正常和轉(zhuǎn)化細(xì)胞內(nèi)皮、上皮、間葉、神經(jīng)原細(xì)胞FGFR-1PTKFGF-2(bFGF)FGFR-2FGF-3(Hst)FGFR-3FGF-4(Int-2)FGFR-4轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族：TGF-1,2,3胚胎、成年組織及培養(yǎng)細(xì)胞抑制廣范圍的細(xì)胞增殖TR-I,PSKBMP2-8,GDF1-10,BMPR-1A,Vgr-2,GDNF等1B,胰島素樣生長(zhǎng)因子?IGF-1肝細(xì)胞刺激廣范圍的細(xì)胞增生IGF-1-RPTKIGF-2多種細(xì)胞刺激廣范圍的細(xì)胞增生IGF

3、-2-RPTK血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管通透因子VEGF/VPF牛垂體，鼠腫瘤細(xì)胞，人U937淋巴瘤細(xì)胞株刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生F1t-1PTKKDRPTK肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子肝細(xì)膩包肝細(xì)胞、黑色素細(xì)胞腎HGFRPTKHGF(分散因子)小管細(xì)胞等（Met）第二大類(lèi)：造血細(xì)膩包生長(zhǎng)因子：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集單核、成纖維、內(nèi)皮、T淋巴細(xì)胞粒細(xì)甩、單核細(xì)甩集落、紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞GM-CSFRCR落刺激因子（GM-CSF）粒細(xì)胞集落刺激因子，G-CSF單核、內(nèi)皮，上皮細(xì)胞前髓細(xì)胞、髓細(xì)胞G-CSFRCR巨噬細(xì)胞集落刺激因子M-CSF(CSF-1)單核、巨噬、間葉細(xì)胞單核、巨噬細(xì)胞，前驅(qū)細(xì)胞CSF-1-R(Fms)PT

4、K白細(xì)胞介素-3（IL-3）T淋巴細(xì)胞，腦？多系血細(xì)胞成熟IL-3-R-CR白細(xì)胞介素-6（IL-6）單核、成纖維、T細(xì)胞、B細(xì)胞、內(nèi)皮造血干細(xì)胞增生多系母細(xì)胞集落形成IL-6-RCR紅細(xì)胞生成素，EPO腎小管周邊細(xì)胞、肝細(xì)胞紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞EPO-RCR干細(xì)胞因子，Steele factor,或稱Kit配體內(nèi)皮、骨髓細(xì)胞間質(zhì)細(xì)胞髓系，淋巴系造血原始細(xì)胞，肥大細(xì)胞，紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞SCF-R(Kit)PTK    注，PTK：蛋白質(zhì)酪氨酸激酶受體；PSK：蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體；CR：細(xì)胞因子受體    本表尚未包括干擾素（IFN）

5、、腫瘤壞死因了（TNF）及它們的受體，也未包括G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體等    早在80年代初，發(fā)現(xiàn)三種v-onc與GF或其受體的氨基酸序列具有廣泛的同源性，它們是：v-sis與PDGF的鏈，v-erb-B與EGFR,及v-fms與M-CSF的受體。后來(lái)發(fā)現(xiàn)許多前癌基因編碼GF或其受體、可溶性蛋白質(zhì)酪氨激酶、酪氨酸激酶活化倡導(dǎo) 的STP中的蛋白質(zhì)，或細(xì)甩核內(nèi)的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（表3-2）。它們的突變或過(guò)度表達(dá)能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化并出現(xiàn)惡性表型，如：能在軟瓊脂培養(yǎng)基上生長(zhǎng)以有生裸鼠中形成異種移植性腫瘤。編碼HER-2(或稱ner,或erb-B2)、TGF-或PDGF的基因的過(guò)度表達(dá)

6、均能引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。TGF-的過(guò)度表達(dá)還能在轉(zhuǎn)基因小鼠中引起乳腺癌和肝細(xì)胞癌。在許多原發(fā)性人類(lèi)腫瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)高水平的GF和GFR的表達(dá)，且與患者的臨床不良預(yù)后相關(guān)。如30%的表達(dá)高水平的HER-2乳腺癌患暑的預(yù)后不良；同樣也與卵巢癌及肺腺癌患者的預(yù)后相關(guān)。高水平EGFR在乳腺癌、移形細(xì)胞癌及肺鱗癌中的表達(dá)也與預(yù)后不良相關(guān)。這些可能是由于高水平的GF或GFR表達(dá)所引起的自分泌或旁分泌刺激給惡性細(xì)胞提供選擇性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，強(qiáng)化腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，使腫瘤細(xì)胞更能經(jīng)受住外源性GF水平較低的環(huán)境，不需要在其環(huán)境中有特殊的GF，從而逃避生長(zhǎng)調(diào)節(jié)機(jī)制。這種節(jié)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的特征本身就足以致癌。此外，乳腺癌細(xì)胞還能

7、產(chǎn)生PDGF，刺激具有PDGF受體的相鄰的成纖維細(xì)胞增生 ，引起腫瘤內(nèi)結(jié)締組織形成反應(yīng)（desmoplastic reaction）,支持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。這也是乳腺癌常見(jiàn)的相伴特征之一。乳腺癌組織中的成纖維細(xì)胞能產(chǎn)生IGF-2的能力，環(huán)繞腫瘤的乳腺組織中的良性成纖維細(xì)胞能產(chǎn)生IGF-1。IGF-1和IGF-2均能刺激乳腺癌細(xì)胞增生。    TGF-具有抑制多種惡性上皮腫瘤細(xì)胞侏增生的能力，這曾被引用于抗癌藥物的研究。TGF-通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期的停頓，促進(jìn)終末期分化，或激活細(xì)胞凋亡，對(duì)細(xì)胞增生起負(fù)調(diào)節(jié)作用。曾發(fā)現(xiàn)許多人類(lèi)腫瘤細(xì)胞株中喪失TGF-的生長(zhǎng)

8、抑制作用。因此，TGF-信號(hào)的喪失可能誘發(fā)癌癥。例如在伴有微衛(wèi)星體不穩(wěn)定性（Microsatellite Instability,MSI）的胃腸道癌中常發(fā)現(xiàn)型TGF-受體（TR-）的突變失活，但它在伴MSI的子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肝癌和乳腺癌中卻很少見(jiàn)，表量TR-的突變失活并非MSI的一種隨機(jī)性結(jié)果，而是在胃腸道癌進(jìn)展中被特異地選擇的。TGF-的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在癌中也可由于Smad2和Smad4/DPC4的突變而被破壞，如在半數(shù)左右的胰腺癌患者中發(fā)現(xiàn)Smad4/DPC4缺失或突變，Smad2和Smad4突變和缺失也發(fā)生在相當(dāng)比例的結(jié)直腸癌中，但很少發(fā)生在乳腺、卵巢、頭頸部、前列腺、食管和胃的癌中，上述

9、表明TGF-具有抑癌基因的功能。    最近還發(fā)現(xiàn)幾中G蛋白質(zhì)單位（包括Gs、Gi2和G12等）突變激活的致癌作用的新機(jī)制。它們與不同類(lèi)型的腫瘤相關(guān)：如Gs的點(diǎn)突變參與垂體分泌生長(zhǎng)激素的腫瘤及伴甲亢的甲狀腺腺瘤的發(fā)生，其突變激活的形式為gsp癌基因（gsp是指來(lái)源于G蛋白質(zhì)之意），它能導(dǎo)致腺苷環(huán)化酶-依賴cAMP的蛋白激酶（AC-cAMP-PKA）信號(hào)途徑的組成性活化，引起異常的細(xì)胞增生。Gai2的突變激活曾在卵巢的性索間質(zhì)性腫瘤、腎上腺皮質(zhì)腫瘤及非功能性垂體腫瘤檢出，其突變活化的形式為gip癌基因（指Gai蛋白質(zhì)2之意）。Gip通過(guò)其下調(diào)AC-cAMP-PKA信

10、號(hào)途徑上調(diào)MEK-ERK信號(hào)途徑和促進(jìn)細(xì)甩增生。G12的突變激活是最強(qiáng)的轉(zhuǎn)化性G亞單位，它是從人滑膜肉瘤和Ewing肉瘤的細(xì)胞株來(lái)源的cDNA文庫(kù)中克隆出來(lái)的轉(zhuǎn)化性癌基因，稱為gep癌基因（指從Ewing肉瘤文庫(kù)克隆出來(lái)的）。G12通過(guò)活化Ras、Rac及Rho調(diào)節(jié)的信號(hào)機(jī)制而加速G1/S和G2/M期細(xì)胞周期的進(jìn)行。此外，G12還介導(dǎo)抑制P38MAPK的細(xì)胞凋亡途徑而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，故G12聯(lián)合多種增生和抗凋亡的信號(hào)而導(dǎo)致強(qiáng)烈的致癌性轉(zhuǎn)化。在自然發(fā)生的人類(lèi)腫瘤中，G12激活突變的作用尚待研究確定。    另外，造血生長(zhǎng)因子在惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)中起作用，如IL

11、-2、IL-6和IL-7是惡性淋巴瘤和漿細(xì)胞瘤的增生因子；而GM-CSF與IL-6協(xié)同支持骨髓瘤細(xì)胞的增生。特殊的造血生長(zhǎng)因子對(duì)相應(yīng)類(lèi)型白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)起促進(jìn)作用。白血病母細(xì)胞可產(chǎn)生集落刺激因子和白介至素，并通過(guò)自分泌刺激機(jī)制在白血病的發(fā)病中起作用。造血生長(zhǎng)因子和白介素在處理惡性血液疾病中的臨床價(jià)值主要有四方面：（1）恢復(fù)正常的造血；（2）加強(qiáng)宿主對(duì)感染的防御性；（3）刺激和產(chǎn)生抗腫瘤的效應(yīng)細(xì)胞；（4）用分化誘導(dǎo)克隆性來(lái)消除惡性細(xì)胞。關(guān)于各種GF及其受體和STP在各種腫瘤中的具體作用，將在以后各論的各章中再作介紹。    過(guò)去十余年積累的資料已確定了GF及其受體與前癌基因之間的關(guān)系（見(jiàn)表3-2）。最近的研究進(jìn)一步指出，影響這些基因的改變可激活GF的STP，從而參與絕大多數(shù)人類(lèi)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。這些研究對(duì)癌癥的治療提出了新的策略：（1）根據(jù)GF或GFR上的結(jié)合位點(diǎn)合成物殊的拮抗劑，以攻擊GF及GFR依靠自分泌或旁分泌機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的刺激作用；（2）生產(chǎn)能特異地中和GF活性或?qū)故荏w過(guò)度表達(dá)的單克隆抗體來(lái)下調(diào)它們的作用；或應(yīng)用高度特異的受體單抗給腫瘤細(xì)胞提供細(xì)甩毒性制劑或放射性核素以殺傷腫瘤細(xì)胞；（3）設(shè)計(jì)