腫瘤熱療的研究進展

1、腫瘤熱療的研究進展        【關(guān)鍵詞】  腫瘤;熱療;綜述    腫瘤熱療是近年來較快的一種腫瘤手段，是指其通過各種致熱源的熱效應(yīng)，將腫瘤區(qū)或全身加熱至有效治療溫度范圍，并維持一定時間以殺滅腫瘤細胞一種治療方法1。    熱療作為一種物理治療方法，同化療、放療相比其最大優(yōu)點是無創(chuàng)或微創(chuàng)，能有效緩解患者疼痛，提高患者生活質(zhì)量。而且，腫瘤部位的溫度升高具有許多有益的生效應(yīng)，如：腫瘤部位的血流減少，細胞膜變化，酸中毒，ATP降低，影響DNA復(fù)制，

2、增強免疫反應(yīng)，因而在腫瘤治療中具有良好的應(yīng)用前景2,3。1  腫瘤熱療的機制1.1  間接殺傷腫瘤細胞    研究證實,通過加熱可使本來血流緩慢的腫瘤組織血管發(fā)生淤滯，致使腫瘤組織的溫度高于腫瘤臨近正常組織，其溫差可達510 ，這個溫度差使熱能殺滅癌細胞而又不會損傷正常組織細胞。熱療時，一方面由于腫瘤組織的微循環(huán)障礙，另一方面腫瘤周圍正常組織的血管反應(yīng)性擴張，血流發(fā)生改道現(xiàn)象，從而造成腫瘤組織的血流進一步減少，導(dǎo)致腫瘤組織的缺氧狀態(tài)，腫瘤組織因長期處于低氧、低營養(yǎng)、低血流量的狀態(tài)，瘤細胞的無氧代謝增加，乳酸堆積，因此,常處于酸性狀態(tài)。加熱可使腫

3、瘤組織灌流量顯著下降，加劇組織內(nèi)乏氧，使酸性代謝產(chǎn)物乳酸和羥丁酸含量明顯增加，腫瘤內(nèi)pH值迅速降低，而降低pH值能增加熱療細胞的殺滅作用，誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡4。1.2  對腫瘤細胞的直接殺傷作用    細胞膜在常溫下呈液晶相，細胞膜的各種主要功能都與膜的流動性密切相關(guān)。熱療可直接作用于細胞膜的主要成分，使細胞膜液晶相發(fā)生改變，引起膜的流動性和通透性改變，導(dǎo)致附在膜上的蛋白質(zhì)特別是酶系統(tǒng)活性降低、失活或膜蛋白脫落異位。其次熱療抑制了RNA、DNA和蛋白質(zhì)的合成，特別是DNA的合成，即使熱療停止后亦長時間受抑制5。超微結(jié)構(gòu)證實，癌細胞線粒體膜、溶酶體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

4、膜在熱療后均發(fā)生破壞，且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放，導(dǎo)致胞膜破裂，細胞質(zhì)外溢，癌細胞死亡。此外，熱療還可導(dǎo)致細胞骨架損傷。1.3  誘導(dǎo)細胞凋亡    細胞凋亡是細胞對內(nèi)外界信號刺激后做出的應(yīng)答反應(yīng)，是一種受基因控制并按一定程序進行的細胞主動死亡，近年來熱療能促使細胞凋亡的作用引起了廣泛關(guān)注。Rong6等報道Dunn骨肉瘤細胞在43.5 持續(xù)1 h加溫后即可產(chǎn)生凋亡細胞，6 h凋亡細胞的凋亡率最多。曹智剛等研究發(fā)現(xiàn)，在42 以上熱療聯(lián)合化療使患者膽管癌細胞凋亡率顯著增加。1.4  抑制腫瘤血管生成    腫瘤細

5、胞增殖時阻礙血流，造成低氧、低pH狀態(tài)，從而增強了熱對腫瘤細胞的損傷。熱療可使腫瘤內(nèi)血流的增加少于正常組織，因此，腫瘤內(nèi)熱的消散比正常組織慢，這種不完善的腫瘤血管易遭受損傷。熱療還通過抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮因子及其產(chǎn)物的表達而阻礙腫瘤血管內(nèi)皮細胞增生及細胞外基質(zhì)的再塑性，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移。1.5  熱療與放療的協(xié)同增敏作用    熱療與放射治療同時進行可增強放射治療對細胞的效應(yīng)，克服兩者的缺陷，起到優(yōu)勢互補、協(xié)增敏的作用，可以提高許多化療藥物的抗腫瘤能力，同時降低癌細胞對多種藥物的抗藥性。吳皓等7在應(yīng)用加熱與化療藥物紫杉醇聯(lián)合對人舌癌Tca8113細胞

6、增殖的影響研究中發(fā)現(xiàn)，加熱可增強紫杉醇對Tca8113的細胞毒作用，在小劑量化療藥物作用時，41 的溫?zé)嶙饔眉瓤擅黠@提高紫杉醇對細胞的抑制作用，又具有穩(wěn)定的熱、藥協(xié)同效能。1.6  可提高免疫功能    熱療尤其是全身熱療可提高免疫功能，高溫可促進免疫細胞包括殺傷(NK)細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞的活性，促進細胞因子的合成及增強免疫。王升志等8研究發(fā)現(xiàn)，熱化療可以明顯提高領(lǐng)面部鱗癌細胞熱休克蛋白70(HSP70)在腫瘤細胞中的表達，HSP70通過其抗原遞呈等系列免疫效應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。2  腫瘤熱療的臨床應(yīng)用研究  

7、60; 外國學(xué)者Atanackovic等9研究報道，給各種惡性腫瘤患者41.8 全身熱療后，NK細胞和CD56+CTL立即明顯升高，5 h后降至原來水平；另外，5 h后還伴有IL6和TNF升高，但IL6逐漸降低，24 h恢復(fù)到原來水平；24 h后4/5的患者CD8+T細胞內(nèi)IFN和TNF升高，伴有CD56和CD69升高，且48 h到高峰。有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，熱療可以提高NK細胞介導(dǎo)的細胞殺傷作用，通過測定乳酸脫氫酶的釋放來評估高溫通過NK細胞對骨肉瘤和軟骨肉瘤的殺傷作用，都有明顯的升高。    目前，我國臨床應(yīng)用的熱療主要有微波熱療、超聲聚焦熱療、射頻熱療和內(nèi)生場熱

8、療。2.1  微波熱療    微波是指頻率從300300 000 MHz的電磁波。微波治療腫瘤是在腫瘤內(nèi)直接插人針狀電極，通電后微波電極末端的微波輻射器產(chǎn)生熱效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤組織凝固性壞死，從而達到對腫瘤治療的目的。劉先領(lǐng)等10將138例晚期惡性腫瘤患者分為A組(單純化療組)和B組(除化療外，予以UHR2 000高功率聚束微波熱療系統(tǒng)加溫)，結(jié)果A組有效率為39.7%,B組有效率達到了58.6%,B組有效率明顯高于A組。2.2  超聲聚焦熱療    高強度聚焦超聲(HIFU)是利用超聲波穿透性和可匯聚性的特點，將高強

9、度超聲波穿過皮膚匯聚于深部腫瘤內(nèi)，在焦點處產(chǎn)生瞬間高溫，直接破壞腫瘤。超聲聚焦熱療可以緩解癌性疼痛，改善生患者活質(zhì)量，其近期療效確切、安全。蔡茂懷等11對23例不能手術(shù)切除的晚期胰腺癌進行高能聚焦超聲熱療為主的綜合治療，治療后56.5%的病人疼痛患者完全緩解，37.8%的患者部分緩解;23例患者治療后食欲增加，睡眠及生活自理能力改善。譚邦啟等12對68例肝癌患者采用超聲聚焦熱療后發(fā)現(xiàn)，患者肝痛、腹脹、黃疽、腹水、肝大等癥狀、體征得到明顯改善，治療有效率達到48.5%，半年內(nèi)的生存率達87.5%，且治療期間未發(fā)生任何并發(fā)癥。1      

10、0;  2.3  射頻熱療    射頻即無線電頻率，在臨床熱療中常采用頻率在100 MHz以下的電磁波。射頻熱療被認為是惡性腫瘤最有效的方法之一。南京紅十字救護中心的任曉紅13在對82例晚期惡性腫瘤進行射頻透熱治療中發(fā)現(xiàn)，射頻熱療對惡性腫瘤療效確患者切，82例患者經(jīng)近7個月的射頻熱療后完全緩解率達5.85%，部分緩解率達59.76%，有效率達到65.6%。生活質(zhì)量包括食欲、睡眠、疼痛、家庭理解與配合、對癌癥的認識等，得分從(36.00±4.85)分上升到(51.00±6.23)分。2.4  內(nèi)生場熱療&#

11、160;   內(nèi)生場熱療系統(tǒng)是一種無創(chuàng)治療腫瘤的新技術(shù)，主要采取兩組高頻源交叉作用形成內(nèi)生場，從而產(chǎn)生內(nèi)熱，對腫瘤進行治療。內(nèi)生場熱療是最新一代的熱療系統(tǒng)，具有無創(chuàng)傷、無痛苦、無不良反應(yīng)等優(yōu)點，延長了患者的生命，減輕了患者的痛苦，提高了患者的生活質(zhì)量。林顯敢等11,12對74例晚期惡性腫瘤患者進行內(nèi)生場熱療，在內(nèi)生場治療過程中均未采用任何方式的麻醉，治療過程中不伴疼痛。在治療一段時間后10例患者完全緩解，23例部分緩解，有效率達44.6%, 74例患者中合并不同程度疼痛者47例，經(jīng)內(nèi)生場熱療后，87.2%有不同程度的緩解。3  展望    合理、有效地利用熱