藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

1、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄 C 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面。(1穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察,用1批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑,要求用3批供試品進(jìn)行。(2原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的,供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量,原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品(如片劑或膠囊劑在1000

2、0片左右或10000粒左右,特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量、根據(jù)具體情況靈活掌握、其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。(3供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。(4加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5研究藥物穩(wěn)定性,要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物的檢查方法,并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。本指導(dǎo)原則分兩部分,第一部分為原料藥,第二部分為藥物制劑。一、原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。(一影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激

3、烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行,將供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿,攤成5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成10mm厚薄層,進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。1.高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的密封潔凈容器中,60溫度下放置10天,于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化(如含量下降5%,則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60無明顯變化,不再進(jìn)行40試驗(yàn)。2.高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中,在25分別于相對(duì)濕度90%±

4、5%條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè),同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上,則在相對(duì)濕度75%±5%條件下,同法進(jìn)行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下,且其他考察項(xiàng)目符合要求,則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實(shí)現(xiàn),根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求,選擇NaCl飽和溶液(15.560,相對(duì)濕度75%±1%或KNO3飽和溶液(25,相對(duì)濕度92.5%。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi),于照度為4500lx±500lx的條件下放置10

5、天,于第5和第10天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置,建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”,也可用光櫥,在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié),箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除光源產(chǎn)生的熱量,箱上配有照度計(jì),可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度,光照箱應(yīng)不受自然光的干擾,并保持照度恒定。同時(shí)要防止塵埃進(jìn)入光照箱。此外,根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),探討pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響,并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。(二加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化,探討藥物的穩(wěn)定性,為藥

6、品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40±2、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2,相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下,如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2,相對(duì)濕度60%±5%的情況下(可用NaNO2飽和溶液,2540相對(duì)濕度64%61.5%進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗(yàn),建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(2060。箱內(nèi)放

7、置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物,預(yù)計(jì)只能在冰箱中(4 8保存,此種藥物的加速試驗(yàn),可在溫度25±2、相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行,時(shí)間為6個(gè)月。(三長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件25±2進(jìn)行,其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批,市售包裝,在溫度25±2、相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月,每3個(gè)月取樣一次,分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢

8、測(cè)。12個(gè)月以后,分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察,取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較,以確定藥物的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得出合理的有效期。有時(shí)試驗(yàn)沒有取得足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個(gè)月,也可用統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的有效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其最短的時(shí)間為有效期。如果數(shù)據(jù)表明,測(cè)定結(jié)果變化很小,表明藥物是很穩(wěn)定的,則不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模

9、擬小桶,但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。(四關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理,通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算,按照長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值,以標(biāo)示量(%對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸,得回歸方程,求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值(y,然后計(jì)算標(biāo)示量(y95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間,y±z1 (Xo-X<2>Z=t<N>-2.S.+N (Xi-X<2>式中t<N>-2為概率0.05,自由度N-2的t單側(cè)分布值,可從統(tǒng)計(jì)學(xué)書中查到,N為數(shù)組;QS=;N-2Q=Lyy-bLxy;b為直線斜率;Lyy為y的離差平方和;Lyy為xy離差乘積之和。Lyy

10、=y<2>-(y<2>/NLxy=xy-(x(y/N式中Xo為給定自變量;X為自變量x的平均值。將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限(根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間,即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究,首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料,了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響,并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中,根據(jù)主要的性質(zhì),進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn),同時(shí)考察包裝條件。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn)。(一加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行,其目的是通過加速

11、藥物制劑的化學(xué)或物理變化,探討藥物制劑的穩(wěn)定性,為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40±2,相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2,相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下,如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件(即溫度30±2,相對(duì)濕度60%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為6個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥

12、相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑,預(yù)計(jì)只能在冰箱(48內(nèi)保存使用,此類藥物制劑的加速試驗(yàn),可在溫度25±2,相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行,時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2、相對(duì)濕度60%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn),其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑,如塑料袋裝溶液,塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等,則應(yīng)在相對(duì)濕度20%±2%的條件(可用CH3COOK.1 1/2H2O飽和溶液,25,相對(duì)濕度22.5%進(jìn)行試驗(yàn)。(二長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制訂藥

13、品的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批,市售包裝,在溫度25±2,相對(duì)濕度60%±10%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次,分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得出合理的有效期。有時(shí)試驗(yàn)未取得足夠數(shù)據(jù)(如只有18個(gè)月,也可用統(tǒng)計(jì)分析,以確定藥品的有效期。統(tǒng)計(jì)分析方法見原料藥部分。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期;若差別較大,則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表

14、明很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。此外,有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目主要?jiǎng)┬鸵姼奖怼１碇形戳腥氲膭┬偷目疾祉?xiàng)目,見附錄有關(guān)劑型項(xiàng)下要求。附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度膠囊劑外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)(乳膏還應(yīng)檢查有無分層現(xiàn)象眼膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)滴眼劑如為溶液,應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)如為混懸型,還應(yīng)考察粒度、再分散性丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì),溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、檢查有無分層、