高血糖對糖尿病并發(fā)癥的影響.總結(jié)

1、高血糖對糖尿病并發(fā)癥的影響摘要：生活中，人體因為很多因素會導致高血糖癥狀， 比如不良的生活習慣，一些應(yīng)激狀態(tài)以及糖尿病等。長期高血糖會對人體各組織和器官造成嚴重傷害，誘發(fā)多種并發(fā)癥。 高血糖的毒性作用可以加重糖尿病的發(fā)病程度， 高血糖是糖尿病并發(fā)癥的主要原因。 本文對高血糖與糖尿病、 高血糖與糖尿病急性并發(fā)癥、 高血糖與慢性并發(fā)癥等幾個方面簡要綜述高血糖對糖尿病并發(fā)癥的影響。關(guān)鍵詞： 高血糖；糖尿??；糖尿病并發(fā)癥導致高血糖的原因多種多樣。人在應(yīng)激狀態(tài)下或情緒激動、緊張，一次性使用過多糖類物質(zhì)等時會造成短暫的高血糖狀態(tài)。 不良的飲食習慣以及空氣污染也會造成高血糖， 而也有的高血糖情況是由其他疾病

2、如冠心病引起。 當然，造成長期高血糖主要原因是由于遺傳和環(huán)境因素引起的體內(nèi)代謝紊亂的糖尿病。 而高血糖則又成為多種糖尿病并發(fā)癥發(fā)生及病理變化的主要原因。 接下來本文將對高血糖與糖尿病關(guān)系， 高血糖與糖尿病急性并發(fā)癥， 高血糖與慢性并發(fā)癥等幾個方面來對該課題做一個綜述。1高血糖與糖尿?。?.1 高血糖不等于糖尿?。焊哐歉悄虿￡P(guān)系密切，但高血糖不等于糖尿病，大量攝入糖類也不是糖尿病的病因。高血糖是指體內(nèi)血糖值高過規(guī)定時的癥狀， 引起高血糖的原因多種多樣。人體在應(yīng)急狀態(tài)下， 比如情緒緊張、 激動，神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)， 抗調(diào)節(jié)激素、細胞因子，如胰高血糖素、生長激素、兒茶酚胺、腫瘤壞死因子 -和白細胞介

3、素 -1 的大量分泌可導致應(yīng)激性高血糖。不良的飲食習慣，如攝入大量脂肪和高熱量的食物也可導致血糖升高。 城市中的空氣污染， 導致空氣中負離子減少也會使人們的血糖升高。 一些疾病如冠心病也會導致高血糖。 短期內(nèi)的高血糖對于正常1-4人來說，不會造成很大的影響， 但若長期高血糖則會給機體造成很大的傷害。糖尿病發(fā)病的原因很復雜。糖尿病不是一種單一的疾病，而是一組內(nèi)分泌、代謝綜合癥， 以高血糖為主要特征。 糖尿病一般都有遺傳背景，和環(huán)境因素的共同作用下，胰島素分泌絕對或相對不足所引起高血糖。而糖尿病代謝紊亂綜合征主要由高血糖引起。 1 型糖尿病是由于環(huán)境因素導致胰島細胞受到自身免疫系統(tǒng)5的周圍組織，如

4、肝臟，肌肉和脂肪細胞對胰島素敏感性降低而導致 6 - 7 。因此高血糖是糖尿病的主要特征，但高血糖并不等于糖尿病。1.2 高血糖與糖尿病的病理變化：在體內(nèi)血糖水平的調(diào)節(jié)激素中，胰島素起著重要作用，是唯一的降糖激素。反過來，血糖水平又是胰島素分泌調(diào)節(jié)中最重要的因素。 在 2 型糖尿病發(fā)病前中期，由于胰島素作用的靶細胞， 亦即吸收血糖的外周細胞對胰島素的敏感性下降，1產(chǎn)生胰島素抵抗，導致機體內(nèi)血糖濃度升高。升高的高血糖又持續(xù)刺激胰島B細胞，同時抑制胰島A 細胞分泌胰高血糖素，大量胰島素分泌，造成體內(nèi)高胰8島素血癥。高胰島素血癥是 2 型糖尿病的標志之一。高胰島素血癥可損傷血管內(nèi)皮細胞，引起血小板凝

5、集， 導致血液容易凝集。 高比例的胰島素可以刺激胰島素抵抗著的交感神經(jīng)系統(tǒng)，使血管痙攣，促使原發(fā)性高血壓的發(fā)生。同時，心臟高血脂和腦卒中等多種疾病的共同發(fā)病基礎(chǔ)9 。長期高血糖還會使胰島B 細胞收到損害，其作用機理為：高血糖持續(xù)刺激胰島 B 細胞，胰島素的合成與釋放，最終胰島B 細胞內(nèi)胰島素貯存減少，致使胰島素分泌量減少。長期高血糖刺激( >60 天 ) 還導致胰島 B 細胞的分裂增殖受到抑制，從而使胰島 B 細胞的總數(shù)量減少。慢性高血糖還會導致胰島素抵抗。高血糖會使葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失去敏感性， 還會激活已糖胺途徑， 致使機體對葡萄糖的攝取減少， 還可導致肌糖的合成減少。 高血糖糖會使脂肪

6、細胞肥大， 膜胰島素受體密度降低 10 。其作用表現(xiàn)為胰島素促進葡萄糖進入脂肪細胞合成脂類、抑制脂肪分解的作用減弱， 血游離脂肪酸增高。 胰島素可致高血糖， 而高血糖又可加重，這種惡性循環(huán)可促使胰島 B 細胞功能惡化。體內(nèi)長期高血糖還會會對身體各個組織器官產(chǎn)生腐蝕作用， 致使身體各器官組織發(fā)生病變， 這是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要原因。2高血糖與糖尿病并發(fā)癥：2.1 高血糖與糖尿病急性并發(fā)癥：高血糖與酮癥酸中毒癥：酮癥酸中毒癥是糖尿病最常見的急性并發(fā)癥，其發(fā)生原因為：在糖尿病的背景下， 1 型糖尿病胰島素停止使用或劑量不足， 2 型糖尿病患者因感染、飲食不當以及心肌梗塞等情況下， 胰島素對抗性分解

7、代謝激素如胰高血糖素、 兒茶酚胺、可的松、腎上腺素和生長激素等分泌增多。 以上的一系列變化是肝糖原的和蛋白質(zhì)分解的增強， 蛋白質(zhì)分解的氨基酸增多， 使血氨基酸量增多， 進入肝臟后糖異生加強，導致體內(nèi)血糖濃度的升高。同時，脂肪大量動員，血脂進入肝臟，在胰島素缺乏的情況下， 細胞內(nèi)葡萄糖氧化受到阻礙， 三羧酸循環(huán)障礙， 脂肪分解持續(xù)亢進，而合成減少，導致大量酮體進入血液， 肝臟外細胞又吸收不了這些血酮。當血酮濃度達到 70mg/dL 時，組織酮代謝能力幾乎耗竭，從而形成高血酮癥，而體內(nèi)的堿貯藏量卻下降， 發(fā)生酸中毒。血液中高血糖和高血酮會導致細胞外液滲透壓升高， 細胞內(nèi)液外滲， 發(fā)生細胞內(nèi)脫水，

8、滲透性利尿的尿糖和尿酮的情況則加重血容量降低， 使腎功能受損， 加重酸中毒。 酮癥酸中毒還可導致電解質(zhì)從細胞中外溢， 從腎臟排出， 而機體嚴重脫水的情況下， 血液中反而會出現(xiàn)高血鉀的情況，機體的電解質(zhì)代謝紊亂。酮癥酸中毒并因此發(fā)生一系列并發(fā)癥如休克，2昏迷等 11-14 。在酮癥酸中毒的病理變化過程中，高血糖是引起的細胞脫水代謝性酸中毒的重要原因。高血糖是酮性酸中毒的重要特點，在癥狀中促進起病理變化10。高血糖與非酮癥高滲綜合征：非酮癥高滲綜合征的臨床特點就是高血糖和高血鈉。血糖濃度一般高于33mmol/L ，血鈉濃度一般高于150mmol/L 。由此造成的細胞外液滲透壓過高則超過 340mm

9、ol/L 。一般無明顯的酮酸中毒現(xiàn)象，因此稱作非酮癥高滲綜合癥15 。非酮癥高滲綜合癥的直接原因是高血糖和高血鈉。 引起高血糖的因素有多種， 包括感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩等應(yīng)激狀態(tài)下，機體內(nèi)源性拮抗胰島素的激素如兒茶酚胺、皮質(zhì)醇、生長激素等的分泌，導致內(nèi)源性葡萄糖濃度增高；外源性的如靜脈注射、飲食攝入的葡萄糖負荷增多； 隨意終止降糖藥物或使用升糖激素； 原發(fā)性脫水如嚴重腹瀉、嘔吐、中暑等。嚴重脫水可繼發(fā)高血鈉癥狀，再者應(yīng)激狀態(tài)和脫水所致的血容量降低的情況下， 機體可誘發(fā)醛固酮和皮質(zhì)醇增加從而引起鈉潴留而加重高血鈉狀態(tài)。 高血鈉和高血糖的情況下， 細胞外液滲透液升高， 一般超過 340mmol/L

10、 ，高的甚至高于 500mmol/L 以上，使細胞內(nèi)的水分大量外溢，同時，高滲狀態(tài)可導致持續(xù)性的滲透性利尿， 造成細胞內(nèi)外共同脫水。 滲透性利尿還會是機體的電解質(zhì)丟失， 造成機體電解質(zhì)代謝紊亂。 高滲和高血鈉還會使腎小管橫紋肌細胞內(nèi)鈉離子增多，使其滲透壓升高，從而破壞橫紋肌細胞細胞膜。加之脫水和低血壓導致的橫紋肌細胞肌細胞腫脹， 細胞膜通透性減低， 缺氧以及 ADP 缺乏，使橫紋肌細胞溶解，溶解后的釋放的肌紅蛋白沉積于腎小管，使腎小管阻塞受損。 遂發(fā)生急性腎小管壞死。 非酮癥高滲綜合癥因以上的病理變化導致脫水、休克、低血壓、電解質(zhì)紊亂及意識昏迷等一系列嚴重后果16-17 。非酮癥高滲綜合癥的發(fā)

11、生原因是細胞外液及其高的血糖濃度，有報告最高的可接近 55.5mmol/L，也稱作 “糖血癥 ”或 “蜜糖血 ”。是極其嚴重的代謝紊亂病。高血糖與糖尿病乳酸性酸中毒：糖尿病乳酸性酸中毒是指在糖尿病的背景下， 體內(nèi)乳酸積蓄而導致的乳酸性酸中毒，多發(fā)于老年糖尿病患者。正常人安靜時靜脈血乳酸含量為 0.41.4mmol/L ，血液乳酸的濃度取決于糖酵解速率和乳酸被利用的速率，當血液中的乳酸濃度大于 2mmol/L 時，可發(fā)生乳酸性酸中毒 18 。糖尿病是引發(fā)乳酸性酸中毒的常見病。 但是，在糖尿病的情況下，由于相對或絕對缺乏胰島素導致丙酮酸脫氫酶受到抑制，加之 NAD +的缺乏，使丙酮酸大量轉(zhuǎn)化為乳酸

12、。 加上高血糖引起的脫水也可加重乳酸的代謝障礙。 其他的感染或者糖尿病急性并發(fā)癥也可導致血乳酸濃度的升高。 而糖尿病慢性并發(fā)癥也是乳酸性酸中毒發(fā)生的重要原因。 糖尿病慢性并發(fā)癥如心腦血管疾病， 糖尿病腎病等會使機體一些組織器官的血液灌注不良或者局部缺氧。血紅蛋白糖基化水平升324。這就是高高，血紅蛋白攜帶氧的能力下降，可造成局部缺氧。缺氧狀況下，細胞線粒體內(nèi)的丙酮酸進入三羧酸循環(huán)的代謝過程就受到抑制， 無氧糖酵解程度升高， 造成血液乳酸的濃度升高 19-21 。嚴格意義上，高血糖與乳酸性酸中毒沒有直接的關(guān)系。 但是，糖尿病背景下，高血糖對機體的腐蝕損壞會導致乳酸性酸中毒的發(fā)生。 治療高血糖時，

13、 尤其要注意藥物服用， 尤其是雙胍類降糖藥物， 它能增加無氧糖酵解的程度， 導致血乳酸增多，造成乳酸性酸中毒。2.2 高血糖與糖尿病慢性并發(fā)癥：糖尿病慢性并發(fā)癥包括三類：糖尿病大血管并發(fā)癥、糖尿病微血管并發(fā)癥以及神經(jīng)病變。糖尿病大血管并發(fā)癥指在高血壓、 動脈粥樣硬化等基礎(chǔ)上發(fā)生的腦血管、心血管以及其他大血管尤其是下肢血管的病變， 表現(xiàn)為心臟病、 腦卒中以及腎部疾病等。微血管并發(fā)癥指有微血管病變所指的心、眼、腎等的疾病。神經(jīng)病變包括負責感官的感覺神經(jīng)，支配身體活動的運動神經(jīng)，以及司理內(nèi)臟、 血管和內(nèi)分泌功能的自主神經(jīng)病變等。糖尿病慢性并發(fā)癥有多種，但是 2004 年，根據(jù)美國科學家 Brownl

14、ee 在美國糖尿病協(xié)會年會上的演講，糖尿病慢性并發(fā)癥有共同的病理生理基礎(chǔ)： 氧化應(yīng)激水平增高導致的超氧化物產(chǎn)生過多。 氧化應(yīng)激通路的活化又激活了傳統(tǒng)所認為的 4 條經(jīng)典損傷通路： 多元醇旁路激活、 蛋白激酶 C 激活、蛋白質(zhì)非酶糖化和己糖胺通路。 而高血糖在眾多通路中都扮演了主要角色。糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機制：高血糖可導致細胞線粒體的三羧酸循環(huán)過程中產(chǎn)生大量的反應(yīng)性氧族（ ROS），如氧化氫 (H202)、超氧陰離子 (02)、羥根 (OH)等。 Du 等人在研究中發(fā)現(xiàn)，三羧酸循環(huán)在高血糖情況下代謝加快，產(chǎn)生大量電子，使線粒體內(nèi)膜兩側(cè)質(zhì)子梯度升高，跨膜電位也隨之升高。當超過一定閾值時， RO

15、S 的產(chǎn)生就會大量增多 22 。Brownlee 在高血糖狀態(tài)下，用抑制劑抑制丙酮酸進入線粒體，就能抑制 ROS 的產(chǎn)生，證明了活性氧族的源泉就是三羧酸循環(huán) 23。再者高血糖本身也可導致葡萄糖在金屬催化劑的催化下發(fā)生自身氧化，產(chǎn)生 ROS。由于高血糖對機體的看氧化機制產(chǎn)生損傷，也間接地升高 ROS 的量。同時，由氧化應(yīng)激所激活的幾個下游通路也會反過來促進 ROS 的增加，形成惡性循環(huán)血糖促進 ROS 產(chǎn)生的機制。高血糖引起的氧化應(yīng)激水平升高是下游四個經(jīng)典途徑啟動的共同機制，氧化應(yīng)激是通過以下方式來啟動四個經(jīng)典的血管損傷途徑的：ROS 的增多， ROS 可滅活 NO，結(jié)合生成一種具有強氧化劑作用

16、的物質(zhì)過氧化亞硝酸（ONOO -），從而損傷線粒體 DNA ，激活 DNA 修復酶 多聚 (ADP 核糖 )聚合酶 (PARP)，PARP的激活時細胞內(nèi)的 NADP +消耗殆盡，致使糖酵解速度減慢， 電子傳遞受損及 ATP4缺乏，抑制糖酵解的關(guān)鍵酶磷酸甘油醛脫氫酶 (GAPDH) ，糖酵解途徑受到抑制，糖酵解的中間產(chǎn)物增多。 在高血糖狀態(tài)下， 醛糖還原酶的激活增多， 是多元醇通路被激活；過多的丙糖可轉(zhuǎn)化為甲基乙二醇，該物質(zhì)是糖基化中末產(chǎn)物（ AGEs）的前體物質(zhì)，進而生成糖基化中末產(chǎn)物； 6-磷酸果糖的增加可激活己糖胺途徑；而磷酸二羥丙酮的增加，來源于葡萄糖的二脂酰甘油 (DAG) 從頭合成增

17、加，激活蛋白激酶 C(PKC) 途徑。在此過程中，線粒體內(nèi)膜上呼吸鏈上的活性氧增加是整個過程的始動因素， DNA 修復酶的激活是關(guān)鍵步奏，而抑制磷酸甘油醛脫氫酶是整個激活機制的一個前提。 應(yīng)用一種小分子的線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)劑， 羰基氰化物 m-氯酚腙，可以使高血糖誘導的 PKC、山梨醇、 AGEs 和 NF-kB 作用均被抑制。糖尿病腎病患者其單核細胞 NF-kB 的結(jié)合活性與白蛋白尿的嚴重程度顯著相關(guān)。體內(nèi) ROS 的增多會導致及高血糖會導致機體抗氧化體系受到損傷。當使用抗氧化劑治療時，可發(fā)現(xiàn)高血糖誘導產(chǎn)生的 NF-kB 作用明顯受到抑制?？诜寡趸幬锞S生素 E 可以治療糖尿病患者的視

18、網(wǎng)膜血液流動異常以及改善腎功能作用 25- 27 。這些研究均證明了線粒體活性氧的增加是激活糖尿病幾種傳統(tǒng)損傷通路的共同機制。同時，活性氧的大量產(chǎn)生本身也會對機體造成傷害。 ROS 可引起作用細胞的直接受損，其中就包括胰島細胞和內(nèi)皮細胞 28 。另外， ROS 還可抑制一氧化氮的作用。內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生的NO，是一種內(nèi)源性血管擴張劑，在維持血管內(nèi)皮功能方面有重要作用。 NO 是由 NO 合酶催化 L- 精氨酸產(chǎn)生。高血糖狀態(tài)下，超氧陰離子可以激活 iNOS（一種 NO 合酶亞型）的表達增多和活性增強， 從而使 NO 的合成增多。但是，超氧陰離子又可以與 NO 結(jié)合生成過氧化亞硝酸根離子，使 NO

19、的作用受到抑制。過氧化亞硝酸根離子有極強的氧化性， 可以直接損傷 DNA ，直接使細胞死亡。 過氧化亞硝酸根離子也可能通過消耗過多的鋅離子， 使 eNOS （另一種 NO 合酶亞型）呈解偶聯(lián)狀態(tài)，促進超氧陰離子的生成。過氧化產(chǎn)物還可以氧化脂質(zhì)， 如低密度脂蛋白， 形成氧化型低密度脂蛋白， 破壞單核細胞的胞吞特異性，使單核細胞吞入大量的低密度脂蛋白， 形成泡沫細胞， 這是血管動脈粥樣硬化的關(guān)鍵 29。氧化應(yīng)激共同機制的學說是近年來糖尿病研究的重大突破， 由此造成的血管病變是糖尿病成為危害人類健康的世界性病癥的主要原因。多元醇旁路激活：多元醇通路是指一族醛糖還原酶所進行的一系列酶促反應(yīng)。 指葡萄糖

20、經(jīng)醛糖還原酶作用還原成生成山梨醇、 再經(jīng)山梨醇脫氫酶的作用氧化成果糖的過程。 由于醛糖還原酶對于底物的特異性要求不高， 還可以還原其他的多元醇， 因此又被稱作多元醇途徑。醛糖還原酶多存在于神經(jīng)、視網(wǎng)膜、晶體、腎小球和血管壁等不依賴于胰島素來降低血糖的組織中，而這些組織的葡萄糖濃度又隨著血液中的5葡萄糖濃度變化而變化。 由于醛糖還原酶的米氏常數(shù)在正常細胞中很高， 因此正常血糖濃度下沒有活性， 但是高血糖濃度就可以激活該酶。 高血糖狀態(tài)下， 山梨醇和果糖在細胞中積聚， 細胞膜本身山梨醇的通透性極差， 因此會形成高滲狀態(tài)，造成細胞損傷 30 。如糖尿病性白內(nèi)障即由此所導致。再者，醛糖還原酶活化，造成

21、 NADPH 的消耗，轉(zhuǎn)化為NADP -，NADPH NADP -比值降低 31 。NADPH是谷甘胱肽還原酶的輔酶， 促使氧化型谷甘胱肽轉(zhuǎn)化為還原型谷甘胱肽，機體中維持還原型谷甘胱肽與氧化型谷甘胱肽的比值極為重要。而當NADPH NAD +比值降低時，谷甘胱肽的還原型與氧化型之比也將降低， 從而使機體的抗氧化能力減弱 32 。在非胰島素依賴的組織中， 葡萄糖由于與肌醇的結(jié)構(gòu)相似， 可以競爭性抑制機體對肌醇的吸收； 山梨醇濃度的升高也可以使肌醇濃度受到抑制。 肌醇是合成磷脂?；嫉攘姿峒〈嫉脑?，磷酸肌醇經(jīng)磷脂酶 C 催化生成二酰甘油和三磷酸肌醇，二者是而酰甘油 -蛋白激酶 C 和三磷酸肌醇的

22、激活途徑。因此，高血糖和高山梨醇可影響到細胞信號轉(zhuǎn)導。 高血糖激活細胞內(nèi) PKC 和 PLA2( 磷脂酶 A2)+通路，可使花生四烯酸和 PGE2 合成的增多。綜上所述的原因，使 Na -K -ATP 酶活性受到抑制。 Na+-K +-ATP 酶活性降低是糖尿病血管生理病變的重要生化基礎(chǔ)。該酶受到抑制，使細胞膜 Na+離子泵受到影響，從而導致細胞內(nèi) Na+離子濃度升高，抑制了神經(jīng)細胞信號傳導過程中的去極化， 影響神經(jīng)傳導速度。 這是糖尿病導致的周圍神經(jīng)病變的重要原因。同時， Na+離子濃度過高還可導致細胞內(nèi)出現(xiàn)高滲狀態(tài)， 導致水腫， 在神經(jīng)細胞中還會導致軸索和膠質(zhì)的結(jié)合， 導致脫髓鞘疾病，影響

23、神經(jīng)細胞傳導。 糖尿病早期腎小球過濾率升高， 小血管平滑肌張力增加，糖尿病視網(wǎng)膜病變及晶體病變均與Na+-K +-ATP 酶的活性受到影響有關(guān)33-34 。蛋白激酶 C 的激活：蛋白激酶 C（PKC）是廣泛存在于人體的組織細胞中，有多種亞型的絲氨酸和蘇氨酸激酶， 是一種重要的蛋白激酶， 可以使細胞內(nèi)多種受體和酶磷酸化，激活多種作用因子受體，構(gòu)成重要的信息網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控一系列的生理生化過程 35 。由于血管內(nèi)皮細胞一般是非胰島素依賴降血糖的細胞， 因此細胞內(nèi)的葡萄糖糖濃度隨著血管中的血糖濃度上升而升高。 高血糖情況下， 細胞內(nèi)的己糖激酶活性受到抑制，而糖酵解的途徑卻在增加， 導致糖酵解的中間產(chǎn)物 3

24、-磷酸甘油醛合成增多，三磷酸甘油醛在 3-磷酸甘油的刺激下，從頭合成二?；视停?DAG ）增多。增多 DAG 可激活多種亞型的蛋白激酶 C，是蛋白激酶 C 活化的主要原因。在高血糖狀態(tài)下激活的蛋白激酶 C 屬于病理性活化，過度的蛋白激酶 C 活化會造成機體的多種病理性損傷 36 。細胞內(nèi)蛋白激酶C 通路參與了血管一系列功能的調(diào)節(jié)，如舒張和收縮的反637。應(yīng)、基底膜更新、內(nèi)皮細胞通透性、內(nèi)皮細胞生長、增殖、新生血管增殖、血液流變學和血凝機制等），以上的各種功能的生理病變是糖尿病血管并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)和生化機制。蛋白激酶 C 的活化可引起轉(zhuǎn)化生長因子 -表達。轉(zhuǎn)化生長因子是重要的調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)生長

25、的影子， 刺激蛋白聚糖和膠原的基因表達并減少基質(zhì)蛋白水解酶的合成。 因此轉(zhuǎn)化因子 -的過量表達可以是血管基底膜增厚。 該酶的激活還可以是血管內(nèi)皮生長因子表達的增加， 從而使血管新生和血管通透性的增加。如上所述，該酶的激活還可以影響+Na -K -ATP 酶的活性，造成一系列的病理損傷。在糖尿病早期，蛋白激酶 C 還可以激活磷 脂酶 A2 ，磷脂酶 A2 催化磷脂酰膽堿分解產(chǎn)生花生四烯酸，使兩種前列腺素PGE 和 PGI 的合成增多，在此作用下，血管舒張型增大，導致血管通透性增加。蛋白激酶C 的活化可以抑制 NO 合酶的的活性， 使 NO 合成減少，同時，由 NO 介導合成的 cGMP 減少，引

26、起高血糖或糖尿病狀態(tài)下的血流動力學的改變。蛋白激酶 C 可以增加血小板衍生因子的大量分泌， 增加凝血酶元激活因子抑制因子的含量和活性， 促進了糖尿病人病人高凝、低活性纖溶和高血粘度的發(fā)生和發(fā)展蛋白質(zhì)非酶糖化：葡萄糖以及葡萄糖通過糖酵解途徑、戊糖磷酸途徑、多元醇途徑等形成的多種單糖均為還原型單糖，都可以與蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖化38 。非酶糖化就是還原糖與蛋白質(zhì)的氨基酸之間發(fā)生結(jié)合， 該反應(yīng)在正常機體中即有發(fā)生， 并隨著年齡的加劇而增加，不過在正常機體內(nèi)的發(fā)生是很少的， 且機體有清除功能。 正常時，機體通過酶促反應(yīng)降解和清除非酶化產(chǎn)物，一些組織器官如肝臟細胞的巨噬細胞和血管皮細胞可以攝取、 吸收并清除

27、非酶化蛋白產(chǎn)物。 但是，在高血糖狀態(tài)下，非酶化蛋白產(chǎn)物的生成大于清除， 導致非酶化蛋白產(chǎn)物在機體中的積聚， 且糖基化終末產(chǎn)物有很強的穩(wěn)定性，從而對機體造成傷害。在糖基化過程中，葡萄糖先與蛋白質(zhì)多肽鏈中的N 端氨基或者賴氨酸殘基上的 -氨基團間在非酶催化下發(fā)生親核添加聚合反應(yīng)，亦稱作 Maillard 反應(yīng)，形成Schlff 堿。后者在經(jīng)過緩慢的化學重排等一系列過程，最終形成穩(wěn)定的、不可逆的糖基化終末產(chǎn)物 AGEs。蛋白質(zhì)非酶糖化的程度取決于高血糖的濃度和血糖濃度持續(xù)的時間。在高血糖狀態(tài)下，機體許多蛋白質(zhì)如血紅蛋白、白蛋白、低密度脂蛋白、神經(jīng)蛋白、晶狀體蛋白、細胞外基質(zhì)蛋白均可以發(fā)生非酶糖化39

28、-40 。非酶糖基化產(chǎn)物可以對機體產(chǎn)生以下的幾種損傷： 蛋白質(zhì)過度糖基化可以導致蛋白質(zhì)本身結(jié)構(gòu)、 功能以及生物活性的改變。 血紅蛋白發(fā)生糖基化后， 改變了真正的電荷狀態(tài)，與 2.2-磷酸甘油結(jié)合下降，血紅蛋白的親氧能力下降，使部分組織缺氧。 膠原蛋白過度糖基化后， 使血管膜上呈負離子狀態(tài)的成分減少， 使血漿蛋白對帶負電荷的蛋白質(zhì)如白蛋白的排斥能力減弱， 這被認為是蛋白尿的原因。蛋白質(zhì)糖基化還會使免疫蛋白的免疫功能下降。 而研究最多的是糖化低密度710 26 。脂蛋白（ LDL ）的對血管的傷害作用。糖化過程可發(fā)生于LDL 的載脂蛋白 B 和磷脂成分 ,引起 LDL 清除功能異常和增加其對氧化修

29、飾的敏感性。糖化LDL 的水平與血糖水平呈正相關(guān)。 在體內(nèi)，糖化 LDL 可以是本身的 LDL 受體對其識別能力減弱。 LDL 的清除減弱。而人的單核巨噬細胞卻能夠很好的識別糖LDL 。但巨噬細胞吞噬糖化 LDL 不是由 LDL 受體介導的 ,而是通過高容量低親和受體途徑實現(xiàn)的。因此 ,糖化 LDL 不能很好地被特異的 LDL 受體識別卻被巨噬細胞表面非特異的清道夫受體識別。從而無限地被巨噬細胞所吞噬。形成泡沫細胞，被認為是細胞內(nèi)膽固醇脂積累過多和動脈粥樣硬化的重要機制。另外，糖化的LDL 還更容易被氧化。 AGEs 通過受體介導使機體細胞發(fā)生生理變化。 AGEs 的受體（ RAGE）存在于多

30、種與動脈粥樣硬化有關(guān)的細胞膜上。在正常機體中， RAGE 的表達很低，但是在一些病理條件下， RAGE 的表達增加，這與 AGEs 的積累有關(guān)。 AGEs 與 RAGE 結(jié)合可引起多種病理變化：氧化應(yīng)激，誘導轉(zhuǎn)移因子NF-B和血管細胞黏附因子 -1 轉(zhuǎn)錄，內(nèi)皮表面對單核細胞黏附性增強 ,進而單核細胞向內(nèi)皮下遷移 ;內(nèi)皮屏障功能受損 ,內(nèi)皮細胞層通透性增加 ,脂質(zhì)進入內(nèi)皮下。單核 -巨噬細胞與 AGEs 反應(yīng)引起一些介質(zhì)的產(chǎn)生 ,如白介素 -1、腫瘤壞死因子 -、胰島素生長因子 I 等 ,這些細胞因子在血管動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中起重要作用 41-42 。已糖胺通路增加：已糖胺途徑是一條正常的糖

31、代謝途徑，但是正常情況下比例極低。在高血糖情況下，該代謝通路增加，形成大量的終產(chǎn)物，最終對機體產(chǎn)生損傷。其具體反應(yīng)途徑為：葡萄糖經(jīng)葡萄糖激酶、 變位酶及該途徑限速酶6-磷酸果糖轉(zhuǎn)氨酶一系列催化生成 6-磷酸葡萄糖胺，再在 UTP 參與下經(jīng)乙?；饔眯纬山K產(chǎn)物UDP-N-已酰葡萄糖胺 (UDP-N-GlcNAc) 。還存在旁路激活途徑即葡萄糖胺可直接借助葡萄糖轉(zhuǎn)運體和葡萄糖激酶生成終產(chǎn)物UDP-N-GlcNAc ，而不受限速酶 GFAT 的制約。而 UDP-N-GlcNAc是糖基化的重要供體，是蛋白質(zhì)和脂質(zhì)糖基化，從而影響其功能。另外，在一些非胰島素依賴組織中，該通路的激活還可以一些細胞因子的表

32、達，這些細胞因子參與了氧化應(yīng)激損傷3總結(jié)：人們在正常生活中會因為各種各樣的原因?qū)е赂哐乾F(xiàn)象，而糖尿病中，由于胰島素的絕對缺乏或者胰島素抵抗，高血糖是必然的結(jié)果。 高血糖會引起直接的物理性高滲和化學激活的生理病變， 有加重直接導致糖尿病急性并發(fā)癥。 高血糖還會引起微血管內(nèi)皮損傷，基底膜增厚，通透性增加，微血管舒縮功能障礙，微血管瘤及微血栓形成和血管閉塞導致的微循環(huán)障礙。 由于微血管遍布全身各個組織器官，所以糖尿病所致的微血管病變也很廣泛， 主要表現(xiàn)為糖尿病腎病、 糖尿病眼部病變、糖尿病心臟病、糖尿病大血管病變、糖尿病皮膚病、糖尿病性病8糖尿病性胃腸病、 糖尿病外周神經(jīng)病變等。 是糖尿病致傷致殘

33、的主要原因。糖尿病大血管病變及神經(jīng)病變的基礎(chǔ)也還是大血管和神經(jīng)上的微血管病變43。長期高血糖會給人類身體造成巨大的損傷，因此在日常生活中，健康人尤其要注意平時的生活習慣， 避免高血糖的發(fā)生； 而糖尿病患者則應(yīng)該尤其注意血糖濃度的控制，杜絕或者延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。參考文獻：1 郭延召，許樟榮 . 應(yīng)激性高血糖的臨床研究進展 J . 中化老年多器官疾病雜志 . 2011, 10（4）： 293295.2 韓萍，張薇 . 非糖尿病性高血糖的臨床處理與評價J. 中國實用內(nèi)科雜志2005, 25（4）：290293.3 Mc Gowen KC,Malhotra A,Bistrian BR.Stres

34、s-induced hyperglycemiaJ. Crit Care Clin,2001,17:107 124.4 Dunger D,Yuen K,Ong K.Insulin-like growth factor I and impaired glucose tolerance.Horm resJ,20004,62(Suppl 1):101 107.5 吳鳳麗，潘興瑜.1 型糖尿病發(fā)生機制J. 醫(yī)學綜述，2008，14（ 17）:1705 1707.6 吳家睿 . 2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的分子機制 J. 醫(yī)學綜述，2006，8（5）：411413.7 Purnell JQ, Dev RK, S

35、teffes MW, et al. Relationship of family history of type 2 diabetes, hypoglycemia, and autoantibodies to weight gain and lipids with intensive and conventional therapy in the Diabetes Control and Complications TrialJ. Diabetes,2003,52(10):26232629.8 施亞雄 . 高胰島素血癥：是因還是果？ 第 17 屆美國糖尿病學會年會Banting 獎演講解讀 J

36、 . 中華糖尿病雜志 . 2011，3（4）： 288290.9王凱軍，梅洵. 高胰島素血癥與動脈粥樣硬化研究現(xiàn)狀J . 實用臨床醫(yī)學 . 2008，9（10）：129 131.10 朱星禧 . 現(xiàn)代糖尿病學 M . 上海醫(yī)科大學出版社， 2000：2931.11 郎江明 . 1 型糖尿病患者酮癥時胰島素拮抗激素的變化 J . 中華內(nèi)分泌代謝雜志， 1990，69(2)：83.12 樸蓮善，裴海成，李美子 . 胰島素拮抗激素與糖尿病及酮癥酸中毒的關(guān)系 J .延邊大學學報（自然科學版） ，2004，27（ 2）：134137.13 黃云鴻 . 糖尿病酮癥酸中毒 J . 新醫(yī)學， 2006，37（

37、6）： 404409.14 趙渭濱 . 糖尿病酮酸中毒和昏迷 J. 河北醫(yī)學， 19879（1）： 2732.15 向紅丁 . 糖尿病急性并發(fā)癥的防治 J. 繼續(xù)醫(yī)學教育， 2005，19（17）：13.16 王圣祥，張東林，高冠起 . 糖尿病非酮癥高滲綜合征研究現(xiàn)狀 J. 臨沂醫(yī)專學報， 1997， 19(4)： 295296.917 許艷 .糖尿病非酮癥高滲綜合征臨床表現(xiàn)特點分析J. 蘇州醫(yī)學院學報，1998，18(10)：10531076.18 韓琳 . 糖尿病并發(fā)乳酸性酸中毒的護理 J. 當代護士， 2011，9：2122.19 Zhou FQ. Pyruvate in the cor

38、rection of intracellular acidosis: a metabolic basis as a novel superior buffer. Am J Nephrol,2005,25-55.20 肖新華 . 糖尿病乳酸性酸中毒 J . 內(nèi)科急危重癥雜志， 2005， 11（ 4）：151 153.21 尹延偉，孫倩倩，胡愛民，劉宏利，王琦 . 糖尿病乳酸性酸中毒相關(guān)危險因素分析 J. 內(nèi)科急危重癥雜志， 2012，18(3)：173 174.22 Du Y ,MillerCM,Kenr TS.Hyperglycenifa increases mitochondrial su

39、peroxide in retina and retinal,cellsJ.Free Radie Biol Med，2003,35:l4911499.23 820.24 Matthew J.Sheetz,MDPhD, GeorgeL.King,MD. Molecular Understanding of，Hyperglycema s Adverse Efects for Diabetic ComplicationsJ.JAMA.2002,288 ：25792588.25 呂邵華，馮憑 . 糖尿病并發(fā)癥的共同機制 J . 國內(nèi)分泌代謝雜志， 2004，26：1315.26 賈艷坤，于德民 . 高

40、血糖致糖尿病慢性并發(fā)癥的分子機制研究進展J. 遼寧實用糖尿病雜志， 2004， 12(2)：4951.27 Antonio Cerielio.New instghts on oxidative stress and diabetic complications may lead to a “ causal ” antioxidherapyJntt.Diaebtes care, 2003,26：15891596.28 黃國良，王柏榮 . 氧化應(yīng)激與胰島 細胞的關(guān)系 J. 醫(yī)學綜述，2007，13(12)：913 915.29 冉興無，李秀鈞 . 高血糖致糖尿病慢性并發(fā)癥共同機制學說與探討 J .

41、 實用糖尿病雜志， 2005，2(1)： 4850.30 Aida K, Tawata M, Ikegishi Y, et al. Induction of rat aldose reductase gene transcription is mediated through the ciselement, osmotic response element( ORE): increased synthesis and or activation by phosphorylation of ORE- binding protein is a key stepJ. Endocrinlolgy, 1

42、999, 140: 609- 617.31 曹振新 . 高血糖的危害性與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系 J. 國內(nèi)分泌代謝雜志， 2004，26： 3537.32劉長山 . 醛糖還原酶抑制劑和糖尿病慢性并發(fā)癥的研究進展與爭議J. 國外醫(yī)學內(nèi)科學分冊， 1995， 22(9)：369395.33王雙喜，文格波，曹仁賢， 劉江華 .葡萄糖對人血管內(nèi)皮細胞多元醇通路10的激活作用及其機理 J . 中國動脈硬化雜志， 2002，10(3)：214216.34 李健開 . 醛糖還原酶與糖尿病慢性病變 J . 中國社區(qū)醫(yī)師 ·醫(yī)學專業(yè)半月刊，2009，11（ 221）： 62.35 1036.36 楊金

43、奎 . 蛋白激酶 C 和糖尿病血管并發(fā)癥 J . 中華醫(yī)學信息報 ,，2005，20(1)：1717.37 朱琦，夏陂，許迅，張世杰，顧青，羅大 . 蛋白激 C 與糖尿病視網(wǎng)膜病變血一視網(wǎng)膜屏障破壞關(guān)系的實驗研究 J. 中華眼科雜志， 2004，40(8)：565 566.38 Angelika E,StephanS,Markus S,et a1.Diabetesassoci.atde sustainde activation of thetranscirption factor muclearfactor-Kb.Diabetes, 2001,50:2792 2808.39 張力群 . 蛋白質(zhì)的非酶糖化作用及其臨床應(yīng)用J . 國外醫(yī)學兒科學分冊，1992，19(4