疫苗的發(fā)展及應(yīng)用

1、疫苗的發(fā)展及應(yīng)用摘要：疫苗是目前人類可以徹底控制某一傳染性疾病的唯一武器，預(yù)防接種不但保護(hù)了個體免受傳染病病原體的侵襲，而且在群體中也限制了病原微生物的傳播?？梢哉f，疫苗的發(fā)明與使用，是人類文明的偉大成就之一。自200多年前牛痘疫苗的發(fā)明到今天數(shù)十種疫苗的廣泛應(yīng)用，就是一個人類認(rèn)識并掌握使用生物技術(shù)的過程。在此過程中，疫苗經(jīng)歷了第一代的傳統(tǒng)疫苗、第二代重組基因工程疫苗及第三代的核酸疫苗的發(fā)展，并已出現(xiàn)了以治療為目的的治療性疫苗。關(guān)鍵詞：疫苗；應(yīng)用；防治；未來發(fā)展方向疫苗是指是指為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生、流行，用于人體預(yù)防接種的疫苗類預(yù)防性生物制品。疫苗的發(fā)現(xiàn)可謂是人類發(fā)展史上一件具有里程碑意

2、義的事件。因為從某種意義上來說人類繁衍生息的歷史就是人類不斷同疾病和自然災(zāi)害斗爭的歷史，控制傳染性疾病最主要的手段就是預(yù)防，而接種疫苗被認(rèn)為是最行之有效的措施。而事實證明也是如此，威脅人類幾百年的天花病毒在牛痘疫苗出現(xiàn)后便被徹底消滅了，迎來了人類用疫苗迎戰(zhàn)病毒的第一個勝利，也更加堅信疫苗對控制和消滅傳染性疾病的作用。此后200年間疫苗家族不斷擴(kuò)大發(fā)展，目前用于人類疾病防治的疫苗有20多種，根據(jù)技術(shù)特點分為傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗。傳統(tǒng)疫苗主要包括減毒活疫苗和滅活疫苗，新型疫苗則以亞單位疫苗、重組基因工程疫苗、核酸疫苗為主。1 疫苗的種類1.1 傳統(tǒng)疫苗習(xí)慣上，人們將由減毒的或滅活的病原微生物制得的、

3、具有刺激機(jī)體產(chǎn)生針對病原微生物的特異抗體或細(xì)胞免疫的生物制品統(tǒng)稱為疫苗。不過，從具體的概念上講，由細(xì)菌制成的生物制品稱為細(xì)菌性疫苗菌苗，而由病毒、立克次體、螺旋體等制成的生物制品稱為疫苗。傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗和減毒活疫苗。滅活疫苗選用免疫原性強(qiáng)的病原微生物經(jīng)培養(yǎng)，用物理或化學(xué)方法將其滅活后，再經(jīng)純化制成。滅活疫苗使用的毒種一般是強(qiáng)毒株，但使用減毒的弱毒株也有良好的免疫原性，如用薩賓Sabin減毒株生產(chǎn)的脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗。滅活疫苗已失去對機(jī)體的感染力，但仍保持其免疫原性，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫力，抵抗野毒株的感染。滅活疫苗免疫效果良好，在28c下一般可保存一年以上，沒有毒力返祖的風(fēng)險；但滅

4、活疫苗進(jìn)入人體后不能生長繁殖，對人體刺激時間短，要獲得強(qiáng)而持久的免疫力，一般需要加入佐劑，且需多次、大劑量注射，并缺乏自然感染的局部免疫保護(hù)。減毒活疫苗是采用人工定向變異的方法，或從自然界篩選出毒力高度減弱或基本無毒的活的微生物制成的疫苗。減毒活疫苗接種后，在機(jī)體內(nèi)有一定的生長繁殖能力，可使機(jī)體發(fā)生類似隱性感染或輕度感染的反應(yīng)，但不產(chǎn)生臨床癥狀，免疫效果強(qiáng)而持久，一般只需接種一次，且用量較小，除刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫外，尚能產(chǎn)生局部免疫保護(hù)。但減毒活疫苗須在低溫條件下保存及運輸，有效期相對較短，存在毒力返祖的風(fēng)險。當(dāng)然，傳統(tǒng)疫苗在使用中也還存在一些問題，如用于預(yù)防結(jié)核病的卡介苗免疫效果

5、不十分理想，全球每年死亡人數(shù)達(dá)180萬，1993年曾被WHO：布為全球緊急狀態(tài)。在中國結(jié)核病及乙型肝炎發(fā)病率連續(xù)三年居監(jiān)測傳染病的第一、第二名，麻疹發(fā)病也呈上升趨勢，這些疾病的發(fā)病狀況說明，不僅需要進(jìn)行發(fā)病機(jī)理上的研究，也需要進(jìn)行免疫原性更好的新型疫苗的研究開發(fā)。1.2 新型疫苗隨著分子生物學(xué)理論及技術(shù)的進(jìn)步，疫苗研制的理論依據(jù)和技術(shù)水平不斷完善和提高，一些傳統(tǒng)經(jīng)典疫苗品種又進(jìn)一步改造為新的疫苗，而另一些用經(jīng)典技術(shù)無法開發(fā)的疫苗則找到了解決問題的途徑。因此，針對不同傳染病及非傳染病的亞單位疫苗、重組疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不斷問世。1.2.1 亞單位疫苗在大分子抗原攜帶的多種特異性的抗原決定簇

6、中，只有少量抗原部位對保護(hù)性免疫應(yīng)答起重要作用。通過化學(xué)分解或有控制性的蛋白質(zhì)水解方法使天然蛋白質(zhì)別離，提取細(xì)菌、病毒的特殊蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選出具有免疫活性的片段制成的疫苗，稱為亞單位疫苗。亞單位疫苗僅有幾種主要外表蛋白質(zhì)，因而能消除許多無關(guān)抗原誘發(fā)的抗體，從而減少疫苗的副反應(yīng)和疫苗引起的相關(guān)疾病。亞單位疫苗的不足之處是免疫原性較低，需與佐劑合用才能產(chǎn)生好的免疫效果，所以，假設(shè)全菌病毒疫苗不存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，仍應(yīng)以全菌病毒疫苗為首選。利用基因工程技術(shù)，以人工方式設(shè)計和合成僅含保護(hù)作用的類似天然抗原決定簇的多肽而制成的疫苗，稱為合成亞單位疫苗。目前合成亞單位疫苗研制成功并完全應(yīng)用于生產(chǎn)實踐的還不多

7、，但越來越受到人們的重視，特別是在傳統(tǒng)經(jīng)典疫苗有所不及的傳染病預(yù)防方面，將發(fā)揮重要的作用。1.2.2 重組基因工程疫苗基因工程疫苗是使用DNA®組生物技術(shù)，把病原體外殼蛋白質(zhì)中能誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的天然或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細(xì)菌、酵母或哺乳動物細(xì)胞中，使之充分表達(dá)，經(jīng)純化后而制得的疫苗。應(yīng)用基因工程技術(shù)能制出不含感染性物質(zhì)的亞單位疫苗、穩(wěn)定的以活病毒為載體的減毒疫苗以及能預(yù)防多種疾病的多價疫苗。這是繼第一代傳統(tǒng)疫苗之后的第二代疫苗，具有安全、有效、免疫應(yīng)答長久、聯(lián)合免疫易于實現(xiàn)等優(yōu)點。在基因工程疫苗中，比較成功的是重組HepBSg白乙型肝炎病毒外表抗原蛋白乙型肝炎疫苗，具有較好的

8、免疫效果，現(xiàn)全球已有包括中國在內(nèi)的150余個國家將其列入計劃免疫。中國現(xiàn)使用的重組乙型肝炎疫苗包括中國地鼠腎細(xì)胞CHO表達(dá)及酵母細(xì)胞表達(dá)兩種。由于有些病原體至今不能進(jìn)行人工培養(yǎng)，其研究工作受到限制，而減毒疫苗有潛在的恢復(fù)感染活性的危險，基因工程疫苗在一定程度上解決了上述問題。所以重組基因工程疫苗的研究方興未艾，幾乎所有的傳染性疾病都有重組基因工程疫苗的研究報道，現(xiàn)正在研究的重組基因工程疫苗包括卡介苗重組疫苗、SARS疫苗、HIV疫苗、高致病性禽流感疫苗等，雖然被批準(zhǔn)使用的甚少，但表現(xiàn)出了許多可喜的成績。1.2.3 核酸疫苗核酸疫苗是最近幾年從基因治療研究領(lǐng)域發(fā)展起來的一種全新的免疫預(yù)防制劑。所

9、謂核酸疫苗，是指將含有編碼某種抗原蛋白基因序列的質(zhì)粒載體或基因序列作為疫苗，直接導(dǎo)入受試動物細(xì)胞內(nèi)，通過宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)轉(zhuǎn)錄并翻譯成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，從而使被接種者獲得相應(yīng)的免疫保護(hù)。目前研究使用得最多的是DNA£cDNA所以核酸疫苗又稱為DNA疫苗。核酸疫苗與傳統(tǒng)疫苗及基因工程疫苗相比，有許多全新的潛在優(yōu)勢，從而被譽(yù)為第三代疫苗。核酸疫苗能誘發(fā)包括局部免疫應(yīng)答和免疫記憶在內(nèi)全面的免疫應(yīng)答反應(yīng)，有關(guān)的實驗報道已涉及包括細(xì)菌、病毒、寄生蟲等感染性疾病以及腫瘤預(yù)防和治療等領(lǐng)域。核酸疫苗具有許多優(yōu)點，可激發(fā)機(jī)體全面的免疫應(yīng)答；表達(dá)的抗原接近天然構(gòu)象，免疫原性強(qiáng)

10、，免疫應(yīng)答持久；易于實現(xiàn)聯(lián)合免疫；制備簡單，省去了抗原提取和純化的過程；核酸疫苗不受母源性抗體的抑制，在新生嬰兒的感染防治上具有明顯的優(yōu)勢。雖然核酸疫苗研究取得了一些可喜的成果，但在實際應(yīng)用中，短期內(nèi)它仍不會代替目前使用的傳統(tǒng)疫苗?；蛎庖呒夹g(shù)的產(chǎn)生無疑極大地豐富了免疫學(xué)的內(nèi)容，解決了目前制劑存在的諸多問題，相信隨著分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及人們研究的不斷深入，核酸疫苗必將為改善人類的健康作出巨大奉獻(xiàn)。2 疫苗的應(yīng)用2.1 疫苗的分類根據(jù)疫苗流通和預(yù)防接種管理條例規(guī)定疾病預(yù)防性疫苗分為2類:第一類疫苗和第二類疫苗。第一類疫苗是指政府免費向公民提供,公民應(yīng)當(dāng)依照政府的規(guī)定受種的疫苗,包括國家免疫

11、規(guī)劃確定的疫苗,省、自治區(qū)、直轄市人民政府在執(zhí)行國家免疫規(guī)劃時增加的疫苗以及縣級以上人民政府或者其衛(wèi)生主管部門組織的應(yīng)急接種或者群體性預(yù)防接種所使用的疫苗；第二類：疫苗是指由公民自費并且自愿受種的其他疫苗。包括肺炎疫苗、b型流感嗜血桿菌疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗等。2.2 未來疾病的治療2.2.1 用于腫瘤的治療抗腫瘤疫苗研究是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)界重點攻關(guān)的防癌治癌難題之一，也是我國重點發(fā)展的生物，主要有核酸疫苗，重組病毒、病菌疫苗，樹突狀細(xì)胞疫苗，此外還有具有潛在的抗腫瘤特性的疫苗。腫瘤疫苗的治療作用是利用腫瘤抗原進(jìn)行主動免疫,刺激肌體對腫瘤的主動特異性免疫反應(yīng),以阻止腫瘤的生長、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。2.

12、2.2 用于心血管系統(tǒng)疾病的治療動脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)之一。防治AS是防治心血管疾病的根本性措施。用疫苗來防治AS是一條新途徑，在這方面已取得了令人鼓舞的進(jìn)展。AS是一種免疫炎癥性疾病，免疫應(yīng)答參與AS發(fā)展的各個環(huán)節(jié)，動脈內(nèi)膜脂質(zhì)積累和修飾產(chǎn)物的免疫應(yīng)答是AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。免疫缺陷小鼠與正常小鼠比較,AS的嚴(yán)重程度減輕70%,但血清膽固醇水平無變化。鑒于此國內(nèi)外學(xué)者通過干預(yù)免疫過程來防治AS的發(fā)生和發(fā)展。2.2.3 用于高血壓的治療血管緊張素疫苗治療高血壓病的實驗研究，瑞士的Cytos生物技術(shù)公司稱:從IIa期臨床試驗研究得到的初步結(jié)果說明,一種用于治療高血壓病的疫苗C

13、YT006-AngQbt良好的臨床開發(fā)前景：所有使用該疫苗的高血壓病人體內(nèi)均產(chǎn)生了很強(qiáng)的血管緊張素n（AngR）抗體，并且使病人在正?；顒訝顟B(tài)下的日常血壓值明顯降低,而且血壓降低的程度與低劑量腎素-血管緊張素抑制劑的作用強(qiáng)度相似。在這項雙盲、撫慰劑對照的實驗中,72位罹患輕、中度高血壓病的CYT006-AngQ組受試者先皮下注射給予2種不同劑量（100或300叱g）的疫苗,并于首次注射后的第4周和第6周再分別接受注射2次。第3次注射后,病人體內(nèi)的抗體到達(dá)峰值水平并能保持6周。病人的血壓通過隨身血壓檢測監(jiān)護(hù)裝置進(jìn)行全天候的檢測。結(jié)果,CYT006-AngQb300ig組病人的平均收縮壓比撫慰劑組

14、降低了5mmH姒上，而且使用疫苗是安全的，病人均能較好耐受，主要的副作用是注射部位極其輕微的局部反應(yīng)和約10%的受試者在注射疫苗后的12天內(nèi)會出現(xiàn)輕微的流感癥狀。2.2.4 用于I型糖尿病的治療目前利用疫苗來預(yù)防1型糖尿病已取得很大的進(jìn)展,美國FDA公布的已進(jìn)入臨床研究階段的1型糖尿病疫苗已有3種。2.3 人類急需的疫苗1970年代以來，全球新發(fā)現(xiàn)的致人傳染病病原體有40余種，如HIV病毒、引起人感染的高致病性禽流感H5N1病毒、SAR薪冠狀病毒、瘋牛病骯病毒、猴痘病毒、萊姆病毒、埃博拉病毒、軍團(tuán)菌、O139霍亂弧菌等。目前，世界各地大約有30余種包括重組基因工程疫苗、核酸疫苗及減毒活疫苗載體疫苗等在內(nèi)的HIV疫苗在進(jìn)行各期臨床試驗，但沒有一種獲得生產(chǎn)批準(zhǔn)文號；SARSW毒滅活疫苗研究取得了一些成果，動物實驗顯示，疫苗不僅能完全抵抗SARSW毒的攻擊，而且沒有毒副作用，I期臨床研究也獲得成功，但真正的免疫