NGF與認知功能障礙

1、NGF與認知功能障礙整理課件顱腦損傷腦卒中從廣義上講，腦的損傷主要包括創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic brain injury，TBI）和卒中（Stroke）。腦損傷定義腦損傷定義整理課件顱腦創(chuàng)傷的危害功能殘疾認知障礙TBI是由于顱腦的機械性創(chuàng)傷所致，在發(fā)達國家約2%的人終生飽受TBI所致神經(jīng)功能殘疾的影響，其中有1/4的患者因此而喪失工作能力1。TBI既可能直接導(dǎo)致傷者死亡，也可引起傷者運動功能缺陷、學(xué)習(xí)及記憶力減退、認知障礙等神經(jīng)損害后遺癥，這些癥狀一般發(fā)生在TBI一年之后2。整理課件TBI與多種神經(jīng)退行性疾病有密切相關(guān)性，包括老年性癡呆 病 （ A D ） 、 帕 金 森 ?。≒D）、

2、脊髓側(cè)索硬化等，其中創(chuàng)傷與AD之間的聯(lián)系最為密切2。研究證實顱腦創(chuàng)害與認知障礙聯(lián)系密切顱腦創(chuàng)害與認知障礙聯(lián)系密切整理課件顱腦創(chuàng)傷與認知障礙聯(lián)系密切顱腦創(chuàng)傷與認知障礙聯(lián)系密切ABC除了中、重度TBI可以引起認知障礙外，輕微的TBI也可伴隨著年齡的增長而最終影響認知功能。在消除年齡和教育水平方面的差異后，十年之前有過輕微TBI的人群，其在記憶方面的能力明顯低于健康對照組，有TBI病史的患者雙側(cè)的海馬區(qū)組織也明顯小于健康對照組。當TBI傷及腦實質(zhì)可直接影響患者的認知功能，如額葉區(qū)和海馬區(qū)受損可導(dǎo)致較為嚴重的認知功能障礙6。整理課件腦卒中包括缺血性和出血性兩大類，其中缺血性卒中約占80%，出血性（顱內(nèi)

3、自發(fā)性出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血）約占20%。01腦卒中所導(dǎo)致的死亡占全部所有死亡人群的9%，已成為致死的第三位疾病。腦卒中所致的長期昏迷、偏癱、認知障礙等已成為致殘的第一位疾病。02腦卒中的危害腦卒中的危害整理課件321國內(nèi)學(xué)者研究報告，卒中后認知功能障礙的發(fā)病率約為51.4%72.5%。對453位卒中患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，三個月內(nèi)發(fā)生癡呆的患者為119人，占26.3%。在這些病人中，57.1%為血管性癡呆，38.7%為AD，剩余的4.2%為其他原因?qū)е碌陌V呆。腦卒中與認知障礙聯(lián)系密切腦卒中與認知障礙聯(lián)系密切流行病學(xué)研究表明，腦卒中存活患者發(fā)展為認知障礙或癡呆的概率高于創(chuàng)傷2,4。整理課件在梗死灶和梗死灶

4、遠隔區(qū)域中均可發(fā)現(xiàn)彌漫性的神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，其中以膽堿能遞質(zhì)缺失最為顯著，尤其是在血管性癡呆和多梗死灶癡呆患者。由于膽堿能在調(diào)節(jié)腦血流和認知方面具有重要作用，中風(fēng)患者神經(jīng)遞質(zhì)紊亂確實存在，并且可以影響認知功能7,8。膽堿能學(xué)說膽堿能學(xué)說認知障礙的發(fā)病機理認知障礙的發(fā)病機理整理課件也有學(xué)者認為卒中所導(dǎo)致的認知障礙與膽堿能神經(jīng)元丟失有關(guān)。認知障礙與神經(jīng)元凋亡有密切關(guān)系。神經(jīng)元作為一種最長壽的細胞之一，其死亡主要有凋亡和壞死兩種形式，它們在創(chuàng)傷、缺血等多種大腦疾病中扮演著重要角色。神經(jīng)元凋亡神經(jīng)元凋亡認知障礙的發(fā)病機理認知障礙的發(fā)病機理整理課件卒中病灶部位由中心壞死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)組成Ast rup J

5、 , Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia the ischemic penumbraJ . St roke ,1977 ,12 (6) :723-725.Neurology 4th Edition 2004 Thieme 中心壞死區(qū)，中心壞死區(qū)，神經(jīng)元以壞神經(jīng)元以壞死為主，不死為主，不可逆可逆 缺血半暗帶缺血半暗帶區(qū)，神經(jīng)元區(qū)，神經(jīng)元以凋亡為主，以凋亡為主，可逆?？赡?。整理課件腦缺血神經(jīng)元凋亡級聯(lián)瀑布死亡效應(yīng)腦缺血神經(jīng)元凋亡級聯(lián)瀑布死亡效應(yīng)整理課件3214NGF與細胞表面TrkA受體結(jié)合后，TrkA細胞質(zhì)的酪氨酸殘基立即被磷酸

6、化。由于NGF的含量有限，因此只有建立了正確突觸連接的神經(jīng)元才能生存12,13。此假說解釋了神經(jīng)元存活依賴NGF的存在，NGF促進神經(jīng)元存活。由Viktor首先描述未成熟神經(jīng)元是否能存活與其所支配的靶器官有關(guān)，隨后提出了NGF的假說。磷酸化的酪氨酸可以成為磷脂酶C、三磷酸肌酸激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）以及調(diào)節(jié)蛋白Shc（RAS通路）的活化靶點，這些信號傳導(dǎo)通路可以介導(dǎo)神經(jīng)元的存活。NGF是神經(jīng)元存活的必要條件是神經(jīng)元存活的必要條件整理課件 NGF與高親和力TrkA受體結(jié)合，激活PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）信號傳導(dǎo)通路,進而激活A(yù)KT（絲氨酸/蘇氨酸蛋白

7、激酶），最終引發(fā)神經(jīng)元存活基因的表達。 NGF也可與低親和力P75 受體結(jié)合，對TrkA受體起到調(diào)節(jié)作用NGF直接激活神經(jīng)元存活信號傳導(dǎo)通路直接激活神經(jīng)元存活信號傳導(dǎo)通路Neuroscience, Fifth EditionNature 407, 802-809(12 October 2000)GM1 細胞膜穩(wěn)定 依達拉奉 氧自由基 丁苯酞 花生四烯酸NGFPI3KAKT神經(jīng)元存活基因的轉(zhuǎn)錄整理課件01對于成熟的神經(jīng)元來說，NGF主要起到保護和修復(fù)作用。02目前對成熟的神經(jīng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，基底前腦神經(jīng)元（BFCN）對內(nèi)源性的NGF是高度依賴的，并且在BFCN表面TrkA是高度表達的。03根據(jù)基底

8、前腦神經(jīng)元逆行轉(zhuǎn)運NGF和AD發(fā)病關(guān)系的研究，認為NGF與AD發(fā)病關(guān)系密切9,10。04在認知障礙患者中，出現(xiàn)基底前腦處成熟NGF水平減少，膽堿能神經(jīng)元丟失。05NGFNGF對對ADAD基底前腦膽堿能神經(jīng)元有基底前腦膽堿能神經(jīng)元有特異保護作用特異保護作用基底前腦神經(jīng)元作為NGF最主要的作用靶點，NGF可以協(xié)助該部位膽堿能神經(jīng)元抵抗外界環(huán)境變化和年齡相關(guān)性萎縮。整理課件創(chuàng)傷后認知障礙的治療創(chuàng)傷后認知障礙的治療認知障礙（包括AD）患者的腦皮質(zhì)存在嚴重膽堿能缺失，包括膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT)和乙酰膽堿酯酶AChE）活性改變，同時還伴有皮質(zhì)和皮質(zhì)下核的膽堿能神經(jīng)纖維丟失。膽堿能療法僅對輕中度的AD患

9、者有一定的效果。 這也是目前唯一在臨床上得到驗證的認知障礙的治療方法。膽堿膽堿能療能療法法整理課件創(chuàng)傷后認知障礙的治療創(chuàng)傷后認知障礙的治療大量基礎(chǔ)及臨床試驗已經(jīng)證實，NGF在TBI和腦卒中治療中發(fā)揮重要作用。體外和體內(nèi)試驗證實NGF是一種抗淀粉樣蛋白因子，能夠直接調(diào)控淀粉樣蛋白的表達及其后續(xù)加工。此外，NGF還被證實在體外和體內(nèi)均具有拮抗創(chuàng)傷誘導(dǎo)的超磷酸化。神經(jīng)生長神經(jīng)生長因子療法因子療法整理課件NGF的治療作用-抗淀粉樣蛋白沉積 當NGF的精氨酸殘基R100突變?yōu)樯彼嶂?，發(fā)現(xiàn)NGF的疼痛過敏副作用消失，同時還可以起到神經(jīng)保護和抗淀粉樣蛋白沉積的作用15,16。整理課件NGF顯著改善MMS

10、E評分和腦脊液A 142 通過膠囊包裹NGF直接基底前腦給藥方式，連續(xù)12個月的治療，對于MMSE有改善的AD病人腦脊液中顯示出A 142水平下降。在跟蹤期發(fā)現(xiàn)這部分病人的腦萎縮要小于MMSE無改善的患者組，且臨床評價指標和腦脊液生物標記物均有改善。 Brain Changes in Alzheimers Disease Patients with Implanted Encapsulated Cells Releasing Nerve Growth Factor, Journal of Alzheimers Disease July 2014整理課件NGF顯著改善腦血流和神經(jīng)心理學(xué)評估 AA

11、V2-NGF（基因治療）立體定向Meynert基底核給藥的1期人體臨床試驗中，AD患者的PET和神經(jīng)心理學(xué)（MMSE，ADAS-Cog, ADAS-ADL ）評估有明顯改善。 NGF持續(xù)表達長達至少4年時間，并顯示出持久的生物學(xué)活性，表現(xiàn)在對Meynert基底核神經(jīng)元的保護作用。A phase1 study of stereotactic gene delivery of AAV2-NGF for Alzheimers disease, Alzheimer s & Dementia - (2013) 111 整理課件NGFNGF進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運機制進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運機制有研究

12、發(fā)現(xiàn)，NGF與其他特殊類型的大分子蛋白一樣，可以通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用透過血腦屏障BBB17。研究還發(fā)現(xiàn)，在腦組織處于缺血或缺氧的狀態(tài)時，BBB開放的時間會延長，可達3-4周18，同時還發(fā)現(xiàn)甘露醇可以顯著增加BBB的通透性。因此，在腦損傷急性期，因此，在腦損傷急性期，BBB開放的情況下開放的情況下NGF可以通過可以通過BBB，發(fā)揮保護神經(jīng)元，阻止，發(fā)揮保護神經(jīng)元，阻止細胞凋亡和促進神經(jīng)重建的作用。細胞凋亡和促進神經(jīng)重建的作用。1. Macromolecular permeability across the blood nerve and blood brain barriers，PNAS.

13、USA Vol. 91, pp. 5705-5709, June 1994, Neurobiology2. Peptides crossing the blood barrier: some unusual observations， Brain Res 1999 Nov 27;848(1-2):96-1003.Permeability of the blood brain barrier to neurotrophins, brain research 04/1998;788(1-2)：87-944. Changes in CSF blood-brain barrier parameters

14、 in ischaemic cerebral infarction, J Neurol. 1983;299(1):11-65.甘露醇開放血腦屏障后應(yīng)用神經(jīng)生長因子對重型顱腦損傷治療的研究，中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新第9 卷 第15 期（總第225 期）2012 年5 月6.甘露醇暫時滲透性開放血腦屏障的研究，中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2003年04期 整理課件缺血性卒中后血腦屏障至少開放四周缺血性卒中后血腦屏障至少開放四周注：對59例缺血性腦梗塞患者腦脊液檢查顯示，大部分患者血腦屏障開放至少四周，這為蘇肽生的使用創(chuàng)造了最佳治療時間窗。血腦屏障開放隨時間推移而降低。及早及早用藥，非常重要！用藥，非常重要！Chang

15、es in CSF blood-brain barrier parameters in ischaemic cerebral infarction，J Neurol(1983) 229:11-16缺血性卒中后血腦屏障缺血性卒中后血腦屏障開放的患者百分比開放的患者百分比血腦屏障開放的患者百分比整理課件蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究研究單位研究單位:天津環(huán)湖醫(yī)院 華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院 天津泰達醫(yī)院 天津第五中心醫(yī)院試驗方案試驗方案:采用隨機數(shù)字法將患者分為蘇肽生組56例和對照組63例 對照組：給予胞二磷膽堿0.5 mg，加入5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d，治療2

16、周； 蘇肽生組：發(fā)病后48小時內(nèi)小時內(nèi)給予蘇肽生，30ug/d，肌注，治療2周； 各組均不再給予任何其它腦保護劑，僅給予脫水降顱壓、維持水電解質(zhì)平衡、抗感染及對癥支持治療。中華老年心腦血管病雜志，Jan2013,Vol15,No.1,46-48整理課件蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究中華老年心腦血管病雜志，Jan2013,Vol15,No.1,46-48治療治療2周后，蘇肽生組患者周后，蘇肽生組患者NIHSS評分顯著低于對照組（評分顯著低于對照組（），患者恢），患者恢復(fù)情況明顯好于對照組。復(fù)情況明顯好于對照組。治療治療2周后，蘇肽生組患者周后，蘇肽生組患者Barthel指數(shù)顯著高于

17、對照組（指數(shù)顯著高于對照組（），患者生），患者生活質(zhì)量明顯好于對照組?；钯|(zhì)量明顯好于對照組。2組治療前后組治療前后NIHSS評分比較評分比較對照組蘇肽生組*P0.05*2組治療前后組治療前后Barthel指數(shù)比指數(shù)比較較對照組蘇肽生組*P0.05整理課件蘇肽生治療腦出血的多中心、隨機、對照臨床研究安全性評價安全性評價:部分患者出現(xiàn)注射部位疼痛，治療結(jié)束后自行緩解。兩組患者治療前、后的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能均未見異常，提示腦出血患者連續(xù)2周使用蘇肽生治療安全性良好。 結(jié)論結(jié)論: 腦出血早期應(yīng)用蘇肽生能夠治療神經(jīng)損傷，改善其生活能力，腦出血早期應(yīng)用蘇肽生能夠治療神經(jīng)損傷，改善其生活能力，安全性高

18、。安全性高。中華老年心腦血管病雜志，Jan2013,Vol15,No.1,46-48整理課件蘇肽生治療顱腦損傷對患者認知功能影響的臨床觀察蘇肽生治療顱腦損傷對患者認知功能影響的臨床觀察 對照組（45例）：常規(guī)手術(shù)、藥物治療、功能訓(xùn)練；治療組（45例）：對照組基礎(chǔ)上加用蘇肽生，入院入院24h內(nèi)應(yīng)用內(nèi)應(yīng)用，30ug/d，肌注，共30dERP檢測結(jié)果表明患者對傳入信息的組織、辨別、加工能力顯著增強?？祻?fù)訓(xùn)練誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的可塑性改變，促進神經(jīng)功能重建；神經(jīng)生長因子對膽堿能神經(jīng)元的保護，為大腦可塑化提供了必要的物質(zhì)保障。中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志，2011,33（11），857-859治療前, 治療組, 4

19、65.34治療前, 對照組, 457.32治療后, 治療組, 401.32治療后, 對照組, 421.79治療前治療后治療前, 治療組, 278.6治療前, 對照組, 273.8治療后, 治療組, 255.2治療后, 對照組, 260.1治療前治療后治療前, 治療組, 398.56治療前, 對照組, 395.36治療后, 治療組, 341.78治療后, 對照組, 363.65治療前治療后治療前, 治療組, 3.89治療前, 對照組, 3.92治療后, 治療組, 6.26治療后, 對照組, 5.33治療前治療后反應(yīng)時間（ms）N2潛伏期（ms）P3波潛伏期（ms）P3波波幅值（uV）治療后，NGF治療組患者各項ERP檢測（P3波潛伏期、P3波波幅、反應(yīng)時間、N2潛伏期）均較治療前及對照組顯著改善整理課件蘇肽生蘇肽生-NGF的金標準的金標準整理課件神經(jīng)生長因子質(zhì)量標準的起草者神經(jīng)生長因子質(zhì)量標準的起草者 第1個國藥準字號上市的神經(jīng)生長因子 第1個通過新版GMP認證的神經(jīng)生長因子生產(chǎn)廠家 神經(jīng)生長因子質(zhì)量標準的起草者 治療用