醫(yī)學免疫學-T淋巴細胞介導的適應性免疫應答

1、上頁退出下頁返回退出主講人：陸春雪主講人：陸春雪南華大學醫(yī)學免疫學教研室上頁退出下頁返回退出u免疫應答免疫應答(immune response)(immune response)： 指免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。指免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。 1 1、分類：、分類： 固有免疫固有免疫（先天性免疫（先天性免疫/ /非特異性免疫）非特異性免疫） 適應性免疫適應性免疫（獲得性免疫（獲得性免疫/ /特異性免疫）特異性免疫）-細胞免疫應答：細胞免疫應答：由由T T細胞介導細胞介導-體液免疫應答：體液免疫應答：由由B B細胞介導細胞介導上頁退出下頁返回退出2 2、適應性免疫應答的基本過程：、適

2、應性免疫應答的基本過程：識別識別階段階段 活化、增殖和分化活化、增殖和分化階段階段 效應效應階段階段上頁退出下頁返回退出3、免疫應答發(fā)生的場所：外周淋巴器官或組織外周淋巴器官或組織免疫應答起始過程：免疫應答起始過程： 病原體等病原體等AgAg進入血流或淋巴液進入血流或淋巴液 被被APCAPC捕獲、處理捕獲、處理 攜帶至外周淋巴器官的攜帶至外周淋巴器官的T T細胞區(qū)細胞區(qū) （淋巴結副皮質區(qū)或脾小動脈周圍淋巴鞘等）（淋巴結副皮質區(qū)或脾小動脈周圍淋巴鞘等） 將抗原提呈給將抗原提呈給T T細胞細胞 免疫應答免疫應答上頁退出下頁返回退出第一節(jié)第一節(jié) T T細胞對抗原的識別細胞對抗原的識別 抗原識別抗原識

3、別：初始初始T細胞表面的細胞表面的TCR與與APC表面表面的的AgAg肽：肽：MHCMHC分子復合物分子復合物(pMHC)(pMHC)的的特異結合，稱為抗原識別特異結合，稱為抗原識別(antigen recognition)。上頁退出下頁返回退出TCR識別識別Ag的特點：的特點：1、TCR識別識別APC表面的表面的AgAg肽肽:MHC:MHC 分子復合分子復合物物(pMHC)2、TCR識別識別Ag肽的肽的MHC限制性限制性上頁退出下頁返回退出* * MHCMHC限制性限制性 T T細胞在識別細胞在識別APCAPC提呈的抗原時，不僅識別提呈的抗原時，不僅識別抗原肽抗原肽, , 還須識別與抗原肽結

4、合成復合物的還須識別與抗原肽結合成復合物的MHCMHC分子。分子。TCRTCR鏈鏈同時識別同時識別APCAPC表面的表面的抗原肽抗原肽(T(T細胞表位細胞表位) )APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性) )TCR的的MHC限制性識別示意圖限制性識別示意圖外源性抗原外源性抗原APC攝取、加工、處理攝取、加工、處理形成形成Ag肽肽-MHC II類分子復合物類分子復合物表達于表達于APC表面，表面，供供CD4+T細胞識別細胞識別內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原APC加工、處理加工、處理形成形成Ag肽肽-MHC I類分子復合物類分子復合物表達于表達于APC表面，表面，供供CD8

5、+T細胞識別細胞識別一、一、APC向向T細胞提呈抗原的過程細胞提呈抗原的過程上頁退出下頁返回退出二、二、APCAPC與與T T細胞的相互作用細胞的相互作用（一）（一）T T細胞與細胞與APCAPC的非特異結合的非特異結合T cellAMAPCAM配基配基結合結合（可逆、短暫）（可逆、短暫）TCRAgAg肽肽:MHC:MHC分子分子AMAM與其配體結合的作用與其配體結合的作用：促進和增強：促進和增強T T細胞表面細胞表面TCRTCR特異性識別和結合特異性識別和結合AgAg肽肽LFA-1、CD2ICAM-1、LFA-3可逆過程，篩選特異性可逆過程，篩選特異性Ag肽肽:MHC的過程的過程上頁退出下頁

6、返回退出（二）（二）T T細胞與細胞與APCAPC的特異結合的特異結合若若TCRTCR識別相應的識別相應的AgAg肽肽:MHC:MHC分子復合物分子復合物（pMHCpMHC）后，則）后，則T細胞與細胞與APC特異結合特異結合CD3傳遞抗原活化信號至胞內(nèi)傳遞抗原活化信號至胞內(nèi)LFA-1構象改變，與構象改變，與ICAM-1親和力增高親和力增高穩(wěn)定、延長穩(wěn)定、延長APC與與T細胞的結合細胞的結合誘導抗原特異性誘導抗原特異性T細胞的激活、增殖細胞的激活、增殖上頁退出下頁返回退出免疫突觸（免疫突觸（Immunological synapse）TCR-pMHC位于位于T細胞表面獨特區(qū)域的細胞表面獨特區(qū)域的

7、中央，周圍是一圈中央，周圍是一圈LFA-1-ICAM-1等相互等相互作用的粘附分子。作用的粘附分子。功能：功能：（1）增強）增強TCR與與pMHC相互作用的親和力；相互作用的親和力；（2）促進）促進T細胞信號轉導分子的相互作用、信號細胞信號轉導分子的相互作用、信號 通路的激活等通路的激活等上頁退出下頁返回退出uCD4CD4和和CD8CD8分子：分子： 增強增強TCRTCR與與pMHCpMHC結合的親和力結合的親和力u協(xié)同刺激分子：協(xié)同刺激分子： 維持和加強維持和加強T T細胞與細胞與APCAPC的直接接觸的直接接觸 為為T T細胞活化提供協(xié)同刺激信號細胞活化提供協(xié)同刺激信號上頁退出下頁返回退出

8、上頁退出下頁返回退出Mature DCs extend polarized membraneextensions toward T cells during priming上頁退出下頁返回退出第二節(jié)第二節(jié) T T細胞的活化、增殖和分化細胞的活化、增殖和分化活化信號活化信號1 (抗原特異性信號抗原特異性信號)活化信號活化信號2 (協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號)細胞因子細胞因子(IL-1、IL-2等等)也是也是T細胞充細胞充分活化并增殖的重要條件分活化并增殖的重要條件一、一、T細胞活化涉及的分子細胞活化涉及的分子上頁退出下頁返回退出（一）（一）T細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號 (抗原特異性信號抗

9、原特異性信號) Th細胞表面細胞表面TCR特異性識別特異性識別Ag肽肽/MHC復復合物合物產(chǎn)生的信號。產(chǎn)生的信號。 CD3和輔助受體（和輔助受體（CD4或或CD8）分子的胞質段尾）分子的胞質段尾部聚集部聚集 激活酪氨酸激酶激活酪氨酸激酶 CD3 分子分子ITAM中的中的酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化上頁退出下頁返回退出CD3和輔助受體（和輔助受體（CD4或或CD8）分子的胞質段尾部聚集）分子的胞質段尾部聚集 激活激活酪氨酸激酶酪氨酸激酶 CD3 分子分子ITAM中的酪氨酸磷酸化中的酪氨酸磷酸化上頁退出下頁返回退出（二）（二）T細胞活化的第二信號細胞活化的第二信號 (協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號) APC

10、表面表面粘附分子與粘附分子與T細胞表面相應細胞表面相應配體結合配體結合，促進，促進APC與與T細胞直接接觸，細胞直接接觸，產(chǎn)生產(chǎn)生T細胞活化的協(xié)同刺激信號。細胞活化的協(xié)同刺激信號。上頁退出下頁返回退出活化的T細胞（ICOS)-APC(ICOSL)上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出* * T T細胞獲得信號細胞獲得信號1 1，但缺乏信號，但缺乏信號2 2，則，則為無能為無能(anergy)(anergy)或發(fā)生凋亡。或發(fā)生凋亡。* * 通過阻斷或加強活化信號通過阻斷或加強活化信號2,2,可抑制或可抑制或增強免疫應答。增強免疫應答。上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出 重要的重要的正性正

11、性共刺激分子：共刺激分子：CD28/CD80,CD86CD28/CD80,CD86 促進促進IL-2基因轉錄和穩(wěn)定基因轉錄和穩(wěn)定IL-2 mRNA,明顯促明顯促進進IL-2合成。合成。 重要的重要的負性負性共刺激分子：共刺激分子：CTLA-4/CD80,CD86CTLA-4/CD80,CD86 限制限制T細胞過度激活。細胞過度激活。上頁退出下頁返回退出 活化的活化的APC和和T細胞分泌細胞分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-等多種細胞因子等多種細胞因子 激活激活T細胞細胞（三）細胞因子促進（三）細胞因子促進T細胞充分活化細胞充分活化細胞因子促進細胞因子促進T T細胞充分活化細

12、胞充分活化上頁退出下頁返回退出1 1受體交聯(lián)受體交聯(lián)膜表面膜表面TCRTCR位置及構象改變位置及構象改變 * * Lck和Fyn蛋白活化 * * CD3鏈酪氨酸磷酸化2 2 PTKPTK（蛋白酪氨酸激酶）活化（蛋白酪氨酸激酶）活化 ： SrcSrc家族家族 （P56lck、P59fyn及ZAP-70)二、二、T T細胞活化的信號轉導途徑和靶基因細胞活化的信號轉導途徑和靶基因上頁退出下頁返回退出PLCPLC（磷脂酶（磷脂酶C C）-活化途徑：（活化途徑：（了解）了解） PIP2水解水解IP3DAG胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+濃度升高濃度升高鈣調(diào)磷鈣調(diào)磷酸酶酸酶蛋白激酶蛋白激酶（PKC）轉錄因轉錄因子活化子活

13、化上頁退出下頁返回退出Ras-MAPRas-MAP激酶活化途徑激酶活化途徑（了解）（了解） Ras-GDPRas-GDP( (失活狀態(tài)失活狀態(tài)) )RafRaf蛋蛋白活化白活化MAPMAP激激酶活化酶活化Ras-GTPRas-GTP( (激活狀態(tài)激活狀態(tài)) )GRB-2GRB-2活化活化m-SOSm-SOS活化活化轉錄因轉錄因子活化子活化上頁退出下頁返回退出T細胞活化信號轉導，使細胞活化信號轉導，使轉錄因子（轉錄因子（NFAT、NF-B、AP-1）活化）活化，進入核內(nèi)，進入核內(nèi)與靶基因調(diào)控區(qū)結合，增強啟動子活性與靶基因調(diào)控區(qū)結合，增強啟動子活性細胞增殖與分化有關的細胞增殖與分化有關的基因轉錄基

14、因轉錄二、二、T T細胞活化的信號轉導途徑和靶基因細胞活化的信號轉導途徑和靶基因上頁退出下頁返回退出編碼編碼T T細胞效應分子基因：細胞效應分子基因：1、早期：、早期： 核轉錄因子（核轉錄因子（NFAT、NF-B等）等） 2、中期：、中期： 多種多種CKs及其受體基因表達（及其受體基因表達（最重要：最重要：IL-2 及及IL-2R）。）。 通過自分泌和旁分泌作用，誘導通過自分泌和旁分泌作用，誘導T細胞細胞增殖、分化增殖、分化。 T T細胞活化涉及的靶基因細胞活化涉及的靶基因上頁退出下頁返回退出與細胞分裂有關的轉鐵蛋白分子表達與細胞分裂有關的轉鐵蛋白分子表達MHC II類分子表達類分子表達遲現(xiàn)抗

15、原、黏附分子基因表達遲現(xiàn)抗原、黏附分子基因表達上頁退出下頁返回退出三、抗原特異性三、抗原特異性T T細胞克隆性增殖和分化細胞克隆性增殖和分化 靜止（初始）靜止（初始）T T細胞細胞 表達中親和力表達中親和力IL-2RIL-2R（） T T細胞活化細胞活化 表達高親和力表達高親和力IL-2R()IL-2R()，并分泌，并分泌IL-2IL-2 分化為效應分化為效應T T細胞細胞(Th(Th、CTL)CTL)T T細胞克隆增殖細胞克隆增殖IL-2與與IL-2R上頁退出下頁返回退出IL-12、IL-2IFN-IL-4Th0Th3（Treg)： 負調(diào)節(jié)負調(diào)節(jié)TGF-TGF- ,IL-4,10,IL-4,

16、10初始初始CD4TTh1：主要介導細胞：主要介導細胞IRTh2：主要介導體液：主要介導體液IRIL-1、IL-6Th17：固有免疫、炎癥發(fā)生固有免疫、炎癥發(fā)生Tfh 再次免疫應答再次免疫應答Tm 再次免疫應答再次免疫應答IL-21、IL-6三、抗原特異性三、抗原特異性T T細胞克隆性增殖和分化細胞克隆性增殖和分化上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出2 2、CD8CD8T T細胞的增殖和分化細胞的增殖和分化(1) Th(1) Th細胞依賴性：細胞依賴性： 靶細胞協(xié)同刺激分子表達低靶細胞協(xié)同刺激分子表達低(2) Th(2) Th細胞非依賴性：細胞非依賴性： 靶細胞（靶細胞（DC）協(xié)同刺激分子

17、表達高）協(xié)同刺激分子表達高A A：經(jīng)活化經(jīng)活化信號信號1 1、2 2激激活的活的ThTh細胞細胞分泌分泌IL-2IL-2ABB B：經(jīng)活化信號經(jīng)活化信號1 1激活的激活的CTLCTL細胞表達細胞表達IL-2R IL-2R IL-2IL-2與與IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆擴增克隆擴增Th細胞依賴性機制一細胞依賴性機制一A、經(jīng)活化信號經(jīng)活化信號1 1、2 2激活的激活的ThTh細胞促細胞促使使APCAPC表達表達B7B7等協(xié)等協(xié)同刺激分子同刺激分子ABB、表達協(xié)同刺激分子的表達協(xié)同刺激分子的APC APC 提供活化信號提供活化信號1 1、2 2激活激活CTLCTL分泌分

18、泌IL-2 IL-2IL-2 IL-2與與IL-2RIL-2R相互作用使相互作用使CTLCTL克隆擴增克隆擴增Th細胞依賴性機制二細胞依賴性機制二上頁退出下頁返回退出 高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染高表達協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，可，可直接刺激初始直接刺激初始CD8+T合成合成IL-2、增殖分化。、增殖分化。 （2） Th細胞非依賴性方式細胞非依賴性方式 A、病毒感染的病毒感染的DCDC細胞持續(xù)性高細胞持續(xù)性高表達表達B7B7分子，從而提供活化信號分子，從而提供活化信號1 1、2 2，激活，激活CTLCTL并使其分泌并使其分泌IL-2IL-2B、IL-2IL-2與與IL-2RIL-2R相互作用

19、使相互作用使CTLCTL克克隆擴增隆擴增ABTh細胞非依賴性機制細胞非依賴性機制上頁退出下頁返回退出Th1分泌分泌IFN- ,IL-2,IL-12, TNF等等遲發(fā)型遲發(fā)型(型型)超敏反應超敏反應細胞細胞IrIr抗胞內(nèi)感染抗胞內(nèi)感染和抗腫瘤和抗腫瘤一、一、ThTh細胞的效應功能細胞的效應功能（一）（一）Th1Th1細胞的生物學活性細胞的生物學活性第三節(jié)第三節(jié) T T細胞的免疫效應和轉歸細胞的免疫效應和轉歸上頁退出下頁返回退出IFN- IL-2 IL-12MNKCTLu IFN- ：促進促進Th1分化和分化和抑制抑制Th2u TNF：靶細胞凋亡靶細胞凋亡u IFN- 、IL-2、IL-12上頁退

20、出下頁返回退出（1）激活）激活M IFN-：促進表達：促進表達MHC-II，活化，活化M； 活化活化Th1表達表達CD40L，與，與M上上CD40結合，結合， 活化活化M；1、 Th1細胞對細胞對M的作用的作用（2）誘生并募集）誘生并募集M： Th1細胞產(chǎn)生細胞產(chǎn)生IL-3、GM-CSF、TNF-、LT、MCP-1等細胞因子。等細胞因子。上頁退出下頁返回退出活化活化MM的效應：的效應： 殺傷胞內(nèi)寄生病原體；殺傷胞內(nèi)寄生病原體； 進一步增強進一步增強Th1細胞效應；細胞效應； 分泌多種炎癥細胞因子，引起以單個核分泌多種炎癥細胞因子，引起以單個核細細 胞胞浸潤和組織損傷為主要特征的慢性滲浸潤和組織

21、損傷為主要特征的慢性滲出出 性炎癥性炎癥 。上頁退出下頁返回退出2 2、Th1Th1對淋巴細胞的作用對淋巴細胞的作用分泌分泌IL-2：促進促進Th1、CTL等增殖，放大免疫效應；等增殖，放大免疫效應；分泌分泌IFN-：促：促B細胞產(chǎn)生具有強調(diào)理作用的抗體，細胞產(chǎn)生具有強調(diào)理作用的抗體，增強增強 M對病原體的吞噬。對病原體的吞噬。3 3、Th1Th1對中性粒細胞的作用對中性粒細胞的作用 分泌分泌TNF-、LT：活化中性粒細胞，促進其殺傷：活化中性粒細胞，促進其殺傷 病原體。病原體。上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出（二（二) Th2細胞的生物學活性細胞的生物學活性Th2分泌分泌IL-4,5

22、 6,9,10,13輔助輔助B B細胞介細胞介導的體液導的體液IrIr抗胞外抗胞外菌感染菌感染速發(fā)型速發(fā)型(型型)超敏反應超敏反應抗寄生蟲感染抗寄生蟲感染分泌分泌IL-4,5上頁退出下頁返回退出（三（三) Th17細胞的生物學活性細胞的生物學活性分泌分泌IL-17，IL-22,IL-21, 刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞和和M等分泌多種細胞因子，等分泌多種細胞因子，參與炎癥反應和某些參與炎癥反應和某些自身免疫病自身免疫病的發(fā)生。的發(fā)生。分泌分泌IL-8，MCP-1募集活化中性粒和單核細胞募集活化中性粒和單核細胞分泌分泌G-CSF 、GM-CSF刺激骨髓產(chǎn)生并活化中性刺激骨髓產(chǎn)生并

23、活化中性粒和單核細胞粒和單核細胞分泌分泌IL-1 、 IL-6 、 TNF-誘導局部炎癥誘導局部炎癥上頁退出下頁返回退出（四（四) Tfh的效應的效應分泌分泌IL-21，表達，表達CD40L和和ICOS與與B細胞表達的細胞表達的CD40和和ICOSL相互作用，相互作用，輔助輔助B細胞細胞在生化中心存在生化中心存活、增殖，促進活、增殖，促進B細胞分化為漿細胞、抗體類別轉細胞分化為漿細胞、抗體類別轉換及抗體親和力成熟。換及抗體親和力成熟。上頁退出下頁返回退出1 1、效、效- -靶細胞結合靶細胞結合: :效應性效應性CTLCTL高表達黏附分子，高表達黏附分子，有效結合相應表達相應配有效結合相應表達相

24、應配體的靶細胞。體的靶細胞。效效- -靶細胞緊密接觸，靶細胞緊密接觸，CTLCTL胞質內(nèi)胞質內(nèi)的骨架結構、胞質顆粒等向靶細的骨架結構、胞質顆粒等向靶細胞接觸部位重新排列和分布胞接觸部位重新排列和分布2 2、CTLCTL的極化：的極化：3 3、致死性攻擊：、致死性攻擊：特異性直接殺傷靶細胞，使特異性直接殺傷靶細胞，使靶細胞裂解凋亡。靶細胞裂解凋亡。二、二、CTLCTL細胞的效應功能細胞的效應功能（一）（一）CTLCTL細胞的效應過程細胞的效應過程效-靶細胞的結合上頁退出下頁返回退出CTL釋放釋放穿孔素、穿孔素、 顆粒酶、顆粒顆粒酶、顆粒溶解素、淋巴溶解素、淋巴毒素毒素等等細胞細胞裂解裂解FasL-Fas途徑途徑細胞細胞凋亡凋亡直接特異直接特異性殺傷靶性殺傷靶細胞細胞（二）（二）CTLCTL殺傷靶細胞機制殺傷靶細胞機制上頁退出下頁返回退出CTL釋放穿孔素在靶細胞膜上形成孔道（G=T細胞顆粒，細胞顆粒，Go=高爾基體，高爾基體，M=線粒體，線粒