藥品生產(chǎn)過程中所遇到問題的答問

1、SIA：系統(tǒng)影響性評(píng)估CCA：部件關(guān)鍵性評(píng)估CAPA：糾正措施和預(yù)防措施URS：user requirement specification 用戶需求規(guī)格書FAT：Factory Acceptance Test SAT：Site Acceptance TestDQ：Design Qualification 設(shè)計(jì)確認(rèn)IQ： Installation Qualification 安裝確認(rèn)OQ：Operation Qualification 操作(運(yùn)行)確認(rèn)PQ： Performance Qualification 性能確認(rèn)SOP： Standard operation procedure 標(biāo)準(zhǔn)操作

2、程序1、中藥材從進(jìn)廠到出廠，含量檢驗(yàn)幾次？答：兩次，原藥材一次，成品一次，成品在包裝前檢驗(yàn)。2、有一個(gè)品種，有一個(gè)包裝規(guī)格是經(jīng)銷商定制的，每次要貨不夠一批，可以分成兩個(gè)包裝規(guī)格嗎？一部份包裝成定制，另一部份做成常規(guī)包裝規(guī)格。答：可以，做好包裝記錄。3、做原料藥時(shí)用的起始物料有效期怎么確定？購(gòu)買時(shí)廠家標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告里均沒有體現(xiàn)。答：可以自己先行制定，然后制定期限進(jìn)行復(fù)檢。4、公司一注射劑車間要變更為獨(dú)立的企業(yè)法人公司，請(qǐng)問，這種情況需要重新認(rèn)證嗎？答：如果是車間、品種、工藝等沒有變化，那就需要重新認(rèn)證；如果只是關(guān)鍵人員和組織架構(gòu)發(fā)生變化，那就只做備案和變更就可以了。5、委托加工委托方提供藥材，并出檢

3、驗(yàn)報(bào)告單，受托方在生產(chǎn)之前是否還需要對(duì)藥材再進(jìn)行檢驗(yàn)？答：一般不需要，在委托協(xié)議中明確詳細(xì)規(guī)定雙方責(zé)任即可。6、申請(qǐng)變更延長(zhǎng)制劑的有效期，藥學(xué)研究那塊是否需要做加速？答：主要是做長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)。7、企業(yè)可以比藥店執(zhí)行的日期先行執(zhí)行嗎？答：可以。8、請(qǐng)問變更包材（原來是鋁塑包裝，現(xiàn)變更為瓶裝），需要省局還是國(guó)家局批準(zhǔn)？答：口服的是批省局批；注射劑是報(bào)國(guó)家批的。9、生產(chǎn)相關(guān)記錄和檢驗(yàn)記錄應(yīng)該保存多長(zhǎng)時(shí)間？答：GMP162條產(chǎn)品有效期后一年，對(duì)沒有有效期的產(chǎn)品確定一個(gè)貯存期。10、請(qǐng)問用薄膜過濾法做微生物限度檢查時(shí)，是先倒好培養(yǎng)基，然后放濾膜；還是先放濾膜后倒培養(yǎng)基？答：先倒好培養(yǎng)基，然后放濾膜

4、。11、環(huán)評(píng)、能評(píng)等，是否縣級(jí)環(huán)保局就可以做評(píng)審？答：要看項(xiàng)目重大程度，一般報(bào)告表縣區(qū)級(jí)就受理，重大的省或國(guó)家級(jí)，咨詢當(dāng)?shù)丨h(huán)保局或環(huán)評(píng)單位。12、純化水送水口需要裝幾根紫外燈，用的低壓還是中壓的？答：一根，中壓的370nm。13、請(qǐng)問提取車間也要下發(fā)清場(chǎng)合格證嗎？答：清場(chǎng)合格證代表清場(chǎng)后清潔衛(wèi)生符合相應(yīng)崗位的要求，每個(gè)生產(chǎn)崗位都要。 14、目前有沒有國(guó)家強(qiáng)制實(shí)行注冊(cè)批件管理的中藥飲片？答：阿膠 冰片 人工牛黃等，而且是批準(zhǔn)文號(hào)管理。15、凈化系統(tǒng)動(dòng)、靜態(tài)要做三次驗(yàn)證？目的是什么？答：動(dòng)態(tài)、靜態(tài)各項(xiàng)目都檢測(cè)三次；至少三次才能進(jìn)行分析比較。16、中藥飲片設(shè)備驗(yàn)證不用中藥材可以不

5、？答：不可以。17、PQ（性能確認(rèn)）、PV（固定批量和參數(shù)）可以同步驗(yàn)證嗎？（對(duì)16追問）答：不可以。18、申請(qǐng)生產(chǎn)許可證時(shí)，主要設(shè)備需要驗(yàn)證嗎？工藝需要驗(yàn)證嗎？設(shè)備清潔驗(yàn)證需要做嗎？答：設(shè)備需至少需要完成OQ（運(yùn)行確認(rèn)），不需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證。19、不進(jìn)行工藝驗(yàn)證的話，我們的工藝規(guī)程是不是也不用制訂了？ （對(duì)18追問）答：工藝規(guī)程需要有草案。20、計(jì)量?jī)x器校準(zhǔn)后的結(jié)果怎樣驗(yàn)收認(rèn)可？答：需要根據(jù)公司自身需求制定校準(zhǔn)偏差標(biāo)準(zhǔn)，并制定出SOP，然后根據(jù)校準(zhǔn)結(jié)果進(jìn)行確定，校準(zhǔn)是否合格。校準(zhǔn)偏差標(biāo)準(zhǔn)的制定包含精度、量程等內(nèi)容，結(jié)果確定后出具驗(yàn)收表格，表格可以根據(jù)儀器的ABC級(jí)別按級(jí)別按需求進(jìn)行

6、制定。21、儀器安裝、調(diào)試、驗(yàn)證等記錄及檔案包括哪些？答：設(shè)備應(yīng)有開箱驗(yàn)收記錄，安裝調(diào)試記錄和3Q記錄。22、中成藥有提取和制劑兩部分，在藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，是否需要提取批量與制劑批量必須保持一致？答：中成藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，對(duì)于提取批量與制劑批量控制是嚴(yán)格根據(jù)你企業(yè)注冊(cè)資料實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查的，企業(yè)提取每批投料量、每批成品批量均應(yīng)在注冊(cè)資料中明確規(guī)定。（其他意見：一般一批提取批量對(duì)應(yīng)一批制劑或幾批制劑）。23、工藝中的輔料量的變更是否為工藝變更？用不用做工藝驗(yàn)證？答：如果工藝沒有變更應(yīng)該屬于處方的變更；需要做工藝驗(yàn)證。24、微生物限度檢驗(yàn)室和陽性菌測(cè)定室的人流和傳遞窗可以共用嗎？答：都不可以。

7、25、非無菌原料藥生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別是要與相對(duì)應(yīng)的制劑生產(chǎn)區(qū)潔凈度級(jí)別一致嗎 ？答：原料生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)制劑時(shí)使用該種物料的潔凈級(jí)別相一致。26、按照無菌附錄的規(guī)定，濃配可設(shè)置在D級(jí)潔凈區(qū)，就是說相應(yīng)的經(jīng)過需要濃配工序生產(chǎn)的制劑，它的原料藥就可以在D級(jí)潔凈區(qū)生產(chǎn)嗎？如果配制在C級(jí)區(qū)，原料藥就應(yīng)該在C級(jí)嗎？答：如果某制劑的濃配在D級(jí)區(qū)，那么在D級(jí)區(qū)使用的這種原料的生產(chǎn)區(qū)級(jí)別應(yīng)該為D級(jí)；非無菌制劑的配制肯定不在C級(jí)。27、原粉的有效期是2年，粉針制劑的有效期若有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持，可以是3年嗎？答：可以 ，制劑的有效期以制劑批件為準(zhǔn)，與原料沒有關(guān)系，某粉A的有效期2年，用粉A直接分裝的制劑有效期是3

8、年，那么，在粉A快到有效期前，也可以分裝，制劑有效期從分裝的那一天開始計(jì)算。28、口服液經(jīng)滅菌后，靜置一段時(shí)間出現(xiàn)絮狀物，是什么原因造成的？答：可能的原因：1、提??；2、提取物的保存；3、過濾；4、配制；5、輔料；6、滅菌。29、藥品、醫(yī)療器械進(jìn)口注冊(cè)需要參考的法規(guī)有哪些？答：注冊(cè)管理法、藥品管理法、進(jìn)口藥品注冊(cè)章節(jié)、器械注冊(cè)管理辦法，體外注冊(cè)管理辦法等法規(guī)。30、對(duì)于藥包材，目前其生產(chǎn)質(zhì)量管理有沒有法規(guī)呢？答：藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥包材注冊(cè)管理辦法等。31、直接接觸中藥飲片的包材有什么要求？答：要求是藥包材，一般是藥用塑料袋，特殊的一些藥品除外。32、工藝驗(yàn)證怎么做？比如涉及到工藝過程中

9、的溫度、時(shí)間、pH值等變量參數(shù)，是證明按照工藝規(guī)程定的參數(shù)操作，能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品就行？還是設(shè)置不同范圍的溫度、時(shí)間、pH等參數(shù)，證明在什么范圍內(nèi)的參數(shù)來操作，能生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，進(jìn)而指導(dǎo)修訂工藝規(guī)程？答：按照前者來做，工藝常規(guī)生產(chǎn)證實(shí)批內(nèi)均一、批間均一、工藝參數(shù)可控、質(zhì)量受控就可以，工藝驗(yàn)證不是摸索，而是確認(rèn)。33、雙管板熱交換器冷卻注射用水可以用飲用水冷卻嗎？答：可以。34、同一制劑車間的不同生產(chǎn)線會(huì)因故分兩次認(rèn)證的嗎？如果有，文件系統(tǒng)需要再重新做一套嗎？還是可以與其他生產(chǎn)線認(rèn)證時(shí)共用一套？比如說原來已經(jīng)通過硬膠囊劑認(rèn)證，現(xiàn)在還想過片劑認(rèn)證，那文件還得再另外做一套嗎？答：你的文件系統(tǒng)只有一個(gè)，

10、需要增加的只是需要新認(rèn)證的的生產(chǎn)線相關(guān)的文件，主要是設(shè)備、工藝方面的文件，共性管理文件基本不會(huì)有變化。35、原料藥檢驗(yàn)后剩余的樣品返回車間混入粗品中是否合理？答：不可返回，取樣附錄有明確規(guī)定。36、請(qǐng)問麝香草酚上了四部輔料標(biāo)準(zhǔn)，我們以前執(zhí)行的是原料藥部頒標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在應(yīng)執(zhí)行什么標(biāo)準(zhǔn)？還有丁香油也上了四部輔料標(biāo)準(zhǔn)，我們以前執(zhí)行的是原料注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在應(yīng)執(zhí)行什么標(biāo)準(zhǔn)？ 答：兩個(gè)一致，執(zhí)行藥典，有高有低綜合執(zhí)行；對(duì)于藥典與注冊(cè)均有標(biāo)準(zhǔn)的品種，一就高不就低原則，項(xiàng)目統(tǒng)合原則。37、中藥提取物變更供應(yīng)商需要開展哪些工作，象原料藥一樣需省局備案嗎 答：像原料藥一樣做好變更的評(píng)估，同樣需要到省局備案。38、進(jìn)口藥

11、品注冊(cè)，注冊(cè)檢驗(yàn)樣品，臨床樣品數(shù)量怎么確定？答：檢驗(yàn)樣品至少是全檢量3倍；臨床要根據(jù)你臨床例數(shù)確定：臨床例數(shù)×療程×120%。39、請(qǐng)問待包裝品如鋁塑板，QA放行標(biāo)準(zhǔn)是什么？需要按取樣規(guī)則進(jìn)行抽樣檢查外觀質(zhì)量，合格后放行嗎？答：這屬于內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及檢查，由企業(yè)自已定；一般15-30分鐘抽檢外觀，1-2小時(shí)檢查氣密性，開始及結(jié)束時(shí)也需檢查。40、在做清潔驗(yàn)證時(shí)，多個(gè)產(chǎn)品共線的設(shè)備按什么原則確定目標(biāo)物質(zhì)？ 答：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,最難清潔的產(chǎn)品作為殘留物檢測(cè)。41、進(jìn)入B級(jí)區(qū)的潔凈服，鞋套一般連不連衣服？哪種方式比較好穿又不容易污染？答：B級(jí)區(qū)是3連體，帽、衣服、褲子；外邊穿個(gè)拖鞋或者板鞋，

12、只要在內(nèi)邊清洗滅菌就行。42、潔凈區(qū)的防爆區(qū)和非防爆區(qū)之間的正壓防爆門斗的送風(fēng)是單獨(dú)的風(fēng)機(jī)還是可以直接連接到凈化空調(diào)系統(tǒng)的送風(fēng)管中？答：明確送風(fēng)目的，有防倒灌措施就行，送風(fēng)可以用車間統(tǒng)一送，但是要加一個(gè)獨(dú)立的排風(fēng)/排煙（抽風(fēng)機(jī)）。防爆門斗獨(dú)立送風(fēng)，這個(gè)屬于“機(jī)械排煙”系統(tǒng)，按消防要求來設(shè)定，做消防備案的時(shí)候，這個(gè)是要看的，就和消防通道一樣的道理。43、改變藥品的貯藏條件做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，至少要留樣多少個(gè)批次？有相關(guān)的法規(guī)要求嗎？變更藥品的貯藏條件，直接報(bào)國(guó)家局？還是先報(bào)省局注冊(cè)處，再報(bào)國(guó)家局？答：三批；藥監(jiān)局網(wǎng)站有具體要求；先報(bào)省局注冊(cè)處。44、關(guān)于待包裝產(chǎn)品怎么理解，很多公司理解不一樣，例如：一

13、個(gè)產(chǎn)品工序包括制粒、壓片、鋁塑、外包；有些公司說待包裝產(chǎn)品是素片；有些公司認(rèn)為是鋁塑板。請(qǐng)問怎么理解？答：內(nèi)包裝之前的工序；但是對(duì)于無菌產(chǎn)品比較特殊，如粉針、凍干、輸液等，以完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品為待包裝產(chǎn)品。45、EU對(duì)貯存期和復(fù)驗(yàn)期理解？答：沒有有效期的，制定貯存期，貯存期將滿時(shí)復(fù)驗(yàn)，復(fù)驗(yàn)后再給一個(gè)貯存期，這是不對(duì)的。以下是EU的理解：1、有有效期（EU叫貨架期）的按有效期貯存； 2、沒有有效期的，制定貯存期（根據(jù)以前的數(shù)據(jù)，或做穩(wěn)定性考察） 3、超過有效期及貯存期的物料均不可再使用。 4、復(fù)驗(yàn)有三種情況：（1）很不穩(wěn)定物料，定期復(fù)驗(yàn)，這個(gè)周期叫做復(fù)驗(yàn)期；（2）較穩(wěn)定物料，在有效期或復(fù)驗(yàn)期滿前三

14、個(gè)月（或6個(gè)月）進(jìn)行復(fù)驗(yàn)；對(duì)于很穩(wěn)定物料，不要復(fù)驗(yàn)。（3）出現(xiàn)特殊情況，可能影響物料質(zhì)量時(shí)，要進(jìn)行復(fù)驗(yàn)，為偏差的處理提供依據(jù) 46、片劑制顆粒過篩網(wǎng)能否用尼龍篩網(wǎng)？答：根據(jù)你的物料及工藝情況，如果制出的顆粒符合要求，是可以用尼龍網(wǎng)的。47、共用設(shè)備清潔驗(yàn)證時(shí)，以A為目標(biāo)殘留，算出了限度后，是在生產(chǎn)A后清潔驗(yàn)證就行，B生產(chǎn)時(shí)不需要再驗(yàn)證了嗎？答：三產(chǎn)三批A時(shí)做清潔驗(yàn)證，在計(jì)算限度時(shí)，考慮B的批量。48、暫時(shí)沒有生產(chǎn)安排，設(shè)備沒使用，那對(duì)應(yīng)工藝設(shè)備清潔驗(yàn)證就沒有做，現(xiàn)在到期了需要怎么做？答：很簡(jiǎn)單的偏差，就是說明在下次生產(chǎn)此產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證，也就是推遲再驗(yàn)證時(shí)間。49、粉針劑產(chǎn)品變更內(nèi)包材（管制瓶）

15、供應(yīng)商，是否需進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)？怎么保證變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量？答：報(bào)備案，不報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，變更材質(zhì)需要報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)；相溶性試驗(yàn)、穩(wěn)定性考察來怎么保證變更前后產(chǎn)品的質(zhì)量。50、怎么判定材質(zhì)沒變？答：用藥包材注冊(cè)證、檢測(cè)報(bào)告證明材質(zhì)沒變。51、新建的廠房，竣工后，空調(diào)系統(tǒng)是否一定要第三方(比如藥檢所)來檢測(cè)合格后才可以做下一步的工作？答：如果當(dāng)?shù)貨]有特定的規(guī)定，就不需要。52、GMP動(dòng)態(tài)三批，接到的官方消息是可以銷售還是不可以？答：動(dòng)態(tài)驗(yàn)證三批放行了就能銷售，決定權(quán)在企業(yè)。53、如果產(chǎn)品因?yàn)槟硢栴}被藥監(jiān)局發(fā)文要求停產(chǎn)，那么在恢復(fù)生產(chǎn)之前是否需要得到批準(zhǔn)？如果是，依據(jù)是什么？答：需要得到批準(zhǔn)；依據(jù)是藥品生產(chǎn)監(jiān)

16、督管理辦法。既然發(fā)文通知停產(chǎn)，那就要停產(chǎn)；根據(jù)問題，提出整改方案，進(jìn)行整改，形成整改報(bào)告，送市局審核；市局現(xiàn)場(chǎng)檢查，報(bào)省局通過；試生產(chǎn)，市局再現(xiàn)場(chǎng)檢查，報(bào)省局通過。不過各個(gè)地方規(guī)定不一樣，建議咨詢當(dāng)?shù)厥芯帧?4、細(xì)胞因子和化藥可否共用一個(gè)無菌檢查室進(jìn)行無菌檢查？答：可以；實(shí)驗(yàn)室考慮的是對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，只要這個(gè)操作不會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，也不會(huì)對(duì)下一樣品和后續(xù)樣品的檢測(cè)結(jié)果造成影響即可。55、中國(guó)藥典2015年版即將實(shí)施，只涉及到標(biāo)準(zhǔn)版本變更的怎么備案？答：一與你們省局聯(lián)系，各地處理不一致的；二做好內(nèi)部的變更管理。56、請(qǐng)問仿制藥申報(bào)時(shí)，穩(wěn)定性考察加速試驗(yàn)做了6個(gè)月，長(zhǎng)期試驗(yàn)做了12個(gè)月，產(chǎn)品說明書

17、的有效期怎樣確定？ 答：擬定的有效期在報(bào)產(chǎn)時(shí)再定，一般擬定的有效期2年為多，如定2年的話，穩(wěn)定性考察期限最少要30個(gè)月。57、糖衣片包衣用的糖漿及滑石粉使用量有變化，屬于工藝變更嗎？有必要做工藝驗(yàn)證？還有，這種情況還需要走補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？答：如果報(bào)備案的工藝?yán)镉猩鲜鰯?shù)據(jù)，那就要；如果沒有的話，可以不用。58、中藥前處理包括哪些？答：藥品GMP證書認(rèn)證范圍及分類填寫細(xì)則上沒有對(duì)中藥前處理進(jìn)行詳細(xì)說明，只是對(duì)中藥飲片和中藥提取進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定。如下圖所示： 59、關(guān)于委托生產(chǎn)的藥品品種，電子監(jiān)管碼可以由受托方申請(qǐng)賦碼嗎？答：委托方才有相應(yīng)品種的端口。60、有一個(gè)品種，原來是試行標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)轉(zhuǎn)正后批復(fù)執(zhí)行藥典標(biāo)準(zhǔn)，可是藥典標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)格和我注冊(cè)產(chǎn)品規(guī)格不一樣？怎么處理？答：61、如果一次配液分次凍干的話批記錄配液的批號(hào)怎么寫？答：藥液可以是一個(gè)批號(hào)，不同的凍干機(jī)凍制時(shí)，分別編制一個(gè)批號(hào)；例如：假設(shè)藥液批號(hào)是A20151008