兒童遺傳性骨髓衰竭綜合征的診療及研究進(jìn)展

1、兒童遺傳性骨髓衰竭綜合征的診療及研究進(jìn)展潘靜,楊君芳（河北燕達(dá)醫(yī)院陸道培血液腫瘤中心血液科，河北省，065201）【摘要】遺傳性骨髓衰竭綜合征是一組罕見的遺傳異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，疾病類型較多，發(fā)病率低，導(dǎo)致臨床醫(yī)師對該類疾病的認(rèn)識程度不夠，具有特征性臨床表現(xiàn)的患兒診斷并不困難，然而大多數(shù)患兒缺乏特征性臨床表現(xiàn)，臨床上往往誤診為獲得性再生障礙性貧血，得不到正確的治療手段，導(dǎo)致患兒死亡。隨著近年來基因診斷的發(fā)展，該類疾病的突變基因診斷方法已在我中心逐步建成，并應(yīng)用與臨床，及時糾正無特征性臨床表現(xiàn)患兒的治療方法。本篇綜述總結(jié)了遺傳性骨髓衰竭綜合征這類疾病的臨床特點，突變基因及治療方法，為以

2、后該類疾病研究進(jìn)展提供依據(jù)?！娟P(guān)鍵詞】兒童 遺傳性骨髓衰竭綜合征 突變基因 Progress for the diagnosis and treatment of children inherited bone marrow failure syndromesPan jing, Yang junfang(Hebei Yanda Hospital，Hematological department of Ludaopei Hematology and Oncology Center,Hebei province，065201)【abstract】Inherited bone marrow fail

3、ure syndromes are heterogeneous group of genetic disorders, which represent multiple clinical symptoms and classification.Recent advances in our understanding of these diseases have come from the identification of genetic lesions responsible for the disease and their pathways, and the method of gene

4、tic diagnosis has been used in our center, which helps the patients get correct diagnosis and appropriate treatment. This summary describe the symptoms, genetic mutations and treatments of IBMFS in detail, which may give favor for the progress fo IBMFS.【key words】children, Inherited bone marrow fail

5、ure syndromes, genetic mutation遺傳性骨髓衰竭綜合征（Inherited bone marrow failure syndromes, IBMFS）是一組罕見的遺傳異質(zhì)性疾病，多以骨髓造血衰竭、先天性多發(fā)畸形及易誘發(fā)腫瘤為表現(xiàn)的一組疾病。該病多因骨髓造血干細(xì)胞增殖、分化障礙及造血微環(huán)境異常等多種因素誘發(fā)，臨床上多見的疾病類型分為范可尼貧血(Fanconi anemia, FA)、先天性角化不良癥(dyskeratosiscongenital, DC)、Shwachman-Diamond綜合征(SDS)、先天性巨核細(xì)胞性發(fā)育不良血小板減少癥(CAMT)、先天性純紅細(xì)

6、胞再生障礙性貧血又名Diamond-Blackfan貧血(Diamond-Blackfan anemia, DBA)及重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥(severe congenital neutropenia, SCN,又名Kostmann neutropenia)。遺傳性骨髓衰竭綜合征的患兒多在出生或幼年時發(fā)病，部分患者可在成年發(fā)病。臨床表現(xiàn)多為1).進(jìn)行性出現(xiàn)一系或多系血細(xì)胞減少，或表現(xiàn)為典型的再生障礙性貧血，如FA和DC;也可表現(xiàn)為一系或多系造血異常，臨床上表現(xiàn)急性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征、大細(xì)胞性貧血、無法解釋的高胎兒血紅蛋白（HbF）血癥。2).可伴有多發(fā)性

7、先天畸形，表現(xiàn)為出生時的軀體畸形，眼耳畸形、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、指甲細(xì)薄畸形等，然而，三分之一患者無軀體畸形。3）癌癥傾向：如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、婦科鱗狀細(xì)胞癌、食道癌、肝臟腫瘤、顱腦腫瘤、皮膚腫瘤及腎臟腫瘤。典型的IBMFS患者的特征性臨床表現(xiàn)、明確的家族史是診斷該病的重要依據(jù)1，但在實際臨床工作中，也有很多IBMFS患者缺乏特征性表現(xiàn)，給臨床診斷帶來困難。近年來，隨著對IBMFS各類疾病致病機(jī)制和分子通路的深入認(rèn)識，相關(guān)基因突變的成功檢測，一些臨床實驗室檢測和基因鑒定技術(shù)已逐漸完善，不僅提高了IBMFS的診斷正確率，也為探索新的治療方法提供了平臺2。一、范可尼貧血范可尼貧血是IBMFS中最常見的

8、一種遺傳病，全球發(fā)病率為3/10000003。臨床表現(xiàn)為先天性多發(fā)畸形，進(jìn)行性骨髓衰竭和癌癥易感性，患兒多在成長過程中易患有急性白血病、頭頸部的鱗狀上皮細(xì)胞癌和宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌4-6。FA的患兒通常在出生的時候存在多發(fā)畸形，多表現(xiàn)為VATER相關(guān)特征，即同時存在軀干畸形、鼻道閉鎖、心臟畸形、氣管食管瘺、食管合并十二指腸閉鎖、腎臟畸形、四肢畸形特別是拇指畸形、小頭畸形中的3種或更多特征表現(xiàn)7。也有患兒缺乏先天畸形表現(xiàn)，僅在出生時檢測外周血中血細(xì)胞偏大，而無細(xì)胞減少表現(xiàn)，后在成長過程中逐漸出現(xiàn)血小板減少及粒細(xì)胞減少。一些非典型表現(xiàn)（如骨髓發(fā)育不良）的患者往往到成人時才診斷明確。缺乏先天畸形的患者

9、骨髓衰竭發(fā)生較晚，甚至不會發(fā)展成為骨髓衰竭。所以對于缺乏先天畸形，非特異的血象及骨髓象改變的FA患者，早期診斷是非常困難的。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對FA的致病機(jī)制及分子通路的認(rèn)識逐漸深入，截止2012年7月已發(fā)現(xiàn)了15個致病相關(guān)的FA基因(FANCA-FANCP). 這15個相關(guān)的FA基因的一個或多個基因突變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)障礙，增加染色體易脆性，誘發(fā)染色體異常核型的出現(xiàn)，從而進(jìn)展為FA的臨床表現(xiàn)，增加了癌癥的易感性8-10。25%的FA患兒在不同年齡段發(fā)生腫瘤，包括急性白血病、骨髓增生綜合征及實體瘤11-13。FA患兒發(fā)生急性白血病的幾率遠(yuǎn)高于正常人群，并且年齡偏小，國外FA回顧性研究顯示

10、27%的FA患兒在診斷白血病前未明確診斷FA, FA發(fā)展成急性白血病的中位年齡為14歲，29歲發(fā)生急性白血病的概率為37%，與普通人群急性白血病構(gòu)成不同的是，94%的FA患者為AML，而非84%的急性白血病為ALL13, 至今為止，國際范可尼貧血登記中僅有7例FA患者患有ALL的報道13-15。染色體脆性試驗是診斷FA的金標(biāo)準(zhǔn)。FA細(xì)胞對交聯(lián)劑異常敏感，當(dāng)FA患者的淋巴細(xì)胞暴露于雙環(huán)氧丁烷(DEB)或絲裂霉素C(MMC)DNA交聯(lián)劑時，染色體脆性增加并發(fā)生斷裂。在FA患者的細(xì)胞遺傳學(xué)分析中，最常見的染色體異常為+1q,+3q,7q-,-7,+13q,20q-16。而存在-7的FA患兒更易發(fā)展為

11、AML或MDS，預(yù)后極差17。FA患兒的免疫功能是嚴(yán)重抑制的，B細(xì)胞功能障礙可能是FA患者體內(nèi)免疫逃避，誘發(fā)腫瘤的誘因之一。Elisabeth等人于2013發(fā)表的多中心FA患兒免疫系統(tǒng)評估的文章中提到，F(xiàn)A患兒的外周總淋巴細(xì)胞計數(shù)，B細(xì)胞，NK細(xì)胞均較正常對照組明顯下降，CD3陽性T細(xì)胞、原始T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞較正常對照組有所增加。FA患兒血清中IgG, IgM明顯下降，IgA水平增高，TGF-和IL-6水平增高，sCD40L水平下降18。近年來，對FA相關(guān)基因的研究不斷深入，F(xiàn)ANC-A突變最多見（約70%），其次為FANC-C和TANG-G，我中心目前已可檢測4種FA突變基因，并與臨床表現(xiàn)

12、相符，同時，我中心也發(fā)現(xiàn)FA患者體內(nèi)存在多個FA相關(guān)基因突變的現(xiàn)象，多位點基因突變相關(guān)臨床意義有待長期觀察及大樣本研究。FA的治療效果差，中位生存年齡為20-30歲，骨髓衰竭為其最常見的致死原因。造血干細(xì)胞移植(HSCT)是治療FA的唯一選擇。由于FA細(xì)胞對化療藥物（如環(huán)磷酰胺、白消安等）極為敏感，同時全身放療會嚴(yán)重?fù)p壞FA細(xì)胞，常規(guī)預(yù)處理方案會導(dǎo)致很高的病死率，所以FA的預(yù)處理方案需要選擇毒性較小的藥物如氟達(dá)拉濱，同時減少藥物劑量。然而FA導(dǎo)致的血液系統(tǒng)之外的癥狀無法通過HSCT改善，并且HSCT后實體瘤的發(fā)生率明顯增高，特別是出現(xiàn)在嚴(yán)重的移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）的FA患者中19。部分F

13、A患兒對雄激素有效，雄激素能同時提高紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板的計數(shù)，國外某些中心對早期診斷的FA患兒行基因治療也有一定的療效，可改善患兒全血細(xì)胞減少的癥狀，但無法降低FA易感腫瘤的危險性。同時基因轉(zhuǎn)染率低，無法達(dá)到穩(wěn)定的療效。二、先天性角化不良先天性角化不良是僅次于FA的IBMFS,又稱Zinsser-Engman-Cole綜合癥，其發(fā)病率大約為0.1/10萬20。臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜異常三聯(lián)征（指/趾甲營養(yǎng)不良、黏膜白斑病、皮膚網(wǎng)狀色素沉著）、進(jìn)行性骨髓衰竭及腫瘤易感性21-24。和FA一樣，DC患兒在病程發(fā)展中易患急性白血病、頭頸部的鱗狀上皮細(xì)胞癌。DC患兒死亡的主要原因是骨髓衰竭25。肺部纖

14、維化也是DC患兒常見的并發(fā)癥。伴有Hoyeraal-Hreidarsson綜合征或Revesz綜合征的DC患兒臨床表現(xiàn)較重，前者常伴有小腦發(fā)育不良，骨髓衰竭出現(xiàn)較早，后者見于有雙側(cè)視網(wǎng)膜滲出性病變的小齡患兒。DC較FA發(fā)病晚，平均發(fā)病年齡為14歲，DC患兒早期臨床表現(xiàn)往往缺失或不明顯，僅僅表現(xiàn)為再生障礙性貧血，導(dǎo)致診斷困難。DC是一種先天性遺傳病，最常見的DC為X連鎖隱性遺傳,約占30%，也存在常染色體隱性遺傳和常染色體顯性遺傳，還有50%患兒的遺傳特性不明確26。目前發(fā)現(xiàn)與DC相關(guān)的致病基因定位于Xq28和3q21-q28，相關(guān)突變基因主要包括DKC1、TERT、TERC、TINF2、NOP

15、10、NHP2、C16orf5726。這些基因的突變導(dǎo)致端粒酶復(fù)合物活性降低，端粒酶不能發(fā)揮延長端粒的作用，最終端粒過度縮短和造血干細(xì)胞自我復(fù)制能力下降引起DC的發(fā)生。導(dǎo)致DKC1突變基因位于X染色體上，主要編碼蛋白角化不良素，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)50多個相關(guān)突變，其中39個發(fā)生在外顯子，4個發(fā)生在非編碼區(qū)。大多數(shù)突變?yōu)閱蝹€堿基置換，主要發(fā)生在第2-6號和第9-12號外顯子，3號外顯子突變最多，已發(fā)現(xiàn)10個突變。目前30%的DC患兒中檢測到DCK1突變基因。DCK1基因突變，導(dǎo)致編碼蛋白角化不良素的功能異常，從而引起DC發(fā)病。TERC位于3號常染色體上，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。TERC編碼端粒酶復(fù)

16、合物RNA成分，對端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)的結(jié)合和端粒酶的催化活性十分重要。在人類端粒酶RNA的3端包括一個H/ACA區(qū)域，DC患者的初級成纖維細(xì)胞和淋巴母細(xì)胞的H/ACA核仁小RNA的功能不缺陷，但端粒酶活性下降，導(dǎo)致染色體端?？s短，染色體的不穩(wěn)定性增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y細(xì)胞27。目前已發(fā)現(xiàn)40多種不同的基因突變，主要表現(xiàn)為基因的異位和點突變。余下的突變基因均位于常染色體上，TERT見于5%-10%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳和常染色隱性遺傳，NOP10見于<1%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，NHP2見于<1%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，TI

17、NF2可見于15%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，C16orf57見于2%的DC患兒，表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。染色體脆性試驗，端粒長度測定可幫助DC的篩查，盡管端?？s短在很多骨髓衰竭包括獲得性再生障礙性貧血中可以見到，但DC患兒的端粒通常較其他基本短，特別是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，正常20歲的健康人端粒長度為7-8kb，而DC患兒端粒長度僅有3-5kb。目前DC無有效的治療手段，免疫抑制劑對DC患兒通常無效，50%-70%患兒對雄激素治療有反應(yīng)，也有報道對G-CSF和EPO有一過性療效。HSCT是唯一能根治的手段，由于DC患兒對化療藥物敏感，需再預(yù)處理方案上避免選擇損傷肺部的藥物，例如放療和

18、馬利蘭。然而HSCT移植后相關(guān)肺部并發(fā)癥發(fā)病率高，遠(yuǎn)期腫瘤發(fā)病幾率高，總體預(yù)后差28。近期隨著DC的突變基因的研究深入，基因治療DC可有望成為徹底治愈的新手段。三、Shwachman-Diamond綜合征(SDS)SDS是以胰腺外分泌不足和骨髓衰竭為最常見的臨床表現(xiàn)。此病極為罕見，至今全球報道約300例29,30，發(fā)病男性多于女性，發(fā)病年齡1-30歲，患兒可有發(fā)育差，骨形成遲緩，胰腺功能不全。血液系統(tǒng)異常最常見表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，約有88%-100%的患者在新生兒時期即可出現(xiàn)。64%-91%的患兒為間斷性，周期性發(fā)展。其次為貧血，約42%-80%的患者發(fā)病時可見貧血，貧血為正色素正細(xì)胞性貧血

19、，少數(shù)患者為大細(xì)胞性。網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低，44-80%的患者胎兒血紅蛋白出現(xiàn)增多。24%-88%的患者，可出現(xiàn)中度到重度的血小板減少。SDS的患者的骨髓造血也有不同程度的異常，紅系，粒系，巨核系可出現(xiàn)輕度病態(tài)造血，也有骨髓纖維化的報道。骨髓造血異常符合外周血象表現(xiàn)31。胰腺外分泌不足是SDS的特征性表現(xiàn)，主因胰泡發(fā)育不良以致胰臟功能不全，影像學(xué)可表現(xiàn)胰腺增大及脂肪占位，病理主要顯示胰臟腺泡被大量脂肪組織代替，而管道結(jié)構(gòu)相對正常。胰腺功能試驗證明胰腺分泌功能受損，多種酶分泌減少，包括脂肪酶、淀粉酶及胰蛋白酶原等，91%的患者可見血清胰蛋白酶原低，患者72小時糞便脂肪量增加，臨床癥狀表現(xiàn)為消化道吸

20、收不良和脂肪瀉，患者對脂溶性維生素吸收障礙，導(dǎo)致營養(yǎng)不良。50%患兒胰腺功能呢可隨年齡增長而有所改善，各種酶的生成可達(dá)到正常水平，但胰腺刺激試驗仍為陽性32。SDS患兒免疫功能低下，對病毒、細(xì)菌及真菌感染的抵抗力下降，嚴(yán)重的敗血癥常為致死的原因。Dror等對11例SDS患兒免疫功能進(jìn)行了前瞻性的檢查，發(fā)現(xiàn)10/11例淋巴細(xì)胞總數(shù)正常，9/11例B細(xì)胞有一種或多種缺陷，包括血漿IgG降低，B淋巴細(xì)胞下降，增生及產(chǎn)生特異性抗體的能力下降。7/9例T淋巴細(xì)胞異常，包括外周血T細(xì)胞總數(shù)下降，體外增生能力下降，5/6例外周血NK細(xì)胞總數(shù)下降，所有患兒中性粒細(xì)胞趨化性降低33。SDS患兒遠(yuǎn)期可誘發(fā)急性白血

21、病及MDS，也是SDS患兒死亡的主要原因。Dror和Freedman總結(jié)了24例SDS相關(guān)白血病患者，M6患者占25%，ALL少見。SDS為一種常染色隱性遺傳病。90%的SDS患者具有SBDS基因突變34。SBDS基因編碼一個高度保守的蛋白，廣泛表達(dá)于多種組織中。SBDS蛋白主要參與核糖體的生物合成，通過有絲分裂與紡錘體結(jié)合，參與肌動蛋白的聚合，發(fā)揮中性粒細(xì)胞趨化運動促進(jìn)作用。SBDS基因多定位于7q1135。通過突變基因的檢測可協(xié)助確診SDS.SDS的治療主要以補充胰腺分泌酶，低脂飲食，抗感染等對癥支持治療。HSCT是唯一能治愈的治療方法，但由于SDS患兒對化療藥物耐受性差，干細(xì)胞移植的預(yù)處

22、理方案的藥物劑量也因相應(yīng)減少。移植后排斥嚴(yán)重，移植相關(guān)死亡率高。四、Diamond-Blackfan貧血 Diamond-Blackfan貧血（DBA）又稱先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，是一組少見的遺傳性疾病。發(fā)病率約為1-5/106,為常染色體顯性遺傳。DBA也有先天畸形、骨髓衰竭和腫瘤易感性等特點，先天性畸形較輕，有顱面畸形、橈骨遺傳、心臟及腎臟畸形，泌尿道畸形等。21%有兩種以上畸形36。DBA患者也可表現(xiàn)為單純紅系造血障礙，嬰兒期發(fā)病。平均發(fā)病年齡為3個月，90%的患兒在1歲以內(nèi)就出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。紅系造血系統(tǒng)表現(xiàn)為正細(xì)胞性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少、骨髓紅系發(fā)育不良伴祖細(xì)胞缺乏，有核紅細(xì)

23、胞<5%,或伴血細(xì)胞巨幼樣變，粒系和巨核系可以正常。近年來，部分DBA患兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)伴有核糖體蛋白(ribosomal potein,RP)的異常，如RPS19、RPS24、RPS17、RPS7、RPL5、RPL11、RPL35a等。提示DBA的本質(zhì)可能為核糖體疾病。RPS19基因位于19q13.2，25%DBA患兒伴有RPS19基因突變，RPS19參與18SrRNA及40S小亞基的成熟，核糖體生成，在成熟的組織中表達(dá)水平低，但在增殖細(xì)胞較多的組織中，表達(dá)水平顯著增高，在紅系分化成熟過程中，RPS19表達(dá)逐漸減弱37。目前已發(fā)現(xiàn)82種病理性RPS19基因突變，包括無意義密碼子突變、錯義密碼

24、子突變、插入與缺失、剪接錯誤、缺失和重排37。RPS24基因位于10號染色體上，突變包括無意義密碼子和剪接錯誤。RPS17位于15號染色體上，RPS7位于2號染色體上，RPL5和RPL11基因位于1號染色體上，參與了5SrRNA的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和前rRNA的加工38。RPL35a基因位于3號染色體，參與28S與5.8SrRNA的加工過程，對于維持60S大亞基的正常生理作用起著主要的作用。部分DBA患兒對糖皮質(zhì)激素有效，但無法根治，并且長期服用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)大，僅40%患兒能堅持服藥。HSCT是目前根治DBA的唯一方法，同胞相合供體移植的5年生存率為87.5%，非血緣供體的移植預(yù)后較差39。目前通

25、過RPS19基因突變的動物模型研究發(fā)現(xiàn)，RPS19缺陷可活化p53蛋白家族，從而導(dǎo)致發(fā)育畸形和紅細(xì)胞生存障礙。未來p53靶向治療可能成為治愈DBA的新方向。五、先天性巨核細(xì)胞性發(fā)育不良血小板減少癥(CAMT)先天性巨核細(xì)胞性發(fā)育不良血小板減少癥為少見的常染色體隱性遺傳，發(fā)病年齡小，出生時表現(xiàn)為重度血小板減少，3-5年逐漸進(jìn)展為再生障礙性貧血，CAMT患兒骨髓巨核細(xì)胞減少或缺如，與其他IBMFS患兒不同，CAMT患兒很少伴有先天畸形。50%CAMT患兒5歲前進(jìn)展為全血細(xì)胞減少，也有進(jìn)展為AML/MDS的報道。幾乎所有的CAMT患兒體內(nèi)血清血小板生成素(TPO)水平增高，TPO對巨核細(xì)胞分化及造血

26、干細(xì)胞數(shù)量的維持起了很重要的作用。C-MLP基因編碼TPO受體，目前已發(fā)現(xiàn)C-MLP基因的突變示CAMT發(fā)病的原因40。C-MLP基因突變類型有移碼突變、無意突變、錯義突變。前2者突變類型患者病情進(jìn)展快，病情重，而錯義突變患者病情進(jìn)展緩慢，病情輕。目前治愈CAMT患兒的唯一方法依然是HSCT,本病移植相關(guān)毒性的發(fā)生率沒有增加，另外，血小板輸注、IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的應(yīng)用可改善血小板減少的情況。六、重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥(SCN)重癥先天性中性粒細(xì)胞減少癥是一種少見的先天性骨髓造血衰竭，表現(xiàn)為骨髓粒系成熟障礙，停滯在早幼粒/中幼粒細(xì)胞成熟階段，外周血中性粒細(xì)

27、胞缺乏，發(fā)病年齡小，出生后2個月至1歲發(fā)病，臨床表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞絕對值<0.5×109/L和反復(fù)細(xì)菌感染，該病患兒20歲后發(fā)生白血病累計發(fā)生率為25%以上。目前發(fā)現(xiàn)的該病主要有2個突變基因，一個是常染色體遺傳的ELA2，編碼中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase, NE)，NE發(fā)生突變時，可引發(fā)“未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response, UPR)”,導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡41。另一個示常染色體隱性遺傳的HAX1，編碼一種線粒體蛋白，其蛋白產(chǎn)物為一種Bcl-2家族相關(guān)抗凋亡蛋白，HAX1的突變活化促凋亡基因BAX,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡42。也有

28、在常染色體顯性遺傳及X連鎖隱性遺傳的文獻(xiàn)報道2。另外，在少數(shù)文獻(xiàn)中也有G6PC3、GFI1基因突變的報道43-44。G-CSF是治療SCN主要的手段，能大大改善SCN患者的預(yù)后， 90%SCN患兒有效，每年2.3%的SCN患兒轉(zhuǎn)換為MDS/AML,其危險度和FA、DC相似。對G-CSF治療無效或轉(zhuǎn)變?yōu)镸DS/AML的患兒，HSCT是唯一根治的方法45。綜上所述，先天性骨髓衰竭綜合征是一類臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的先天性疾病，典型的臨床表現(xiàn)和畸形僅見于部分IBMFS患兒，明確診斷在很大程度上需結(jié)合實驗室檢查和特異的基因突變測定。但目前人類對該類疾病的所有基因突變和分子生物學(xué)通路，骨髓衰竭發(fā)生的機(jī)制尚未完

29、全了解，治療方面，HSCT理想的預(yù)處理方案也需要大樣本臨床數(shù)據(jù)總結(jié)分析。基于分子病理基礎(chǔ)上的新的治療手段有待開拓。【參考文獻(xiàn)】1 DokalI,Vulliamy T. Inherited aplasticanaemias/bone marow failuresyndromes.Blood Rev,2008,22(3):141153. 2AlterBP. Diagnosis,genetics,andmanagementofinheritedbone marrow failure syndromes.HematologyAm SocHematolEducProgram.2007:29-3

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