鹽酸帕洛諾司瓊注射液-詳細(xì)說明書與重點.docx

1、鹽酸帕洛諾司瓊注射E英文名:PalonosetronHydrochlorideInjection漢語拼音：YanSuanPaLuoNuoSiQiongZhuSheYe【成份】本品主要成份為鹽酸帕洛諾司瓊，其化學(xué)名稱為：2-1-氮雜雙環(huán)(2.2.2)辛-3S-基-2,3,3aS,4,5,6-六氫-1H-苯并de異唆嗽-1-酮鹽酸鹽。分子式:C19H24N2OHCI,分子量:332.87。本品為鹽酸帕洛諾司瓊的滅菌水溶液。含有鹽酸帕洛諾司瓊、甘露醇、檸檬酸、檸檬酸鈉及乙二胺四乙酸二鈉。【性狀】本品為無色的澄明液體?！具m應(yīng)癥】1、預(yù)防重度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐；2、預(yù)防中度致吐化療引起的惡心、

2、嘔吐?！疽?guī)格】5ml:0.25mg【用法用量】推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg,注射時間為30秒以上。因?qū)︻l繁(每日連續(xù)或隔日交替)給藥的安全性和有效性未評價，因此不推薦7天內(nèi)重復(fù)用藥?！静涣挤磻?yīng)】據(jù)國外臨床研究報道：1374名成年患者參加了帕洛諾司瓊預(yù)防由中度或重度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結(jié)果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。發(fā)生率。2%的臨床不良反應(yīng)列表如下：在其它臨床研究中，單劑量用帕洛諾司瓊0.75mg時（推薦劑量的三倍），兩名患者產(chǎn)生嚴(yán)重的便秘：一例為在抑制術(shù)后惡心、嘔吐研究中，患者口服10ug/kg

3、帕洛諾司瓊；另一例為一名健康志愿者在藥代動力學(xué)研究中，靜脈注射0.75mg帕洛諾司瓊.心血管系統(tǒng)：發(fā)生率1%:間歇性的心動過速、心動過緩、低血壓；發(fā)生率1%:高血壓、心肌缺血、期外收縮、竇性心動過速、竇性心律失常、室上性期外收縮、QT間期延長。多數(shù)病例與帕洛諾司瓊的關(guān)系不明確。皮膚：發(fā)生率1%:過敏性皮炎、出疹。視力和聽力：發(fā)生率1%:運動病、耳鳴、眼刺激和弱視。胃腸系統(tǒng)：發(fā)生率1%:腹瀉；發(fā)生率1%:消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃腸）脹氣。全身：發(fā)生率1%:體弱；發(fā)生率1%:疲勞、發(fā)熱、潮熱和流感樣癥狀。肝臟：發(fā)生率1%:過性、無癥狀的AST和/或ALT、膽紅素升高。主要發(fā)生于高催吐化療的

4、患者。代謝：發(fā)生率1%:高鉀血癥；發(fā)生率1%:電解質(zhì)紊亂、高血糖、代謝性酸中毒、尿糖、食欲減退和厭食。骨骼肌肉系統(tǒng)：發(fā)生率1%:關(guān)節(jié)痛。神經(jīng)系統(tǒng)：發(fā)生率1%：頭暈；發(fā)生率1%:困倦，失眠，情緒亢進，感覺異常。精神系統(tǒng)：發(fā)生率1%：焦慮；發(fā)生率1%:欣快感。泌尿系統(tǒng)：發(fā)生率1%:尿潴留。血管系統(tǒng)：發(fā)生率1%:靜脈變色、靜脈擴張?！窘伞拷糜谝阎獙υ撍幬锘蛩幬镏腥魏谓M份過敏的患者?！咀⒁馐马棥窟^敏反應(yīng)可能發(fā)生于對其它選擇性5-HT3受體拮抗劑過敏者。國外文獻報道，在192名心臟功能缺陷患者的III期臨床研究中已證明帕洛諾司瓊是安全的，但是對于患有或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期延長的病人，尤其是QTc延

5、長的病人應(yīng)謹(jǐn)慎使用帕洛諾司瓊°這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥患者，服用利尿藥而導(dǎo)致電解質(zhì)異常者，先天性QT綜合癥的患者，服用抗心律失?；蚱渌幬飳?dǎo)致QT間期延長的患者，和給予累積高劑量蕙環(huán)類藥物治療者。在三個關(guān)鍵性試驗中，在基線和帕洛諾司瓊或?qū)φ账帲ò旱に经偦蚨嗬经偅┙o藥后24小時進行心電圖檢測，在其中一個分組給藥后15分鐘還進行了心電圖檢測。出現(xiàn)QT和QTc間期改變（絕對值500msec或自基線的變化60msec）患者的百分比（vl%）與對照藥物組（昂丹司瓊或多拉司瓊）的結(jié)果相似?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】尚未在妊娠婦女中進行充分的隨機對照臨床試驗，也沒有妊娠期或分娩期婦女使用過

6、帕洛諾司瓊，因此對其對母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應(yīng)慎用本品。帕洛諾司瓊是否通過乳汁分泌尚不明確。鑒于多數(shù)藥物均經(jīng)人體乳汁排泄，對乳兒有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且在大鼠致癌作用研究發(fā)現(xiàn)有潛在致癌作用。因此，應(yīng)充分考慮使用藥物的必要性之后，來決定是否停止哺乳或停止用藥?！緝和盟帯?8歲以下的患者用本品的安全性和有效性尚未經(jīng)研究確定?！纠夏昊颊哂盟帯繐?jù)文獻報道：帕洛諾司瓊在1374名成年癌癥患者的臨床研究中，其中，316（23%）例涵5歲，71例（5%）N75歲。除某些老年個體較為敏感以外，帕洛諾司瓊用于老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面無差別。因此，老年患者用帕洛諾司瓊無需調(diào)整劑量和特

7、殊監(jiān)護?！舅幬镞^量】尚無已知的帕洛諾司瓊的解毒劑，因此藥物過量時應(yīng)該用支持療法。在帕洛諾司瓊劑量探索研究中，50名成人癌癥患者給予90口g/kg的劑量（相當(dāng)于6mg的固定劑量），接近推薦劑量0.25mg的25倍。該劑量組產(chǎn)生的不良反應(yīng)事件與其它劑量組相似，未見劑量依賴性。盡管未進行過透析治療的研究，但是由于帕洛諾司瓊具有較大的分布容積，故透析不可能作為有效的治療藥物過量手段。大鼠和小鼠單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊的致死量為30mg/kg（按體表面積換算，大鼠和小鼠的劑量分別相當(dāng)于人體推薦劑量的947和474倍），主要中毒癥狀為驚厥、喘息、膚色蒼白、發(fā)蛇、虛脫?！九R床試驗】以下數(shù)據(jù)主要來自于國外研究

8、文獻在三項III期臨床研究和一個II期臨床研究中，分別評價了帕洛諾司瓊單劑量注射劑預(yù)防中度和重度致吐化療導(dǎo)致的急性和延遲性惡心嘔吐的治療效果；在這些雙盲臨床研究中，評價化療后至少120hr的完全緩解率（無嘔吐發(fā)作和不需藥物治療）和其它療效參數(shù)；以及進行重復(fù)化療中帕洛諾司瓊的安全性和有效性評價。中度致吐化療兩個III期雙盲臨床試驗，臨床研究病例數(shù)為1132,在中度致吐化療之前30分鐘，給予單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊和單劑量肯爭脈注射昂丹司瓊（研究1）或多拉司瓊（研究2）。其所用化療藥物包括卡鉆、順鉗W50mg/m2,環(huán)磷酰胺1500mg/m2,阿霉素25mg/m2、表阿霉素、伊立替康、甲氨蝶吟25

9、0mg/m2o研究1中不給予預(yù)防性的皮質(zhì)類固醇。研究2中只有4-6%的病人給予皮質(zhì)類固醇。該研究中77%的患者為女性，65%為白人，54%為初次化療者。其平均年齡為55歲。重度致吐化療II期雙盲臨床試研究中，161例初次化療患者接受重度致吐化療（順鉗N70mg/m2或環(huán)磷酰胺U00mg/m2）°對其單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.3-90pg/kg（與0.1mg-6mg的固定劑量相當(dāng)）的療效進行了評價。未預(yù)防性給予皮質(zhì)類固醇藥物。試驗數(shù)據(jù)分析顯示，0.25mg帕洛諾司瓊為抑制重度致吐化療引起的急性惡心嘔吐的最低有效劑量。在包括667名患者的III期雙盲臨床試驗中，比較了重度致吐化療（順箱

10、260mg/m2、環(huán)磷酰胺1500mg/m2、達卡巴嗪）前30分鐘單次靜脈給予帕洛諾司瓊和昂丹司瓊（研究3）的療效，67%的患者化療前聯(lián)合應(yīng)用皮質(zhì)類固醇類藥物，51%的病人為女性，60%為白人，初次化療者占59%,平均年齡為52歲。臨床結(jié)果III期臨床中，帕洛諾司瓊預(yù)防急性期（0-24hr）嘔吐的評價結(jié)果見表7,預(yù)防延遲期（24-120hr）嘔吐的評價結(jié)果見表8,總體（0-120hr）預(yù)防嘔吐評價結(jié)果見表9。研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)用中度或重度致吐化療的患者的急性惡心、嘔吐。研究3中，伴用預(yù)防性皮質(zhì)類固醇類藥物可增強療效。無充分證據(jù)表明帕洛諾司瓊預(yù)防急性期的惡心嘔吐比其它5-H

11、T3受體拮抗劑有臨床優(yōu)越性。研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)中度致吐化療有關(guān)的延遲性惡，。、嘔吐。研究表明，帕洛諾司瓊可有效預(yù)防初次和重復(fù)中度致吐化療后120hr（5天）的惡心、嘔吐?！舅幚矶纠怼克幚碜饔门谅逯Z司瓊為親和力較強的5-HT3受體選擇性拮抗劑，對其它受體無親和力或親和力較低o5-HT3受體位于延髓最后區(qū)的催吐化療感受區(qū)中央和周圍的迷走神經(jīng)末梢?；熕幬锿ㄟ^刺激小腸嗜銘細(xì)胞釋放5-HT,5-HT再激活迷走傳入神經(jīng)的5-HT3受體，產(chǎn)生嘔吐反射。毒理研究致癌性CD-1小鼠的104周的致癌性研究中，動物經(jīng)口給予10、30和60mg/kg/d的帕洛諾司瓊治療，結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊無

12、致癌性。最高試驗劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊的系統(tǒng)暴露量（血漿AUC）為人類推薦靜脈給予0.25mg帕洛諾司瓊后暴露量（AUC=29.8ng.h/ml）的150-289倍。在SD大鼠104周的致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分別經(jīng)口給予15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d的帕洛諾司瓊，最高給藥劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊系統(tǒng)暴露量（血漿AUC）為人類推薦給藥劑量暴露量的137-308倍。使用帕洛諾司瓊導(dǎo)致雄性大鼠中良性腎上腺嗜銘細(xì)胞瘤和良惡性混合的嗜銘細(xì)胞瘤發(fā)病率上升，胰腺胰島細(xì)胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂體瘤的發(fā)病率上升，而在雌性大鼠中，則會導(dǎo)致肝細(xì)胞腺瘤和肉瘤的發(fā)生，甲狀腺C-

13、細(xì)胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的發(fā)病率上升。致突變性細(xì)菌Ames試驗、中國倉鼠卵巢細(xì)胞致突變試驗、體外肝細(xì)胞無序DNA合成（UDS）試驗或小鼠的微核試驗表明，帕洛諾司瓊無致突變毒性。但是，帕洛諾司瓊對中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體有畸變作用。生殖毒性大鼠口服給藥劑量為60mg/kg（根據(jù)體表面積計算，約為人推薦靜脈注射劑量的1894倍）時，對雌雄大鼠的生育力和生殖力均無影響?！舅幋鷦恿W(xué)】1、國內(nèi)研究本品在12例男性健康受試者靜脈滴注不同劑量（0.25、0.75和1.5mg）,其Cmax、AUC與給藥劑量呈線性關(guān)系；靜脈滴注0.25mg帕洛諾司瓊后Cmax為1.067±0.353ng/mL,A

14、UC為44.323±19.372ngxh/ml,Vd為4.494±1.433L,tl/2為43.025±12.554h,CL為6.58±2.35L/h02、國外研究文獻健康志愿者和癌癥患者分別靜脈給予帕洛諾司瓊后，隨著藥物在體內(nèi)緩慢消除，血藥濃度開始下降。無論是健康志愿者還是癌癥患者，平均最大血藥濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC08）,在0.3-90口g/kg的劑量范圍內(nèi)均呈劑量相關(guān)性。六名癌癥患者單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊3pg/kg（或0.21mg/70kg）,其最大血藥濃度為5.6±5.5ng/ml,平均AUC為35.8±

15、20.9nghr/mlo分布：帕洛諾司瓊的表觀分布容積為8.3±2.5L/kg.血漿蛋白結(jié)合率約為62%。代謝：帕洛諾司瓊通過多種途徑代謝，約50%的主藥代謝為N-去氧帕洛諾司瓊和6-S-羥基帕洛諾司瓊，這兩種代謝產(chǎn)物各自拮抗5-HT3受體的活性不到帕洛諾司瓊的1%。體外代謝研究表明，以CYP2D6為主要代謝酶，其次CYP3A和CYP1A2也參與了帕洛諾司瓊的代謝。但是，CYP2D6的快代謝者和慢代謝者的臨床藥代動力學(xué)參數(shù)無明顯差別。排泄：單劑量靜脈給予10pg/kgl4C標(biāo)記的帕洛諾司瓊，144h后，出現(xiàn)在尿液中的放射標(biāo)記物約占給藥劑量的80%,其中，帕洛諾司瓊約給藥劑量的40%為

16、。健康志愿者中全身清除率為160±35ml/h/kg,腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg,平均終末消除半衰期為40hro老年患者：群體藥代動力學(xué)分析及臨床安全性和有效性資料顯示，N65歲的老年患者與年輕患者（18-64歲）之間無差異。因此，老年患者無需調(diào)整劑量。不同種族：24名日本健康志愿者進行了藥代動力學(xué)研究，靜脈給予3-90Pg/kg劑量范圍的帕洛諾司瓊，其全身清除率比白種人高25%,但不需調(diào)整劑量。黑種人帕洛諾司瓊藥代動力學(xué)研究尚不充分。腎損傷患者：輕至中度的腎損傷不會顯著影響帕洛諾司瓊的藥代動力學(xué)參數(shù)，重度腎損傷患者較健康志愿者的系統(tǒng)暴露量增高約28%O因此，不同程度的腎損傷患者均無需調(diào)整劑量°肝損傷患者與健康志愿者相比，肝臟損害對帕洛諾司瓊?cè)砬宄薀o顯著影響，因此，不同程度的肝損傷患者均無需調(diào)整劑量?！舅幬锵嗷プ饔谩颗谅逯Z司瓊的體內(nèi)消除途徑包括經(jīng)腎分泌及多種CYP酶參與的。體外進一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是CYP1A2.CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、