原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理和檢查

1、翁吉安原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理和檢查概述原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的要緊成份，一樣由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥稱為無菌原料藥。無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料藥常用于注射劑，通?？芍苯亓水?dāng)分裝成注射劑。注射用原料藥不一定是無菌原料藥。原料藥的生產(chǎn)過程包括下面幾種類型：1、化學(xué)合成。大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺喀咤。2、提取。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。3、發(fā)酵。多數(shù)的抗生素差不多上來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。4、上述工藝組合。如半合成抗生素、苗體激素

2、等。原料藥與制劑的區(qū)不有關(guān)于藥物制劑而言，原料藥的生產(chǎn)過程有其自身的特點(diǎn)，原料藥的生產(chǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和生物變化過程，具有較為復(fù)雜的中間操縱過程，生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，從而通常需要有純化過程，不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同，同一反應(yīng)當(dāng)設(shè)備常用于不同的反應(yīng)。隨著科技的進(jìn)展，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)越來越多地應(yīng)用于原料藥的生產(chǎn)，但由于認(rèn)知的限制，有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚沒有完全搞清。原料藥與制劑的區(qū)不原料藥的工藝復(fù)雜、多樣，一些工藝過程專門長(zhǎng)，如爸體激素，一些則比較短，如提取。一樣來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制那個(gè)過程，該過程的要緊目的確實(shí)是要除去在原料藥中的雜質(zhì)

3、。原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個(gè)個(gè)的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個(gè)個(gè)的單元化工操作進(jìn)行的。一樣來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料專門少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，但在原料藥生產(chǎn)過程中，物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化是經(jīng)常發(fā)生的。原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素阻礙原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素有原料藥的雜質(zhì)水平（有關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無機(jī)雜質(zhì)）、有關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)固性和可能的污染和交叉污染。要基于對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的良好明白得，了解阻礙原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會(huì)應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來客觀地評(píng)判原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)質(zhì)量治理是否適于原料藥的質(zhì)量操縱，確保原料藥的質(zhì)量、安全性和有效性。機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生

4、差不多要求與制劑相同。但原料藥生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有專門大不同，對(duì)人員的要求也有所不同。從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)同意原料要生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，要緊是指專業(yè)的化工知識(shí)和安全環(huán)保知識(shí)。無菌原料藥生產(chǎn)人員應(yīng)同意微生物知識(shí)和無菌知識(shí)的培訓(xùn)。專門崗位人員，必須強(qiáng)制性地取得監(jiān)管部門頒布的專門培訓(xùn)上崗證方可上崗（如生產(chǎn)安全監(jiān)管部門）。機(jī)構(gòu)人員與衛(wèi)生的檢查檢查員一樣會(huì)看重檢查：1、微生物檢驗(yàn)和無菌檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、資歷和實(shí)踐體會(huì)是否足夠2、無菌操作人員是否明白得無菌區(qū)域和潔凈級(jí)不的區(qū)不，是否進(jìn)行了足夠的無菌和微生物專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)。3、每次進(jìn)入無菌區(qū)域是否有新的無菌服，無菌服是否密封，是否有標(biāo)識(shí)標(biāo)明有效期；4、無

5、菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情形，人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，并應(yīng)納入批檔案，作為評(píng)估產(chǎn)品無菌狀態(tài)的重要依據(jù)；5、無菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過濾；所用清潔工具是否經(jīng)清潔滅菌后傳入無菌操作區(qū)，使用后是否趕忙傳出無菌操作區(qū)，在無菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。廠房與設(shè)施原料藥廠房的總體布局要求考慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。生產(chǎn)原料藥和中間體的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和施工應(yīng)該便于適合一定類型和時(shí)期生產(chǎn)清潔、愛護(hù)保養(yǎng)和操作。設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)該最大限度低減少潛在的交叉污染。為了幸免混淆和交叉污染，廠房和設(shè)施應(yīng)該具有足夠的空間以有

6、序布置設(shè)備和擺放物料。廠房與設(shè)施原料藥生產(chǎn)的廠房差不多上能夠分三個(gè)部分，一樣化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔助區(qū)域。化工生產(chǎn)區(qū)一樣不考慮潔凈咨詢題，在設(shè)計(jì)上一樣要緊考慮的是化工生產(chǎn)安全咨詢題。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級(jí)不的要求。關(guān)于生產(chǎn)非腸道注射用非無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境考慮與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。廠房與設(shè)施在設(shè)計(jì)、建筑、升級(jí)改造和運(yùn)行時(shí)應(yīng)考慮下列要求： 原料藥的預(yù)定用途； 廠房設(shè)施的用途； 對(duì)工藝的明白得； 原料藥的特點(diǎn)研究； 識(shí)不關(guān)鍵工藝步驟，關(guān)鍵操作單元和關(guān)鍵工藝參數(shù)； 潛在的污染； 防護(hù)級(jí)不； GMP適用于原料藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)； 原料藥的預(yù)定用途。廠房與設(shè)施對(duì)一些專門品種如青霉素類、強(qiáng)致敏

7、性藥物、某些爸體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應(yīng)分不在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。廠房與設(shè)施易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。使用有機(jī)溶劑或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情形下，這些區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。廠房和設(shè)施無菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設(shè)置合理的消毒滅菌設(shè)施，無菌生產(chǎn)工序的設(shè)施設(shè)備應(yīng)能盡可能地幸免人員直截了當(dāng)接觸藥品的操作。與無菌制劑生產(chǎn)相比，無菌原料藥的生產(chǎn)過程中有更多的暴露環(huán)

8、節(jié)，無菌風(fēng)險(xiǎn)更大,專門要注意離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌成效和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施。水系統(tǒng)在中國(guó)，非無菌原料藥的非精制時(shí)期生產(chǎn)用水應(yīng)至少符合中國(guó)飲用水的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，精制工藝用水應(yīng)至少符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。除了符合法規(guī)中關(guān)于工藝用水的強(qiáng)制性規(guī)定外，企業(yè)應(yīng)能證明，原料藥生產(chǎn)中使用的水適合預(yù)定的用途和工藝的要求。水系統(tǒng)水的適宜性取決于原料藥的生產(chǎn)時(shí)期、原料藥有關(guān)制劑的作用途徑（如注射、口服、外用等）和原料藥的性質(zhì)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明工藝用水對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有負(fù)面阻礙。如果飲用水尚不能滿足原料藥非精制時(shí)期的工藝要求，而需要更高的化學(xué)和/或微生物學(xué)水質(zhì)指標(biāo)時(shí)，

9、應(yīng)制定合適的理化特性、微生物總數(shù)、有害生物和/或內(nèi)毒素養(yǎng)量標(biāo)準(zhǔn)。去離子水是原料藥生產(chǎn)中常用的一種工藝用水。去離子水的生產(chǎn)工藝一樣能對(duì)水中的離子進(jìn)行有效操縱。當(dāng)非無菌原料藥生產(chǎn)廠打算或者聲稱該工藝用水適用于生產(chǎn)無菌藥品時(shí)，則最終分離和精制時(shí)期的用水應(yīng)作細(xì)菌總數(shù)、操縱菌和內(nèi)毒素的監(jiān)測(cè)和操縱?？照{(diào)凈化系統(tǒng)有些企業(yè)對(duì)空調(diào)凈化系統(tǒng)氣流方向的設(shè)計(jì)原則有一些誤解，例如將潔凈走廊的壓差設(shè)計(jì)得比功能間都要低，期望所有功能間（不論是否生產(chǎn)同一品種）產(chǎn)生的粉塵等污染物都跑到潔凈走廊里去，然后經(jīng)排風(fēng)直截了當(dāng)排掉（或者更糟糕的是經(jīng)回風(fēng)循環(huán)到空調(diào)系統(tǒng)中去）。這種設(shè)計(jì)增加了粉塵等污染物擴(kuò)散的機(jī)會(huì)和產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。原料藥

10、企業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)氣流方向設(shè)計(jì)的差不多原則是防止有暴露操作功能間的粉塵等污染物擴(kuò)散到其他區(qū)域，交叉污染其他功能間，一樣情形下潔凈走廊應(yīng)該是最潔凈（壓強(qiáng)最高）的區(qū)域，能有效操縱功能間產(chǎn)生的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。潔凈走廊對(duì)工具和清潔器具的待清潔間應(yīng)保持相對(duì)正壓；工具和清潔器具的待清潔間對(duì)已清潔間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。專門情形下，如果有必要采納其他的氣流方向組織原則，應(yīng)有科學(xué)合理的講明和證明。粉塵應(yīng)朝一個(gè)方向進(jìn)行收集，并有適當(dāng)除塵過濾，以操縱污染風(fēng)險(xiǎn)。除塵裝置的設(shè)計(jì)應(yīng)綜合考慮氣流方向和壓差的要求，應(yīng)通過適當(dāng)措施幸免局部除塵裝置運(yùn)行時(shí)破壞潔凈室壓差系統(tǒng)和氣流方向，甚至造成潔凈室對(duì)外部環(huán)境形成相對(duì)負(fù)壓的情形。廠房與設(shè)施

11、的檢查檢查員在檢查原料藥廠房設(shè)施時(shí)，一樣會(huì)著重檢查防止污染的設(shè)施是否合適和到位。精制、干燥、包裝工序的潔凈級(jí)不是否符合要求；一些專門品種是否分不在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)；使用有機(jī)溶劑或產(chǎn)生有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)是否考慮防爆、防毒的有效措施，這種情形下，這些區(qū)域是否保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不循環(huán)使用：原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放是否有防止倒灌的措施。廠房與設(shè)施的檢查關(guān)于無菌原料藥的檢查：1、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴(yán)格分開；2、無菌區(qū)域和非無菌空調(diào)系統(tǒng)是否獨(dú)立；無菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否設(shè)置熏蒸消毒設(shè)施；3、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間的

12、傳遞窗是否帶層流；物料進(jìn)出是否采取單向。4、純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時(shí)刻；有關(guān)檢測(cè)指標(biāo)是否設(shè)置戒備限和行動(dòng)限；注射用水溫度操縱是否符合要求；純化水和注射用水管道是否相通；5、壓縮空氣和氮?dú)庀到y(tǒng)是否定期檢測(cè)；終端過濾是否定期做完整性試驗(yàn)和定期更換；6、是否有報(bào)警裝置以幸免傳遞窗、滅菌柜在無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域兩側(cè)的門同時(shí)打開；7、傳送帶是否在符合潔凈級(jí)不的區(qū)域之間穿過；8、產(chǎn)品和組分直截了當(dāng)暴露的區(qū)域是否有100級(jí)層流愛護(hù)或密閉愛護(hù);9、無菌操作區(qū)是否設(shè)置水池和地漏；10更衣室和物料緩沖間是否設(shè)連鎖裝置或報(bào)警裝置；11、除菌過濾器

13、是否使用2只過濾器串聯(lián)。設(shè)備原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，具大多數(shù)為薄壁的設(shè)備。在這些設(shè)備中反應(yīng)罐與儲(chǔ)罐占了專門大的比例。其它設(shè)備大多是分離與輸送等輔助設(shè)備，如過濾、蒸儲(chǔ)、真空、壓縮氣體，加熱等。常用設(shè)備要緊有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取設(shè)備、結(jié)晶設(shè)備、離心過濾設(shè)備和干燥設(shè)備等。由于物料性質(zhì)的約束，設(shè)備的材質(zhì)多種多樣，如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。設(shè)備設(shè)備運(yùn)行所需的任何物料，如洗滌劑、加熱液或冷卻劑，不得與中間產(chǎn)品或原料藥直截了當(dāng)接觸，應(yīng)盡可能使用食用級(jí)的洗滌劑和油類。原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道能夠安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有幸免污染的措施。應(yīng)該按書

14、面規(guī)程和打算對(duì)中間體和原料藥的質(zhì)量有關(guān)的操縱、稱量、測(cè)量、監(jiān)控和測(cè)試設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)。與中間體和原料藥的質(zhì)量無關(guān)的計(jì)量器具可不校驗(yàn)，但必須事先有相應(yīng)的文件規(guī)定。難以清潔的特定類型的設(shè)備能夠?qū)Ｓ糜谔囟ㄖ虚g產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。設(shè)備設(shè)備的清潔1、同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或時(shí)期性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)刻定期對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的顯現(xiàn)和遺留。如有阻礙原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行完全的清潔，以防止交叉污染。2、非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行完全的清潔，以防止交叉污染。設(shè)備多功能設(shè)備的清潔是防止原料藥交叉污染的關(guān)鍵，清潔

15、的限度要求與設(shè)備所生產(chǎn)的原料藥中間體有關(guān)。一樣原料藥精干包共用設(shè)備的清潔要求最高，不同活性物質(zhì)相互產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最大，精干包有關(guān)設(shè)備（如干燥設(shè)備、粉碎設(shè)備）通常不易清潔，因此選用設(shè)備時(shí)要盡可能考慮在線清洗系統(tǒng)，除了進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證外，建議在更換產(chǎn)品時(shí)要進(jìn)行殘留物的日常監(jiān)控。共用設(shè)備生產(chǎn)不同原料藥的中間體的清潔要求次之，但仍要嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證。共用設(shè)備生產(chǎn)同一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最小，但必要時(shí)仍要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。設(shè)備的檢查檢查員一樣重點(diǎn)檢查工藝設(shè)備能否適合工藝規(guī)程中各項(xiàng)工藝參數(shù)的要求，多功能設(shè)備的清潔是否能達(dá)到防止原料藥交叉污染的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的愛護(hù)保養(yǎng)是否

16、符合原料藥生產(chǎn)的要求。設(shè)備的檢查關(guān)于無菌原料藥還應(yīng)檢查：無菌過濾器的完整性試驗(yàn)是否符合要求;離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌成效和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施是否合適；滅菌柜是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄裝置，其能力是否與生產(chǎn)批量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期驗(yàn)證，驗(yàn)證是否包括空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產(chǎn)時(shí)的裝載方式是否與驗(yàn)證時(shí)的一樣；凍干機(jī)是否有通過批準(zhǔn)的裝載模式，是否有在線清洗和消毒功能，排水口是否合適的水封。物料治理原料藥生產(chǎn)中用的原料從其來源上分大致有下面幾個(gè)類不：差不多化工原料。這類原料占絕大多數(shù)，如生產(chǎn)鹽酸硫胺的起始物料是用于生產(chǎn)睛侖的丙烯睛，生產(chǎn)中的輔助原料，如鹽酸、燒堿、硫酸就更是

17、來自于化工行業(yè)了。來源于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。這類物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些確實(shí)是生產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)爸體激素用的薯茄皂苴確實(shí)是來自薯薪。物料治理原料藥廠的物料是多種多樣的，即使同一個(gè)物料也可能由于應(yīng)用的崗位不同而有不同的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。在原料藥廠要專門注意其原料的規(guī)格可能不是一個(gè)技術(shù)指標(biāo)，而是一個(gè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。一些時(shí)候原料的噸位專門大，如生產(chǎn)維生素C用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時(shí)候用量卻專門小，如在氯霉素生產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙醇反應(yīng)的氯化高汞。物料治理原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)判體系。關(guān)鍵原料要緊指阻礙原料藥質(zhì)量的起始原料、重要的試劑、催化劑和精制用溶劑等。用于原料

18、的質(zhì)量要求不同，因此對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)判應(yīng)著重放在生產(chǎn)小試結(jié)果和往常生產(chǎn)情形的分析評(píng)判上。物料流淌的原則進(jìn)入潔凈的區(qū)域的原輔料、包裝材料，應(yīng)有清潔措施。可設(shè)置原輔料外包裝清潔室、包裝材料清潔室、滅菌室等。潔凈室或滅菌室之間應(yīng)當(dāng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜）。生產(chǎn)過程中廢棄物出口不應(yīng)與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣閘或傳遞窗（柜），宜單獨(dú)設(shè)置廢棄物傳遞裝置。物料清潔室與清潔室（區(qū)）之間應(yīng)當(dāng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材料和其他物品。傳遞窗（柜）兩邊的傳遞門，應(yīng)有防止同時(shí)被打開的措施，密封性好并易于清潔。傳遞窗（柜）的尺寸和結(jié)構(gòu)應(yīng)滿足傳遞物品的大小和重量所需要求。用于生產(chǎn)過程中產(chǎn)生

19、的易對(duì)生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生污染廢棄物的出口不宜與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣閘室或傳遞窗（柜），宜單獨(dú)設(shè)置專用的設(shè)施。物料治理每批原料的取樣應(yīng)該具有代表性。應(yīng)至少對(duì)每批物料進(jìn)行一項(xiàng)鑒不試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告能夠用來替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。至少應(yīng)對(duì)三批物料做全檢后，并于供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較，應(yīng)定期檢查供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它專門物料（如五氯化磷、疊氮化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一個(gè)部門的物料能夠免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。免檢應(yīng)講明理由并有正式記錄。新進(jìn)廠

20、溶劑與現(xiàn)有的儲(chǔ)蓄中的溶劑混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識(shí)，并經(jīng)檢驗(yàn)測(cè)試合格后才能予以混合放行?；旌秃蟮娜軇?yīng)定期進(jìn)行抽檢。物料治理為幸免來自梢車所致的交叉污染，應(yīng)采納專用梢車運(yùn)送大宗液體物料，否則應(yīng)采取有效的措施來確保梢車的完全清潔。大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài)標(biāo)識(shí)的方法來確保批準(zhǔn)的物料不被使用。每一個(gè)或每一組（如事先按托盤分組）的原輔料包裝上應(yīng)該注明明確的編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。在發(fā)送時(shí)應(yīng)該記錄該號(hào)碼，現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系，大宗發(fā)酵如玉米等用原料存貯時(shí)可不按批堆放，但應(yīng)有臺(tái)賬詳細(xì)記錄相應(yīng)的情形。如果識(shí)不標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的強(qiáng)酸、易腐蝕

21、和易爆炸物料可在室外存放。大型貯梢的檢修口、進(jìn)料和出料管道應(yīng)該標(biāo)識(shí)清晰。必要時(shí)，應(yīng)該對(duì)原輔料進(jìn)行重新評(píng)判（例如，長(zhǎng)期存放后或暴露在熱、濕條件下）。物料的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標(biāo)識(shí)、不合格物料和標(biāo)簽的治理。驗(yàn)證治理原料藥的驗(yàn)證與制劑一樣，應(yīng)包括空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等，在無菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設(shè)備在線滅菌規(guī)程的驗(yàn)證、無菌過濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證等等?？照{(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證及無菌原料所用的滅菌設(shè)備的驗(yàn)證方法與制劑一樣。驗(yàn)證治理工藝驗(yàn)證則有原料藥自身的特點(diǎn)。原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。

22、關(guān)鍵步驟包括相變化（如分解、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸儲(chǔ)、升華、吸取等）、相分離（如過濾、離心等）、構(gòu)成目標(biāo)分子的各種化學(xué)反應(yīng)、精制、粉碎、混合后等生產(chǎn)步驟。關(guān)鍵的工藝參數(shù)或特性通常應(yīng)在研發(fā)時(shí)期、中試時(shí)期或按照歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工藝操作的必要范疇。驗(yàn)證治理工藝驗(yàn)證的方式1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一樣應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗(yàn)證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等緣故，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。2）如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有阻礙的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回憶性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適

23、用與下列情形： 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定； 已設(shè)定合適的中間操縱項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)； 除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未顯現(xiàn)較大的工藝產(chǎn)品不合格的咨詢題。 已明確原料藥的雜質(zhì)情形。驗(yàn)證治理3）回憶性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證時(shí)期中所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)固?？蓽y(cè)試留樣以獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行生產(chǎn)工藝的回憶性驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的程序1）應(yīng)按照生產(chǎn)的工藝復(fù)雜及工藝變更的大小決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采納三個(gè)連續(xù)的、成功的批次，但在某些情形下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期專門長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝）?；貞浶则?yàn)證一樣需要審

24、查10-30個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的一致性。2）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù),例如與技能或設(shè)備使用有關(guān)操縱的參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。在驗(yàn)證過程中還應(yīng)考察中間體和成品的收率以考察工藝的穩(wěn)固性。驗(yàn)證治理3）工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相比，應(yīng)比工藝研發(fā)時(shí)期確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好。4）工藝驗(yàn)證時(shí)可增加抽樣頻率和數(shù)量，并應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)固性考察。驗(yàn)證治理5）工藝體系和工藝過程應(yīng)該進(jìn)行周期性的評(píng)判以證實(shí)其仍處于已驗(yàn)證的有效狀態(tài)。工藝體系或工藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，定期質(zhì)

25、量審核能夠取代重新驗(yàn)證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過程、要緊原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。驗(yàn)證治理應(yīng)該建立一個(gè)正式的變更操縱體系以評(píng)判可能阻礙中間體或原料藥的生產(chǎn)和操縱的所有變更?？赡茏璧K原料藥的質(zhì)量時(shí)，應(yīng)該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊(cè)部門進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)并應(yīng)及時(shí)通知制劑廠家。驗(yàn)證治理清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證一樣應(yīng)針對(duì)污染及物料夾帶易給原料質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始時(shí)期的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗(yàn)證。驗(yàn)證治理清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情形。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采納同一規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔

26、驗(yàn)證的參照物。應(yīng)按照溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需按照活性、毒性和穩(wěn)固性確定。驗(yàn)證治理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查驗(yàn)證總打算，HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證,設(shè)備的確認(rèn)，非專用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變更操縱等，關(guān)于無菌原料藥，還應(yīng)檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證等。文件治理企業(yè)可按照生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的阻礙程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情形，確定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對(duì)質(zhì)量有重要阻礙時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。文件治理如果設(shè)備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，且該中

27、間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專用設(shè)備，清潔、愛護(hù)及使用記錄能夠作為批記錄的一部分儲(chǔ)存，也可單獨(dú)儲(chǔ)存。文件治理原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括：所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱和文件編號(hào)（如適用）：標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識(shí)不任何特定的質(zhì)量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單；正常生產(chǎn)的批量范疇；準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注明每種批量或產(chǎn)率的運(yùn)算方法。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動(dòng)的范疇；文件治理使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及要緊設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細(xì)講明，包括： 操作順序； 所用工藝參數(shù)的范疇； 取樣方法講明、中間操縱及其合格標(biāo)準(zhǔn)

28、； 完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用）； 按生產(chǎn)時(shí)期或時(shí)刻運(yùn)算的預(yù)期收率范疇及運(yùn)算方法；,必要時(shí)，需遵循的專門預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容； 可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和專門貯存條件以及時(shí)限。文件治理每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量治理部門審核和批準(zhǔn)。在決定批次方行前，所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。文件治理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情形。生產(chǎn)治理原料藥應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。工藝路線應(yīng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有變更批準(zhǔn)程序原料藥生產(chǎn)廠家

29、如購(gòu)買中間體或?qū)⒅虚g體托付其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝相一致的證據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應(yīng)從粗品的合成開始，不得采納市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采納市售游離酸/堿經(jīng)進(jìn)一步成鹽、精制制備原料藥。（注：不適用于原料藥為無機(jī)化合物的情形，以及市售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情形）“起始原料”是一種用于生產(chǎn)某原料藥的原料，中間體，或一種原料，其用于生產(chǎn)原料藥的差不多結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品中得以保留的物料。原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一樣是確定的。原料藥的起始原料能夠是購(gòu)買品，通過合同或商業(yè)協(xié)議由一家或多家供應(yīng)商提供，也能夠是原料藥生產(chǎn)商自己生產(chǎn)。生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計(jì)并文件化原料藥生

30、產(chǎn)的起始點(diǎn)。對(duì)合成工藝而言，該起點(diǎn)通常認(rèn)為是“起始原料”。生產(chǎn)治理1、生產(chǎn)打算或批生產(chǎn)指令（包裝指令）的預(yù)備與公布：生產(chǎn)部按相應(yīng)的SOP制定生產(chǎn)打算或批生產(chǎn)指令（包裝指令），經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后，下達(dá)到車間。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生產(chǎn)設(shè)備，可同時(shí)生產(chǎn)不同批號(hào)的產(chǎn)品，因此不同批號(hào)的生產(chǎn)打算或批生產(chǎn)指令可同時(shí)下達(dá)，但應(yīng)禁止同時(shí)生產(chǎn)不同品種的產(chǎn)品。精干包區(qū)域一樣同時(shí)只生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品，生產(chǎn)打算或批生產(chǎn)指令（包裝指令）應(yīng)按批發(fā)放。生產(chǎn)治理2、物料的預(yù)備發(fā)放：按照生產(chǎn)打算或批生產(chǎn)指令（包裝指令）車間治理人員開具“限額領(lǐng)料單”，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間主任審核、簽字后，交倉(cāng)庫(kù)保管員，保管

31、員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無誤后辦理交接手續(xù)并記錄。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)可按天或按一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。生產(chǎn)治理3、開工預(yù)備：生產(chǎn)前操作人員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生符合要求，清場(chǎng)合格，潔凈區(qū)有前次“清場(chǎng)合格證”（副本）。設(shè)備清潔完好，有“已清潔”和“完好”標(biāo)記。計(jì)量器具與稱量范疇相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內(nèi)。所有物料、半成品均核對(duì)正確。生產(chǎn)治理4、生產(chǎn)操作：嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP,不得隨意變更。關(guān)鍵的稱重、量取或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類似的操縱手段。應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范疇?wèi)?yīng)按照往常的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)

32、對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)有關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的阻礙或潛在阻礙。生產(chǎn)治理應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限操縱的規(guī)定，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)判。時(shí)限操縱并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如PH調(diào)劑、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情形，因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是按照中間操縱的取樣和檢驗(yàn)來確定的。生產(chǎn)治理需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險(xiǎn)崗位要嚴(yán)格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施。生產(chǎn)治理5、工序治理宜采取有效的措施防止混淆和差錯(cuò)，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各設(shè)備和物料均有明確的狀態(tài)標(biāo)記

33、，并進(jìn)行定置治理。如有充分的操縱，同一中間體或原料藥的殘留物能夠帶入后續(xù)的數(shù)個(gè)批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn)至下一工藝步驟時(shí)無法從反應(yīng)器中完全放盡的物料。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布有不利阻礙。生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直截了當(dāng)接觸物料的進(jìn)出料口和管道口平常應(yīng)有愛護(hù)措施。生產(chǎn)治理原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)終止應(yīng)按規(guī)定的清場(chǎng)規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)并做好清場(chǎng)記錄。包裝工序更換品種及規(guī)格或批號(hào)時(shí)，余外的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)留有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料，更

34、換品種的清場(chǎng)必須由清場(chǎng)者認(rèn)真填寫“批清場(chǎng)記錄”，由班組長(zhǎng)檢查清場(chǎng)對(duì)象及記錄后簽署檢查情形并簽字，最后經(jīng)QA檢查員確認(rèn)并發(fā)放“清場(chǎng)合格證”。生產(chǎn)治理6、中間體監(jiān)控和生產(chǎn)過程操縱應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性、反應(yīng)類型、該工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量阻礙的大小等因素來確定中間體操縱標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)類型和范疇。前期生產(chǎn)的中間體操縱標(biāo)準(zhǔn)能夠松一些，越接近成品，中間體操縱的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純化）。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門的人員負(fù)責(zé)。生產(chǎn)治理生產(chǎn)過程操縱可由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承擔(dān)，過程操縱的目的是為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的范疇是在質(zhì)量治理部門預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)，對(duì)工藝的調(diào)整可不必經(jīng)質(zhì)量治理部門事先批準(zhǔn)

35、，但必須有相應(yīng)的記錄。生產(chǎn)治理7、批的劃分原則和原料藥或中間體的混合：連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)刻間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間體的批號(hào)可與最后原料藥的批號(hào)相一致，也可互相獨(dú)立。生產(chǎn)治理混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥合并以得到均一的中間體或原料藥的工藝過程。今后自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間體分?jǐn)?shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€(gè)批次的中間體合并在一起作進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。生產(chǎn)治理不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量

36、標(biāo)準(zhǔn)。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合處理?；旌系呐涗洃?yīng)能追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。如混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)固性產(chǎn)生不利阻礙，則應(yīng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)固性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)按照參與混合的最早批次尾料或產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定生產(chǎn)治理8、原料藥或中間體的包裝能夠重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。需外運(yùn)的中間體或原料藥的容器應(yīng)采納專門方式密封，一旦密封破舊或遺失，能使收貨者警覺地意識(shí)到內(nèi)容物可能已有變動(dòng)。生產(chǎn)治理9、不合格中間體或原料藥的治理不合格的中間體和原料藥一樣可進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情形應(yīng)有記

37、錄。差不多產(chǎn)生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。生產(chǎn)治理通常能夠?qū)⒉环腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥返回工藝過程，按既定生產(chǎn)工藝中的步驟重結(jié)晶或進(jìn)行其它化學(xué)或物流處理（如蒸儲(chǔ)、過濾、層析、粉碎）。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。經(jīng)中間操縱檢測(cè)表明某一個(gè)工藝步驟尚未完成，從而連續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)對(duì)此類返工認(rèn)真加以評(píng)估，以確保中間體或原料藥的質(zhì)量未因可能生產(chǎn)副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而收到不利阻礙。生產(chǎn)治理專門情形下，不合格的中間體和原料

38、藥可通過新的工藝過程來進(jìn)行重新加工。應(yīng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及穩(wěn)固性考察（必要時(shí)），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同步驗(yàn)證往往是驗(yàn)證重新加工規(guī)程（如何進(jìn)行返工）和預(yù)期結(jié)果。如果只有一批產(chǎn)品需重新加工；一旦被認(rèn)可，即可寫一份報(bào)告，該批即可放行。生產(chǎn)治理10、物料和溶劑的回收如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則能夠（從母液或?yàn)V液中）回收反應(yīng)物、中間體或原料藥。溶劑能夠回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用，應(yīng)對(duì)回收過程進(jìn)行操縱和檢測(cè)，以確?；厥盏娜軇┰谥匦率褂没蚺c其它批準(zhǔn)的溶劑混合前，符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。新奇的和回

39、收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者能夠混合。使用回收的溶劑、母液和其它物料應(yīng)有完整的記錄。生產(chǎn)治理11、生產(chǎn)過程偏差處理治理偏差范疇包括物料平穩(wěn)超出收率的合格范疇；生產(chǎn)過程時(shí)刻操縱超出工藝規(guī)定范疇；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突發(fā)專門，可能阻礙產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等）發(fā)生偏移；標(biāo)簽有用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其他專門情形等。生產(chǎn)治理偏差處理原則：確認(rèn)經(jīng)處理不能阻礙最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn),安全、有效。確認(rèn)不阻礙產(chǎn)品最終質(zhì)量的情形下連續(xù)加工。確認(rèn)不阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的情形下進(jìn)行返工，或采取補(bǔ)救措施。確認(rèn)不阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的情

40、形下采取再回收、再利用措施。確認(rèn)可能阻礙產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報(bào)廢或銷毀。生產(chǎn)治理11、批生產(chǎn)記錄的審核與治理每一個(gè)中間體和原料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和操縱有關(guān)的完整資料?？瞻着a(chǎn)記錄在發(fā)放前應(yīng)該審核，以確定是正確的版本。記錄在發(fā)放時(shí)應(yīng)該用特定的批號(hào)或識(shí)不號(hào)編號(hào)，并有日期和簽名。關(guān)于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，在最終批號(hào)確定前，能夠用識(shí)不號(hào)加日期和時(shí)刻作為專門的區(qū)分。批生產(chǎn)記錄要真實(shí)、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時(shí)；治理人員要及時(shí)復(fù)核、簽字并對(duì)發(fā)生的專門和偏差作出調(diào)查、講明和處理，詳細(xì)記錄。批生產(chǎn)記錄可按中間體和原料藥分開治理。生產(chǎn)治理原料藥批生產(chǎn)記錄的要緊內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、批號(hào)、執(zhí)行工

41、藝規(guī)程（或SOP）編號(hào)、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場(chǎng)合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對(duì)及稱量復(fù)核記錄、使用的要緊設(shè)備及參數(shù)設(shè)置核對(duì)記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)刻等）、具體操作過程記錄、過程操縱及中間體取樣操縱記錄、特定狀態(tài)或時(shí)刻內(nèi)的實(shí)際收率、清場(chǎng)及檢查記錄、偏差及專門情形記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗(yàn)單及狀態(tài)標(biāo)志憑證、標(biāo)簽樣張，產(chǎn)品開釋審查單、操作人員和操作中關(guān)鍵步驟的直截了當(dāng)檢查人或?qū)徍巳说暮灻⑸a(chǎn)主管人員審核簽字和QA人員審核簽字。生產(chǎn)治理原料藥批審核的重點(diǎn)是原料及中間體的稱量是否有人復(fù)核，關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工藝規(guī)程一致，每步的

42、收率的否在規(guī)定的限度之內(nèi)，生產(chǎn)過程偏差處理的是否通過調(diào)查與處理，中間體及生產(chǎn)過程操縱和原料藥檢測(cè)結(jié)果是否復(fù)核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。生產(chǎn)治理采納發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的專門要求生產(chǎn)工藝的所有時(shí)期都應(yīng)確立必要的操縱，以保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫(kù)）應(yīng)在必要的工藝操縱條件下進(jìn)行，包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。應(yīng)采納適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和環(huán)境操縱手段將污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。環(huán)境操縱的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)按照生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。生產(chǎn)治理1、種子庫(kù)的愛護(hù)和記錄的儲(chǔ)存只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入種子庫(kù)；種子庫(kù)的儲(chǔ)存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止污染；種子庫(kù)中小瓶菌種的使用和儲(chǔ)存條件應(yīng)有記錄；應(yīng)對(duì)種子庫(kù)定期監(jiān)控，以確定其適用性。生產(chǎn)治理2、種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時(shí)，應(yīng)采納密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作，應(yīng)有操縱措施和規(guī)程將無人的風(fēng)險(xiǎn)降低到