亞低溫對(duì)繼發(fā)性腦損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展

1、亞低溫對(duì)繼發(fā)性腦損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 腦損傷 繼發(fā)性 亞低溫 0引言 創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）占全身各部位損傷的第2位，病死率卻達(dá)30%50%左右1，居第1位. 我國(guó)每年因外傷致死者約10萬(wàn)人，傷數(shù)百萬(wàn)人，且隨著社會(huì)的發(fā)展而逐漸增加. 在美國(guó)，顱腦損傷是其主要的致死原因，每年外傷致死的10萬(wàn)人中約50%是由于頭部外傷所造成. TBI不僅發(fā)生在損傷瞬間,且發(fā)生于其后的數(shù)分鐘到數(shù)天內(nèi)，稱為繼發(fā)性腦損傷(SBI). 亞低溫能降低組織代謝率，減輕腦損傷后的神經(jīng)組織水腫等繼發(fā)性腦損傷. 我們就亞低溫(MHT)對(duì)繼發(fā)性腦損傷的保護(hù)作用進(jìn)行回顧和展望

2、. 1概述 早在20世紀(jì)50年代,低溫就已應(yīng)用于心血管直視手術(shù),以保護(hù)腦及其他重要臟器,但由于心功能損害,室顫和凝血障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥而被人們放棄,僅被選擇性用于某些復(fù)雜的心血管直視手術(shù). 20世紀(jì)80年代后期, 國(guó)際上將低溫劃分為輕度低溫(mild hypothermia)：3335；中度低溫(moderate hypothermia)：2832；深度低溫(profound hypothermia):1727；超深低溫(ultraprofound hypothermia)：16以下，前二者定義為MHT. 20世紀(jì)90年代以來(lái), MHT對(duì)缺血性和外傷性腦損傷后的腦保護(hù)作用再次引起國(guó)外學(xué)者的關(guān)注.

3、 臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)3033 MHT能顯著降低重型顱腦損傷患者的死亡率,改善患者神經(jīng)功能預(yù)后,而不產(chǎn)生任何嚴(yán)重并發(fā)癥2. 國(guó)內(nèi)也陸續(xù)開(kāi)展了這一方面的試驗(yàn)和臨床應(yīng)用研究. 目前對(duì)亞低溫治療的方法、條件、機(jī)制等諸多方面有了較深入的認(rèn)識(shí),并且把亞低溫治療應(yīng)用于臨床,已形成一套比較完整的理論和方案3. 2亞低溫對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血性腦損傷的保護(hù)作用 通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)均證實(shí)，在缺血后給予MHT治療能減少梗死灶面積，減輕腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的破壞. 不同腦區(qū)對(duì)MHT的敏感性不同，在全腦缺血模型中，海馬CAI區(qū)受損程度隨MHT的度數(shù)降低而呈線性減輕，而對(duì)丘腦網(wǎng)狀核的保護(hù)作用不明顯. 為研究缺血后MHT是永久保護(hù)海馬CAI區(qū)神經(jīng)

4、元還是僅推遲其損害，Huang等4用Koizumi法將SD鼠制作大腦中動(dòng)脈局灶缺血(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型，缺血3 h再灌注72 h，分別觀察缺血期MHT(MHTi ), 再灌注期MHT (MHTr ), (MHTi+MHTr)及常溫組的腦梗死灶體積，發(fā)現(xiàn)MHTi組和MHTi+MHTr組梗死灶體積明顯較常溫組小(P0.01). Ooboshi等5研究了1923 mo齡老齡鼠MHT的腦保護(hù)作用，在20 min暫時(shí)性前腦缺血過(guò)程中，保持海馬區(qū)溫度在36，33，30 ，1 wk后測(cè)定海馬CAI區(qū)的神經(jīng)組織病理?yè)p害，33組和30組的缺血損害明顯

5、好于36組. 另外，Maier等6認(rèn)為，缺血期誘導(dǎo)的MHT維持(2 h)的神經(jīng)保護(hù)作用可維持至少2 mo. 3亞低溫對(duì)臨床腦損傷療效的研究現(xiàn)狀 20 世紀(jì) 90 年代，國(guó)內(nèi)外神經(jīng)外科學(xué)者相繼開(kāi)展了 3035亞低溫治療重型顱腦損傷的臨床和實(shí)驗(yàn)性研究. 1993 年,Pomeranz 等7發(fā)現(xiàn) 3135低溫能完全有效地防止實(shí)驗(yàn)性顱內(nèi)高壓動(dòng)物模型傷后繼發(fā)性顱內(nèi)高壓,也能明顯減輕顱內(nèi)高壓所造成的腦病理?yè)p害程度和范圍. 損傷后不同時(shí)程亞低溫對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦外傷動(dòng)物彌漫性軸索損傷有顯著治療作用. 1996 年 Metz等8對(duì)10例特重型顱腦損傷患者（GCS 36分）采用3233亞低溫治療，結(jié)果表明亞低溫治療能有

6、效減低顱內(nèi)高壓，降低腦耗氧，明顯提高重型顱腦損傷患者治療效果. 2000年，Jiang等9報(bào)道了87例顱腦損傷患者亞低溫治療效果，認(rèn)為持續(xù)亞低溫能提高創(chuàng)傷性腦損傷患者預(yù)后. 2002年Soukup等10對(duì)58例重型顱腦患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)亞低溫組恢復(fù)良好率明顯高于常溫組,說(shuō)明亞低溫能顯著降低重型顱腦傷患者死亡率. 2004年，陳荷紅等11采用亞低溫對(duì)重型顱腦損傷患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能改善患者預(yù)后. 4亞低溫治療腦損傷的可能機(jī)制 4.1抑制代謝率實(shí)驗(yàn)證明，亞低溫能降低代謝率，減少腦損傷后腦細(xì)胞氧耗量，從而減少了對(duì)能量的需求，改善細(xì)胞能量代謝，減少乳酸堆積，減輕代謝性酸中毒. 亞低溫治

7、療能顯著降低顱腦創(chuàng)傷患者顱內(nèi)壓和腦氧代謝率,能使傷后腦組織乳酸清除率恢復(fù)至正常水平. Marion 等12的臨床研究表明,3233亞低溫治療能使重型顱腦創(chuàng)傷患者的顱內(nèi)壓、腦氧代謝率均較常規(guī)組明顯下降,可明顯促進(jìn)重型顱腦創(chuàng)傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)和改善預(yù)后. 陳荷紅等11采用 Neurotrend7TM 對(duì)重型顱腦損傷患者亞低溫治療過(guò)程中腦氧代謝進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能有效緩解重型顱腦損傷后腦組織缺氧及酸中毒，從而改善患者預(yù)后. Jiang等13通過(guò)對(duì)創(chuàng)傷大鼠腦細(xì)胞外液乳酸含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)亞低溫能明顯抑制腦損傷后乳酸水平的升高. 4.2保護(hù)血腦屏障,減輕腦水腫國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)亞低溫對(duì)腦創(chuàng)傷后血腦屏障的保護(hù)

8、作用進(jìn)行了深入的研究. Jiang 等14研究發(fā)現(xiàn)正常腦溫動(dòng)物傷后大腦半球、丘腦、海馬等部位血腦屏障明顯破壞,而 30低溫治療動(dòng)物傷后血腦屏障幾乎完全正常. 損傷前和傷后30 min開(kāi)始亞低溫治療，3335能顯著減輕腦挫裂傷區(qū)血腦屏障通透性. Tokutomi等15評(píng)價(jià)了31例重型顱腦損傷患者治療中，亞低溫對(duì)顱內(nèi)壓的影響，發(fā)現(xiàn) 35.5能減低顱內(nèi)壓，改善腦灌注壓. 4.3抑制內(nèi)源性腦損傷因子對(duì)腦細(xì)胞的損害作用腦損傷會(huì)導(dǎo)致興奮性氨基酸、乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5羥色胺、氧自由基、Ca2+、內(nèi)源性阿片肽等內(nèi)源性毒物質(zhì)異常釋放，這些內(nèi)源性毒物質(zhì)會(huì)加重繼發(fā)性腦細(xì)胞損害. 大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，亞低

9、溫能有效地抑制腦損傷后內(nèi)源性毒物質(zhì)生成和釋放，從而有效地減輕繼發(fā)性腦損害發(fā)病過(guò)程. 30低溫能有效降低實(shí)驗(yàn)性腦外傷后腦脊液中乙酰膽堿含量,減輕乙酰膽堿對(duì)腦神經(jīng)元的毒性作用. 黃慧玲等16研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療明顯降低了腦創(chuàng)傷后致傷區(qū)外側(cè)正常腦組織細(xì)胞外液 NO 的水平,從而防止創(chuàng)傷后腦組織的繼發(fā)性損害. 4.4減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)腦損傷后腦細(xì)胞蛋白的合成明顯降低,特別是重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白微管相關(guān)蛋白2(microtubule associated protein2)含量也顯著降低. 30低溫能夠減輕實(shí)驗(yàn)性腦外傷后海馬區(qū)微管相關(guān)蛋白2的丟失，從而維持微管的正常功能，使受損

10、傷神經(jīng)細(xì)胞得以恢復(fù). 亞低溫減少腦損傷后微管相關(guān)蛋白的丟失作用及促進(jìn)蛋白合成抑制的恢復(fù)作用是腦損傷后可逆性受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)基礎(chǔ),與亞低溫療法 的神經(jīng)功能保護(hù)作用密切相關(guān). 4.5減輕彌漫性軸索損傷彌漫性軸索損傷是導(dǎo)致顱腦傷死殘的主要病理基礎(chǔ),尤其是腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)軸索損傷是導(dǎo)致長(zhǎng)期昏迷的確切因素. 損傷后不同時(shí)程亞低溫能顯著減少實(shí)驗(yàn)性腦外傷后彌漫性軸索損傷程度, 對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦外傷動(dòng)物彌漫性軸索損傷有顯著治療作用，為亞低溫治療顱腦傷提供了有力的病理形態(tài)學(xué)證據(jù). 4.6抑制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)性死亡過(guò)程，是引起神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的重要機(jī)制. 腦缺血應(yīng)用MHT治療時(shí)，早期反應(yīng)基因(如cfos, cjun , cmyc)的表達(dá)明顯增強(qiáng)，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物可進(jìn)一步在轉(zhuǎn)錄水平激活一些重要的后期基因，從而可以提高細(xì)胞對(duì)缺血的耐受力. 原癌基因bcl可能是一種后期基因，在早期反應(yīng)基因的激活下表達(dá)增加，合成保護(hù)性蛋白bcl2，抑制細(xì)胞凋亡. Phanithi等17亦發(fā)現(xiàn)MHT可使腦缺血TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞減少，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)WIT組bcl的表達(dá)增加