【轉(zhuǎn)載】揭開(kāi)美國(guó)頂尖生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)室成功的法寶

1、【轉(zhuǎn)載】揭開(kāi)美國(guó)頂尖生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室成功的法寶來(lái)源：向駿的日志2005年3月我有幸加盟了哈佛醫(yī)學(xué)院布里根婦女醫(yī)院(BrighamandWomen'sHospitalStephenElledge實(shí)驗(yàn)室，在Elledge教授直接領(lǐng)導(dǎo)下工作了整整六個(gè)年頭。StephenElledge(后文皆稱(chēng)Steve)是美國(guó)生物醫(yī)學(xué)界天才級(jí)科學(xué)家，他博士畢業(yè)于麻省理工學(xué)院(MIT)生物學(xué)系，在斯坦福大學(xué)生物化學(xué)系做的博士后。1989年成為著名的貝勒醫(yī)學(xué)院(BaylorMedicalCollege)生物化學(xué)系的助理教授。短短幾年后便于1993年當(dāng)選為霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員(HHMIInvestigato

2、r)。2003年他當(dāng)選為美國(guó)科學(xué)院院士。2003年初，他被美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院布里根婦女醫(yī)院特聘為遺傳學(xué)冠名終身教授。他在多個(gè)研究領(lǐng)域，如細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷應(yīng)答機(jī)制、腫瘤細(xì)胞生物學(xué)、泛素連接酶的組成與調(diào)控、新型生物技術(shù)的開(kāi)發(fā)與利用以及病毒的感染機(jī)制方面均有杰出貢獻(xiàn)。他發(fā)現(xiàn)腫瘤抑癌基因TP53的直接下游靶點(diǎn)為P21,他發(fā)現(xiàn)DNA損傷后ATM、ATR蛋白激酶激活下游CHK1、CHK2等信號(hào)傳導(dǎo)通路，他發(fā)現(xiàn)抑癌基因REST、PTPN12等，揭示泛素連接酶F-box家族，優(yōu)化了酵母雙雜交系統(tǒng)(Yeasttwohybridsystem)、MagicDNA載體高通量轉(zhuǎn)換系統(tǒng)、全蛋白組水平分析蛋白穩(wěn)定性的G

3、PS系統(tǒng)及與GregoryHannon首創(chuàng)小發(fā)卡核甘酸干擾文庫(kù)(shRNAlibrary)。50歲出頭的他，光在Cell、Nature、Science雜志上就已經(jīng)發(fā)表了二十幾篇文章，其數(shù)量與質(zhì)量就是在哈佛醫(yī)學(xué)院這樣大師云集的地方也名列前茅。Steve的科研思維與科研能力當(dāng)屬超一流，他堪稱(chēng)科學(xué)家中的科學(xué)家。在Steve手下先后工作的中國(guó)同胞為數(shù)不少，其中很多人頗有成就，但能夠回歸祖國(guó)并將Steve實(shí)驗(yàn)室成功經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來(lái)的人不多?，F(xiàn)在我就將我在他實(shí)驗(yàn)室工作的感受寫(xiě)出來(lái)，呈獻(xiàn)給國(guó)內(nèi)廣大的生物醫(yī)學(xué)科技工作者，特別是正在成長(zhǎng)的、肩負(fù)承上啟下重任的輕年科學(xué)家們。希望我的文章能對(duì)他們的成長(zhǎng)有所啟迪和幫助，這

4、樣便達(dá)到了我寫(xiě)作此文的初衷。下述內(nèi)容很多都是我的親歷親為，所有證據(jù)皆出自已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)，所有的觀(guān)點(diǎn)僅代表我個(gè)人的觀(guān)點(diǎn)，如有爭(zhēng)議，本人因時(shí)間和精力有限，恕我不能回應(yīng)。成功法寶之一，選擇最重大的科研方向。第1,研究對(duì)人類(lèi)健康危害最嚴(yán)重的重大疾病，如惡性腫瘤、HIV感染，探索它們發(fā)生發(fā)展的機(jī)制、尋找新的藥物治療靶點(diǎn)。揭示腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷與修復(fù)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子、影響HIV、HBV、HCV等病毒感染的宿主因子是Steve實(shí)驗(yàn)室正在探索的關(guān)鍵性問(wèn)題。研究上述課題還有一個(gè)比較實(shí)際的好處就是，美國(guó)的科研經(jīng)費(fèi)大部分是投在上述領(lǐng)域，這樣就保證了他的實(shí)驗(yàn)室在經(jīng)費(fèi)資助方面有一個(gè)比較持續(xù)和穩(wěn)定的態(tài)式。第2,功

5、能篩選是關(guān)鍵。生物學(xué)研究有很多方式和方法，Steve最推崇遺傳學(xué)功能篩選(FunctionalGeneticScreen)。為了達(dá)到課題的新穎性和原創(chuàng)性，他一般不去做別人已經(jīng)領(lǐng)跑的項(xiàng)目，而是通過(guò)測(cè)定細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)、細(xì)胞老化、病毒感染率等指標(biāo)，篩查全基因組中的相關(guān)調(diào)控因子，然后從待選基因中，選擇有價(jià)值的進(jìn)行功能性驗(yàn)證。他所發(fā)表的文章多數(shù)是此種研究套路的結(jié)晶。第3,善于開(kāi)發(fā)并利用新的生物技術(shù)。Steve有一個(gè)觀(guān)點(diǎn)，他認(rèn)為新生物技術(shù)的創(chuàng)立是基礎(chǔ)科學(xué)研究和應(yīng)用技術(shù)創(chuàng)新的原動(dòng)力。近幾十年來(lái)，以獲得過(guò)諾貝爾獎(jiǎng)的生物技術(shù)為例，從單克隆抗體雜交瘤技術(shù)、PCR技術(shù)、核磁共振技術(shù)、GFP熒光蛋白示蹤技術(shù)、蛋白質(zhì)譜

6、測(cè)序技術(shù)到RNAi干擾技術(shù)均充分證明生物技術(shù)的每一次飛躍都會(huì)大大推動(dòng)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，并形成了一系列的相關(guān)產(chǎn)業(yè)，對(duì)人類(lèi)的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)發(fā)展做出重大貢獻(xiàn)。他研發(fā)的三項(xiàng)標(biāo)記酵母雙雜交系統(tǒng)大大降低了篩選相互作用蛋白質(zhì)時(shí)的假陽(yáng)性率，他研發(fā)的MagicDNA載體轉(zhuǎn)換系統(tǒng)徹底改變了傳統(tǒng)的一對(duì)一的、費(fèi)時(shí)費(fèi)力的限制性?xún)?nèi)切酶方法，使得DNA載體高通量轉(zhuǎn)換變得輕而易舉。GPS系統(tǒng)使得在全基因組水平篩選泛素連接酶的底物成為現(xiàn)實(shí).。他研發(fā)的shRNA文庫(kù)已成為功能缺失型篩選的首要工具。最近，他又在開(kāi)發(fā)全蛋白組水平的噬菌體多肽表面展示技術(shù)，用它來(lái)篩選人體血漿中的腫瘤特異性蛋白，以期發(fā)現(xiàn)腫瘤特異性生物標(biāo)記，為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)提供

7、診斷學(xué)上的理論依據(jù)。成功法寶之二，選用優(yōu)秀的人才并合理配置。每年都有很多人發(fā)電子郵件給Steve，要求加入他的試驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)。我發(fā)現(xiàn)他在用人方面有三個(gè)特點(diǎn)：第1，名門(mén)之后一定要錄取。如諾貝爾獎(jiǎng)的門(mén)生、各領(lǐng)域中大師們的學(xué)生。這些人一般都出自美國(guó)一流學(xué)府，受到很好的科學(xué)熏陶。一旦加盟，Steve均給予苗頭較好的課題，使他們?cè)谳^短的時(shí)間內(nèi)可能有高質(zhì)量的產(chǎn)出?？磥?lái)我們老祖宗的名師出高徒，強(qiáng)將手下無(wú)弱兵的道理在美國(guó)的科學(xué)界也是行得通的。第2，后起之秀的門(mén)徒，這些人一般出自各類(lèi)青年才俊的實(shí)驗(yàn)室，雖然學(xué)校牌子可能不太亮，PI名頭不太響，但這些青年才俊正在引領(lǐng)各領(lǐng)域研究的新潮流，部分人正在成為領(lǐng)軍性科學(xué)家。出自這

8、些實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生們還有另外一個(gè)特點(diǎn)，就是大多數(shù)都發(fā)表過(guò)很好的文章，而且他們?cè)趯?shí)驗(yàn)技能方面的訓(xùn)練也比較正規(guī)和系統(tǒng)。最后一類(lèi)人，既沒(méi)有美國(guó)的學(xué)校教育背景，也沒(méi)有經(jīng)大師或后起之秀的熏陶，但有卻幾篇像樣的文章，并有豐富的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，Steve也會(huì)將他們納入門(mén)下，讓他們承擔(dān)一些周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大的課題，主要是為實(shí)驗(yàn)室的可持續(xù)性發(fā)展提供潛在性課題，并為苗頭好的項(xiàng)目進(jìn)行技術(shù)方面的配合及支持，使該課題得以快速推進(jìn)。成功法寶之三，嚴(yán)密而科學(xué)的管理模式。他的實(shí)驗(yàn)室配備有行政秘書(shū)(AdministrativeAssistant)一名，一般僅有高中以上學(xué)歷，對(duì)科學(xué)了解甚少，主要負(fù)責(zé)日常的人事安排、試劑訂購(gòu)、財(cái)政預(yù)算及與管理部

9、門(mén)之間的溝通。還配備有實(shí)驗(yàn)室主任一名(LabManager)一般是由本土資深博士后擔(dān)當(dāng)，此人主要負(fù)責(zé)特殊試劑的訂購(gòu)，儀器的使用與維護(hù)，及與試劑公司、儀器公司進(jìn)行溝通。這樣Steve本人基本不過(guò)問(wèn)這方面的問(wèn)題，從而使得他可以全身心地投入到與科研相關(guān)的工作中。在科研管理方面，每周二上午9：30-11：00是文獻(xiàn)閱讀活動(dòng)時(shí)間(JournalClub)，每次出兩個(gè)人各自講解一篇文章，文章的選擇上以跟本人課題相關(guān)的，發(fā)表在Cell、Nature、Science雜志上的文章為主，也可選擇一些非相關(guān)性領(lǐng)域但有重要理論指導(dǎo)意義或技術(shù)應(yīng)用價(jià)值的文章。每個(gè)講解人均要回答Steve及其他同事的提問(wèn)。這個(gè)文獻(xiàn)閱讀活動(dòng)

10、的好處是促使講解人認(rèn)真閱讀文章內(nèi)容并整理有關(guān)背景知識(shí)，是一種很好的科學(xué)訓(xùn)練過(guò)程，當(dāng)然Steve本人及實(shí)驗(yàn)室的其他同事們也獲得一次學(xué)習(xí)交流的機(jī)會(huì)。實(shí)驗(yàn)室每周四上午12：00-13:00是實(shí)驗(yàn)室會(huì)議時(shí)間(LabMeeting)，每次出一個(gè)研究生或博士后報(bào)告其課題的最近進(jìn)展情況，包括基礎(chǔ)背景知識(shí)、近期數(shù)據(jù)匯報(bào)和下一步發(fā)展方向，每個(gè)人大約不到半年就要輪上一次。這種實(shí)驗(yàn)室會(huì)議對(duì)課題的進(jìn)展具有極大的促進(jìn)作用，每個(gè)人都得非常認(rèn)真的準(zhǔn)備，并加班加點(diǎn)以期增加陽(yáng)性數(shù)據(jù)，希望能夠通過(guò)Steve及周?chē)碌臋z驗(yàn)。一般在每次實(shí)驗(yàn)室會(huì)議結(jié)束之時(shí)會(huì)有一個(gè)不到五分鐘的實(shí)驗(yàn)室管理上的討論，這時(shí)多數(shù)是實(shí)驗(yàn)室主任提幾個(gè)試驗(yàn)或者儀器

11、方面的注意事項(xiàng)，但一般非常簡(jiǎn)短，Steve一般不會(huì)過(guò)多干預(yù)，僅問(wèn)問(wèn)解決方案是什么。因此Steve實(shí)驗(yàn)室會(huì)議主要是課題進(jìn)展匯報(bào)會(huì)。每星期五從上午9：00到下午15：00是面對(duì)面匯報(bào)時(shí)間(FridayMeeting)，每次由秘書(shū)安排六個(gè)人輪流進(jìn)入Steve的辦公室向他匯報(bào)近期的工作及遇到的問(wèn)題，一般每人每次面談需要大約30分鐘，并要攜帶上原始數(shù)據(jù)讓Steve審閱。當(dāng)然如果一個(gè)課題是他最關(guān)心的或者是正在準(zhǔn)備發(fā)文章的時(shí)候，他也會(huì)隨時(shí)隨地與該作者在試驗(yàn)臺(tái)邊進(jìn)行溝通。盡管他的實(shí)驗(yàn)室有30多人，近20個(gè)獨(dú)立的科研課題，但通過(guò)上述管理模式，他卻對(duì)每個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)展都了如指掌。這種嚴(yán)密的管理也無(wú)形中對(duì)博士后、研究生

12、們產(chǎn)生了巨大的壓力和動(dòng)力，大家經(jīng)常夜以繼日地做實(shí)驗(yàn)，希望盡快得到好的結(jié)果。因此在他的實(shí)驗(yàn)室里，懶人是根本混不下去的。成功法寶之四，注重高水平的學(xué)術(shù)交流。Steve本人是著名科學(xué)家，收到的會(huì)議邀請(qǐng)自然不少。大家沒(méi)準(zhǔn)猜想他會(huì)像個(gè)大忙人，經(jīng)常在天上飛來(lái)飛去。其實(shí)不然，他很少參加波士頓以外的遠(yuǎn)程會(huì)議，除非是與自己的領(lǐng)域特別相關(guān)或非常重要的會(huì)議。相反，他卻積極參與在哈佛醫(yī)學(xué)院內(nèi)舉行的相關(guān)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議，這樣既能夠進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，又不至于浪費(fèi)很多時(shí)間。Steve也積極參與系里舉辦的學(xué)術(shù)講座(Seminar)。他的實(shí)驗(yàn)室不僅掛靠在布里根婦女醫(yī)院，也掛靠在哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系。哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系每周安排某個(gè)實(shí)驗(yàn)室出

13、一個(gè)講演者匯報(bào)課題進(jìn)展，演講內(nèi)容基本上是代表了這個(gè)實(shí)驗(yàn)室的最新研究進(jìn)展，Steve實(shí)驗(yàn)室非常積極的參與這種講座。因?yàn)楣疳t(yī)學(xué)院遺傳系十幾個(gè)PI中，光是美國(guó)科學(xué)院院士就有6人，HHMI研究員也有5人，可見(jiàn)其實(shí)力之強(qiáng)悍。其中GeorgeChurch教授既非院士也非HHMI成員，但他在二代DNA測(cè)序技術(shù)、合成生物學(xué)(SyntheticBiology)、個(gè)人化基因組分析(PersonalGenomeSequencing)有極大貢獻(xiàn)，也是一個(gè)像Steve一樣的科學(xué)天才。與此相反的是Steve對(duì)布里根婦女醫(yī)院遺傳系的科研講座卻不冷不熱，因?yàn)檫@個(gè)醫(yī)院遺傳系的PI們水平大多一般，出類(lèi)拔萃之輩很少，看來(lái)他喜歡與

14、高水平的同行進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。人以類(lèi)聚、物以群分，在科學(xué)家中也是如此。成功法寶之五，勤奮出天才。在我的印象里，他極少因?yàn)閭€(gè)人的私事不來(lái)實(shí)驗(yàn)室，即使是出差剛返回波士頓，他也要從機(jī)場(chǎng)先回到實(shí)驗(yàn)室。一般情況下他星期六、星期日均來(lái)到實(shí)驗(yàn)室工作，有時(shí)候他也會(huì)找?guī)讉€(gè)人談?wù)勓芯窟M(jìn)展情況。他工作效率極高，從不浪費(fèi)時(shí)間。他喜歡你敲他辦公室的門(mén)，向他匯報(bào)最新的數(shù)據(jù)，如果有使他欣喜的數(shù)據(jù)，他會(huì)立馬停下手頭的工作與你進(jìn)行研究討論，但如果是他認(rèn)為不重要的事情，他也會(huì)很快打發(fā)你。他經(jīng)常在半夜時(shí)分給部下發(fā)電子郵件。在我的經(jīng)歷中，不論我什么時(shí)候通過(guò)電子郵件給他匯報(bào)試驗(yàn)進(jìn)展情況，不出半小時(shí)他就會(huì)給我回復(fù)并加以點(diǎn)評(píng)。多么勤奮的Ste

15、ve呀！成功法寶之六：精明的處事技巧。雖然美國(guó)學(xué)術(shù)圈非常著重研究實(shí)力，但一定的人際交往還是必要的。哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系每周五下午4：30有一個(gè)大約一小時(shí)的周末聚會(huì)活動(dòng)(happyhour)。每個(gè)試驗(yàn)室輪流做東，提供一些小吃及啤酒，研究生、博士后及PI們聚在一塊暢所欲言。Steve多數(shù)時(shí)間會(huì)參加此種活動(dòng)，與大家同吃Pizza餅，喝瓶裝啤酒。他非常愿意與別的實(shí)驗(yàn)室的PI，研究生、博士后們討論問(wèn)題，他這種平易近人的作風(fēng)也博得別的實(shí)驗(yàn)室的好感。另外他對(duì)下屬按功行賞，對(duì)發(fā)表了大文章的人有求必應(yīng)，從善如流。他每年圣誕節(jié)都會(huì)邀請(qǐng)全實(shí)驗(yàn)室的人包括家屬及小孩以及他夫人實(shí)驗(yàn)室的全班人馬到他家進(jìn)行圣誕節(jié)聚會(huì)。每當(dāng)實(shí)驗(yàn)

16、室有人找到新工作，有人結(jié)婚，有人生小孩，他都會(huì)讓實(shí)驗(yàn)室秘書(shū)買(mǎi)吃的或?qū)憫c賀卡表示慶祝。有申請(qǐng)他實(shí)驗(yàn)室的人，不管申請(qǐng)人能否加入他的實(shí)驗(yàn)室，他都出資好好款待，并讓申請(qǐng)人給全實(shí)驗(yàn)室做一個(gè)學(xué)術(shù)報(bào)告。成功法寶之七，幸福的家庭是后盾。Steve的夫人也是布里根婦女醫(yī)院的教授，在果蠅X-chromosome功能代償性調(diào)節(jié)機(jī)制方面有杰出建樹(shù)，也曾是HHMI前研究員。大家經(jīng)?？吹剿退蛉嗽诠疳t(yī)學(xué)院遺傳系的講座上夫唱婦和。我不止一次問(wèn)過(guò)他，“你在事業(yè)上如此成功，在生活中也是個(gè)顧家的好男人，你是怎么做到的？”他回答說(shuō)：“很簡(jiǎn)單”，他在家庭里主要做好三件事，駕駛員(Driver)、采購(gòu)員(Shopper)和清潔工(Cleaner),這就是他家庭為什么這么和諧。其實(shí)熟悉他的人都明白，他大部分精力都投入到科學(xué)研究上，正是他的夫人燃燃地承擔(dān)了大部分家務(wù)及孩子的培養(yǎng)教育。綜上所述，可以說(shuō)Steve的非凡成就主要在于他天資聰慧、頭腦敏銳、善于發(fā)現(xiàn)機(jī)遇、事事都走在別人前頭。當(dāng)大家還在分析RNAi的機(jī)制時(shí)，他已經(jīng)在構(gòu)建shRNA文庫(kù)了，當(dāng)大部分人要用shRNA