脂質體生產公司

1、脂質體生產公司http:/www.schering-摘要：目的介紹國外脂質體藥物的開發(fā)現(xiàn)狀。方法綜述了14家外國公司所發(fā)展的脂質體技術平臺和正在開發(fā)的脂質體藥物。結果和結論目前主要有3類脂質體藥物正在被開發(fā)：化療藥物疫苗和核酸類藥物。并且國外從事脂質體藥物研發(fā)的公司都有自己的專利技術。關鍵詞：藥劑學；研究進展；綜述；脂質體中圖分類號：R94文獻標識碼：A自從1965年Bangham等人發(fā)現(xiàn)脂質體，近40年已經過去了。在這40年中，經過眾多科研人員的不懈努力，脂質體領域出現(xiàn)了許多里程碑式的工作，如：pH梯度法的發(fā)明，長循環(huán)脂質體的制備及主動靶向脂質體的發(fā)明等。作為一種先進的藥物傳遞系統(tǒng)，脂質體的

2、優(yōu)勢已經被越來越多的人所承認（這里講的藥物是一個廣義的概念，既包括化學藥物，也包括蛋白質類及核酸類藥物）。作者將簡要介紹國外脂質體藥物的研發(fā)現(xiàn)狀。所謂脂質體藥物,指的是以脂質體為載體的治療或預防性藥物。由于在國外，新藥的研發(fā)工作主要由制藥公司完成，所以將著重介紹國外從事脂質體藥物開發(fā)的公司，它們所采用的新技術和開發(fā)的脂質體藥物。1ALZAALZA是一個專門從事藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystems,DDSs開發(fā)的公司1,2。它的主要技術平臺就是隱型脂質體（STEALTH.liposomes,實際上就是長循環(huán)脂質體）技術。眾所周知，盡管傳統(tǒng)的脂質體可以提高藥物的療效,降低藥物的不良

3、反應，但是它們在體內很容易被免疫系統(tǒng)識別和吞噬；因此脂質體可能還沒有到達靶區(qū),就已經被機體清除掉了。采用STEALTH.技術，則可以避免這種情況。由于長循環(huán)脂質體表面覆蓋著一層PEG（polyethyleneglycol）凝膠，它可以成功的逃脫免疫系統(tǒng)的吞噬和破壞。并且，如果長循環(huán)脂質體的粒徑小于150nm,它可以有效的穿透腫瘤區(qū)的血管，在腫瘤區(qū)富集，這樣就改變了藥物在體內的分布，降低了毒性。ALZA采用STEALTH技術，已經成功的開發(fā)了阿霉素脂質體注射液Doxil.。Doxil.主要用于治療復發(fā)性卵巢癌和AIDS相關的Kaposi's肉瘤。2Antigenics目前Antigeni

4、cs正在開發(fā)兩個脂質體產品3,4:Aroplatin,和ATRA-IV.。ATRA-IV.(又名ATRAGEN.)是全反式維甲酸(all-trans-retinoicacid)的脂質體注射制劑。全反式維甲酸主要用于治療急性早幼性骨髓性白血病(acutepromyelocyticleukemia),但是它的口服制劑存在一個重要缺陷，那就是藥效的持續(xù)時間太短。將其制成脂質體制劑后,藥物的血藥濃度增加，起效時間明顯延長?，F(xiàn)在Antigenics受FDA委托，正在研究用ATRA-IV.治療T細胞非Hodgkin氏淋巴瘤(Tcellnon-Hodgkin'slymphoma)的可行性。Aropl

5、atin,是第三代粕類抗癌藥物，它的結構和奧沙利粕(Oxaliplatin.)相似。細胞實驗表明，Aroplatin,可能用于治療對其他粕類藥物(卡粕carboplatin,順粕cisplatin)產生耐藥性的腫瘤。用Aroplatin.脂質體治療結腸癌的實驗正在進行中。3AphiosAphios之所以在脂質體公司中擁有一席之地5,6,主要是由于它發(fā)展了一種獨特的脂質體制備工藝。該公司采用超臨界流體技術制備納米級單分散的脂質體該技術和常規(guī)的醇注入技術有類似之處，所不同的是溶解磷脂和膽固醇時用的是超臨界流體。采用該技術，Aphios已經成功的將紫杉醇(paclitaxel),喜樹堿(campto

6、thecin)等難溶性藥物制成了脂質體制劑。臨床實驗表明：Taxosomes.(紫杉醇脂質體)的毒性遠小于Taxol.(紫杉醇注射液)，并且其治療乳腺癌的有效性是Taxol.的2倍左右。4BernaBiotechVirosomes技術是BernaBiotech最重要的技術平臺7。Virosomes可以用于傳送抗原，DNA-RNA或治療性藥物。但是目前主要用作疫苗的載體。和傳統(tǒng)的疫苗相比，Virosomes具有更好的免疫原性和耐受性，并且無需免疫佐劑。從本質上講，Virosomes與傳統(tǒng)脂質體的區(qū)別主要在于，Virosomes的磷脂雙分子層上嵌入了病毒的膜蛋白。這些蛋白可以保證Virosomes

7、和免疫系統(tǒng)的細胞發(fā)生融合，進而將其所包被的特異性抗原遞呈給免疫細胞。Virosomes不僅可以模擬天然抗原的遞呈方式，還可以同時引起體液免疫和細胞免疫，進而增強疫苗的有效性。采用Virosomes技術，BernaBiotech已經開發(fā)了2個產品，一個是流感疫苗(Inflexal.V),一個是甲肝疫苗(Epaxal.)。5BiomiraBiomira也在開發(fā)月旨質體疫苗8,9,但是它采取了和BernaBiotech截然不同的策略。Biomira所用的抗原是人工合成的，而非天然的。首先通過高通道篩選得到具有免疫原性的短肽，將此短肽和脂類物質連接，就獲得了強免疫原性的人工抗原。制備脂質體時，可將此人

8、工抗原和佐劑摻入進去，得到脂質體疫苗?，F(xiàn)在該公司正在開發(fā)的產品是BLP25脂質體疫苗,該疫苗可以使機體對腫瘤相關抗原mucinMUC1產生特異性的細胞免疫反應。6CelsionCelsion公司是脂質體公司中的后起之秀10,它正與Duke大學合作，開發(fā)熱敏脂質體。熱敏脂質體可以克服傳統(tǒng)脂質體所遇到的一些問題:如藥物在腫瘤區(qū)釋放太慢，達不到有效濃度，可能導致腫瘤的耐藥性等等。該公司的熱敏脂質體制劑可以在4042c迅速釋放絕大多數(shù)藥物。和微波熱療技術相結合，其熱敏脂質體技術可以成功的應用于臨床。Celsion公司正在開發(fā)阿霉素熱敏脂質體ThermoDox.,現(xiàn)已進入1期臨床。7Elan自從Elan

9、收并了liposomecompany之后11,也開始從事脂質體藥物的研發(fā)工作。目前elan已經上市了一個脂質體產品Myocet.(阿霉素檸檬酸鹽脂質體注射液),主要用于治療乳腺癌。8 GileadGilead的脂質體技術主要來自Nexstar12,13。Nexstar在被Gilead收并之前，曾經開發(fā)了2個脂質體產品，AmBisome.和DaunoXome.,即兩性霉素B脂質體和柔紅霉素脂質體。其中柔紅霉素脂質體的制備主要得力于主動載藥法-pH梯度法的發(fā)明。9 INEXINEX的創(chuàng)始人Pietercullis是脂質體領域非常著名的人物14。他做了許多重要的工作，如擠出儀的發(fā)明，pH梯度法的發(fā)明

10、等等。INEX的技術主要有2個，靶向化療技術和靶向免疫治療技術。靶向化療技術是以主動載藥為基礎的。采用該技術平臺，INEX公司正在開發(fā)3個產品，OncoTCS（長春新堿脂質體）、TopotecanTCS（鹽酸拓撲替康脂質體注射液,和GlaxoSmithkline合作開發(fā)）和VinorelbineTCS（長春瑞賓脂質體）。INEX的靶向免疫治療平臺則是以Oligovax為基礎的。Oligovax實際上就是脂質體包封的一段具有特定序列的寡核音酸。此寡核甘酸片段具有免疫增強活性。當Oligovax和特異性的抗原聯(lián)用時，可以大大增強機體對特異性抗原的免疫反應。目前INEX公司正在進行Oligovax和

11、TRP-2（tyrosinaserelatedprotein-2,一種黑色素瘤相關抗原）聯(lián)用治療黑色素瘤的研究。10 LipoxenLipoxen是英國的一家私人公司15。它主要開發(fā)脂質體疫苗。該公司的技術平臺ImuXen.和一種脂質體制備技術脫水-再水化相關。采用此技術制備蛋白質-DNA疫苗的脂質體制劑,包括如下步驟：1）制備小單室脂質體；2）將小單室脂質體，疫苗和二糖按適當?shù)谋壤旌虾髢龈?3）在適宜的條件下水化。采用該技術，可以有效的提高疫苗的包封效率。目前該公司尚無產品上市。11 NeopharmNeopharm是新興的脂質體技術公司16,17。其核心技術在于制備脂質體時采用了一種人工

12、合成的心磷脂四豆蔻酰甘油心磷脂。由于此心磷脂的特性，它可以和親脂性藥物強烈作用，將藥物穩(wěn)定的嵌在脂質體膜中,進而提高了制劑在體內和體外的穩(wěn)定性。目前正在開發(fā)的產品有4個，LE-SN38、LE-rafAON、LEM和LEP。SN38是依利替康（irinotecan）的活性代謝產物，由于SN-38不能溶于常用的藥用溶劑，所以無法直接給藥，將SN-38制成脂質體之后,可以解決上述問題。LE-rafAON包裹的是抗c-raf的反義寡核甘酸。LE-rafAON可以抑制腫瘤產生的Raf-1蛋白，進而抑制腫瘤生長并提高腫瘤對放療和化療的敏感性。另2個正在研發(fā)的脂質體產品是LEM（米托慈醍脂質體，mitoxa

13、ntrone）和LEP（紫杉醇脂質體，paclitaxel）。12 PolymunPolymun是奧地利的一家公司18。它的主要成就就是發(fā)明了一種可以放大的脂質體制備技術交叉流注射（cross-flowinjection）。目前該公司正在研發(fā)的產品有人Cu-Zn超氧化物歧化酶。13 SkyepharmaDepofoam.是Skyepharma公司的脂質體技術平臺19,20。Depofoam.是微米級的、蜂窩狀的磷脂雙層結構，實際上它是一種比較特殊的多室脂質生當采用二次乳化法制備脂質體時，如果油相中含有甘油三酯，就會得到Depofoam.。經過20多年的開發(fā)，Depofoam.已經成為一種非常重

14、要的緩釋技術。它可以用來傳遞化學藥物、蛋白質以及DNA等。采用該技術Skyepharma公司已經開發(fā)了2個品種Depomorphine.和Depocyt.。Depocyt.主要用于治療淋巴性腦膜炎。將阿糖胞音制成Depocyt.后，給藥次數(shù)從每2d1次減少為每3周1次，極大的改善了病人的順應性。Depomorphine.主要用于緩解手術后疼痛。傳統(tǒng)的嗎啡制劑由于作用時間短，需要多次給藥。而Depomorphine.的作用可以持續(xù)48h,這段時間正是手術后疼痛的高峰期。14 TransaveTransave主要研究可用于吸入治療的脂類復合物和脂質體制劑21。目前該公司的開發(fā)重點是治療肺病的脂質體

15、抗生素、化療藥物和基因治療藥物。以上介紹了14家致力于開發(fā)脂質體藥物的外國公司所采用的技術平臺和開發(fā)的產品。從中可以得到一些很有意義的結論。1)目前強質體藥物的研發(fā)重,點重要集中在3個方面：a.包裹抗腫瘤的化療藥物，尤其是阿霉素類、長春新堿類和喜樹堿類藥物。這是因為脂質體可以有效的降低這些化療藥物的不良反應，提高藥物的治療指數(shù)。b.用做蛋白質-多肽疫苗以及DNA疫苗的載體。由于脂質體是一種有效免疫佐劑，作為疫苗的載體，它可以增強機體的免疫反應。c.用作核酸類藥物的載體。以脂質體為載體進行基因治療是一個很好的方向，可以避免病毒類載體的不良反應。2)在國外，開發(fā)脂質體藥物的公司基本上都有屬于自己的

16、技術平臺，或是新穎的脂質體制備技術如Aphios公司的超臨界流體技術和Polymun的交叉流注射技術，或是獨特的脂質體類型如ALZA公司的STEALTH脂質體、Skyepharma公司的Depofoam.。正是這些專利技術保證了這些脂質體公司的競爭力和生命力。參考文獻：1AbraRM,BankertRB,ChenF,etal.Thenextgenerationofliposomedeliverysystems:recentexperiencewith第3期李春雷等：國外部分公司脂質體藥物研發(fā)現(xiàn)狀77tumor-targeted,sterically-stabilizedimmunoliposo

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